郭秋均 李叢煌 花寶金

西黃丸出自清朝王維德所著的《外科全生集》，由牛黃、麝香、乳香、沒(méi)藥等組成，其中牛黃清熱解毒，麝香破血化瘀，乳香、沒(méi)藥活血行氣，消腫止痛。以上四味相合，共奏清熱解毒，活血化瘀之功，最后以黃米飯為丸，顧護(hù)胃氣，祛邪而不傷正。王維德記載西黃丸可以治療乳巖、橫、瘰、痰核、流注、肺癰、小腸癰等惡疾，現(xiàn)西黃丸多以單用或配合現(xiàn)代抗腫瘤手段而治療多種腫瘤疾病?，F(xiàn)就西黃丸防治腫瘤的研究進(jìn)展及展望作一綜述。

1 臨床研究

1.1 聯(lián)合化療減毒增效

全身化療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，按照治療目的的不同可以分為術(shù)前新輔助化療、術(shù)后輔助化療以及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的姑息性化療等。西黃丸聯(lián)合化療對(duì)多種惡性腫瘤有效，并對(duì)西醫(yī)治療起到減毒增效的作用。傅向平等［1］研究了西黃丸聯(lián)合順鉑+多西他賽+5-氟尿嘧啶化療方案對(duì)晚期胃癌患者的臨床療效，結(jié)果顯示西黃丸聯(lián)合治療組總有效率、總毒副反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明西黃丸聯(lián)合順鉑+多西他賽+5-氟尿嘧啶化療方案可以更有效的延緩腫瘤病灶的生長(zhǎng)。郭卉等［2］觀察西黃丸聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱+順鉑化療方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果，結(jié)果顯示治療組在臨床受益率、中位生存期、疾病進(jìn)展時(shí)間、1年生存期、2年生存期等臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)方面均優(yōu)于對(duì)照組。在婦科腫瘤方面，西黃丸聯(lián)合紫杉醇+表柔比星+環(huán)磷酰胺化療方案輔助治療乳腺癌術(shù)后患者，可以提高患者2年無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率以及化療后KPS評(píng)分［3］。另外，在非實(shí)體腫瘤的治療中，西黃丸聯(lián)合環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松方案可以提高非霍奇金淋巴瘤患者的3年生存率并改善相關(guān)中醫(yī)證候療效評(píng)分［4］。

表1 西黃丸治療惡性腫瘤的臨床應(yīng)用

1.2 提高介入治療療效

與全身化療相比，介入治療可以更好的靶向?qū)嶓w腫瘤，可以有效的減輕腫瘤負(fù)荷，且全身毒副反應(yīng)相對(duì)較小。西黃丸聯(lián)合介入治療肝癌等實(shí)體腫瘤取得了不錯(cuò)的療效。劉博等［5］觀察了西黃丸聯(lián)合介入化療治療中晚期肝癌的臨床療效，結(jié)果顯示西黃丸聯(lián)合介入化療治療組能夠提高患者1年生存期和生存質(zhì)量。王海燕等［6］亦研究了西黃丸聯(lián)合血管介入化療對(duì)中晚期惡性腫瘤的治療作用，包括治療肺癌、肝癌、肝轉(zhuǎn)移癌、結(jié)直腸癌等患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)西黃丸配合上述治療措施能夠起到穩(wěn)定病灶等作用。

1.3 治療骨轉(zhuǎn)移

骨轉(zhuǎn)移是晚期腫瘤患者臨床常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，常常造成患者劇烈的疼痛以及病理性骨折等繼發(fā)癥狀疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。賈文娟等［7］研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移可以獲得更好的臨床總有效率，改善患者的骨痛癥狀，提高患者生存質(zhì)量。熊露等［8］的研究也發(fā)現(xiàn)單獨(dú)口服西黃丸對(duì)肺癌、乳腺癌、前列腺癌等導(dǎo)致的骨轉(zhuǎn)移疼痛有一定的緩解作用。

綜上所述，西黃丸在惡性腫瘤治療的臨床應(yīng)用范圍廣泛，近年來(lái)還有研究報(bào)道單獨(dú)口服西黃丸治療惡性腫瘤的臨床觀察研究報(bào)道，現(xiàn)一并總結(jié)于表1。

2 基礎(chǔ)研究

西黃丸自古至今在多種腫瘤疾病治療中發(fā)揮著一定的作用，隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，更多的研究開(kāi)始探索西黃丸抗腫瘤的內(nèi)在分子機(jī)制。

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

無(wú)限制的自我增值是惡性腫瘤細(xì)胞最基本的特征之一［19］，研究發(fā)現(xiàn)西黃丸可以抑制多種腫瘤細(xì)胞的增值能力。多玥荷等［20］建立了LoVo人結(jié)腸癌裸鼠皮下移植瘤模型，發(fā)現(xiàn)西黃丸可以抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)的磷酸化、抑制ERK/絲裂原活化 蛋 白 激 酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路從而抑制人結(jié)腸癌裸鼠移植瘤的增殖，延緩腫瘤的生長(zhǎng)。也有研究發(fā)現(xiàn)西黃丸浸提液可以影響人原發(fā)性肝癌SMMC7721細(xì)胞及宮頸癌U14細(xì)胞的細(xì)胞周期，將腫瘤細(xì)胞阻滯在G2-M期，說(shuō)明西黃丸可能是通過(guò)影響細(xì)胞周期來(lái)發(fā)揮抑瘤效應(yīng)的［21］。再有研究表明西黃丸可以下調(diào)小鼠肝癌H22細(xì)胞荷瘤小鼠瘤組織中抗凋亡基因bcl-2的mRNA表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的抗凋亡途徑，以達(dá)到抑瘤作用的［22］。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞群中惡性程度高、耐藥及侵襲能力較強(qiáng)的細(xì)胞亞群，肖樺等［23］的研究發(fā)現(xiàn)西黃丸可以通過(guò)抑制β-鏈蛋白的表達(dá)、阻止Wnt通路的激活而肺癌細(xì)胞系LAC干細(xì)胞的增殖。

2.2 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力是其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)來(lái)降解細(xì)胞外基質(zhì)，分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)促進(jìn)血管生成，為腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和遷移提供了必要的基礎(chǔ)和途徑。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞還可以通過(guò)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化途徑(epithelial-mesenchymal transition，EMT)由上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，促使腫瘤細(xì)胞局部侵襲和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移［24］。

西黃丸可以抑制小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞移植瘤模型中MMP-9的表達(dá)，以及肝癌SMMC7721細(xì)胞的MMP-2、MMP-9表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑以及侵襲轉(zhuǎn)移［25-26］。還有研究發(fā)現(xiàn)西黃丸可以通過(guò)調(diào)控ERK通路及ZEB1-SCRIB循環(huán)，調(diào)節(jié)E鈣粘連蛋白(E-Cadherin)和N鈣粘連蛋白(N-Cadherin)的表達(dá)來(lái)抑制人結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞的EMT過(guò)程，從而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移［27］。

2.3 抑制血管生成

腫瘤血管生成是影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，是一個(gè)由腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞及其細(xì)胞外微環(huán)境共同參與的復(fù)雜過(guò)程。腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖迅速，需要大量的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，這促使腫瘤組織內(nèi)血管增生，為其輸送生長(zhǎng)所必需的養(yǎng)料和提供遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的通道，同時(shí)也有研究認(rèn)為腫瘤組織內(nèi)的部分新生毛細(xì)血管因生長(zhǎng)畸形并沒(méi)有真正的發(fā)揮其應(yīng)有的運(yùn)輸功能，反而促進(jìn)了腫瘤局部的乏氧狀況，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和逃逸［28］。因此抑制腫瘤血管生成是防治腫瘤進(jìn)展轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)。

有研究者使用斑馬魚胚胎為模型研究西黃丸對(duì)血管生成的抑制作用，發(fā)現(xiàn)西黃丸甲醇浸提液可以顯著抑制斑馬魚胚胎體節(jié)間血管生長(zhǎng)，半數(shù)抑制質(zhì)量濃度IC50約為29.6 mg/L，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸中人工牛黃與乳香可能是抑制斑馬魚胚胎的血管生成的主要藥物組份［29-30］。另外，西黃丸還可以通過(guò)直接抑制荷瘤小鼠腫瘤組織中的VEGF的表達(dá)而抑制腫瘤血管生成［17］。

2.4 調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是腫瘤組織中的重要組成部分，免疫細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞外微環(huán)境中占有相當(dāng)大的組份，構(gòu)成腫瘤免疫微環(huán)境。在腫瘤組織中，腫瘤微環(huán)境分泌的免疫抑制因子促使免疫細(xì)胞向免疫抑制表型轉(zhuǎn)化，非但不能殺傷腫瘤細(xì)胞，反而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增值侵襲，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)重塑及血管淋巴管生成［31］。

西黃丸對(duì)荷瘤機(jī)體和免疫微環(huán)境具有調(diào)節(jié)作用。西黃丸乙醇提取物可以提高荷瘤大鼠外周血中IL-2、IFN-γ的表達(dá)水平、降低IL-10的表達(dá)水平以及調(diào)節(jié) CD3+、CD4+、CD8+的 T淋巴細(xì)胞比例［32］。西黃丸揮發(fā)油組分除上述作用外，還可以提高抗原呈遞細(xì)胞表面B-7分子的表達(dá)水平，通過(guò)增強(qiáng)抗原呈遞細(xì)胞與T細(xì)胞的共刺激表達(dá)而提高T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫功能［33］。另外，西黃丸還可以抑制荷瘤小鼠脾臟中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)及腫瘤組織中髓系免疫抑制細(xì)胞(MDSCs)的表達(dá)含量，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境［17］。

3 研究展望

3.1 提高臨床研究證據(jù)等級(jí)

目前關(guān)于西黃丸的臨床研究多以臨床觀察、病案報(bào)道為主，臨床證據(jù)等級(jí)偏低，而隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的病例例數(shù)有限，缺乏說(shuō)服力。同時(shí)，關(guān)于西黃丸的不良反應(yīng)報(bào)道，尚缺乏大樣本的臨床統(tǒng)計(jì)和分析。在現(xiàn)有臨床研究基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代研究成果，開(kāi)展西黃丸對(duì)于優(yōu)勢(shì)腫瘤病種的多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，還可以增強(qiáng)西黃丸臨床效用的說(shuō)服力。

3.2 探索西黃丸主要成分及其作用靶點(diǎn)

盡管目前的基礎(chǔ)研究對(duì)于西黃丸作用于腫瘤細(xì)胞、血管生成及其免疫微環(huán)境等方面的研究取得了一定的進(jìn)展，但對(duì)于其中的具體作用分子機(jī)制及靶點(diǎn)還有待進(jìn)一步探究。如賈致俊等［18］的研究發(fā)現(xiàn)西黃丸可以作用于ERK通路及ZEB1-SCRIB循環(huán)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，ERK通路可以介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的多種生物學(xué)行為，那么西黃丸是否還通過(guò)干預(yù)這些通路因子影響腫瘤細(xì)胞的其他生物學(xué)行為以及西黃丸對(duì)于其他促腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響還需要進(jìn)一步探究。

3.3 基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合，加強(qiáng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)用

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是連接基礎(chǔ)科學(xué)和臨床研究實(shí)踐的橋梁，是促進(jìn)“臨床到基礎(chǔ)”(bench to basic)、“基礎(chǔ)到臨床”(basic to bench)的雙向研究，中醫(yī)藥的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究有利于其基礎(chǔ)研究開(kāi)發(fā)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)實(shí)證的雙方向發(fā)展［34-35］。臨床到基礎(chǔ):西黃丸在臨床上對(duì)多種腫瘤具有一定的治療效果［36］，基于這些臨床上的客觀療效，需要在基礎(chǔ)理論方面加深探討。比如西黃丸拆方研究，解毒藥與活血藥、動(dòng)物藥與植物藥之間的具體作用機(jī)理有何區(qū)別與聯(lián)系。再如西黃丸有效成分的研究，有學(xué)者研究了乳香、沒(méi)藥中相關(guān)化學(xué)成分對(duì)腫瘤細(xì)胞及炎性細(xì)胞的影響和作用機(jī)理［37］。通過(guò)對(duì)這些成分代謝后活性的研究［38］，有望找到西黃丸影響腫瘤的真正有效成分，通過(guò)對(duì)這些成分的再修飾和研究，放大其作用效果，從而獲得西黃丸中的“多西他賽”或“人參皂甙”?；A(chǔ)到臨床:通過(guò)基礎(chǔ)研究取得的成果，進(jìn)一步通過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證并最終應(yīng)用、服務(wù)于臨床。如中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科在前期扶正培本理論的基礎(chǔ)上，對(duì)西黃丸進(jìn)行加味，創(chuàng)制了西黃解毒膠囊，取得了一定的療效［39］。

3.4 結(jié)合組學(xué)概念，發(fā)揮中醫(yī)藥多靶點(diǎn)調(diào)控優(yōu)勢(shì)

組學(xué)概念主要包括基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多通路、多靶點(diǎn)參與的、復(fù)雜的、整體性的過(guò)程，以組學(xué)為切入點(diǎn)可以對(duì)腫瘤的生物學(xué)行為有更好的研究和理解［40］。如果有效地契合組學(xué)研究方法，將能夠深化中藥的整體療效評(píng)價(jià)、證候的內(nèi)在本質(zhì)及辨證施治研究，加快傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代生命科學(xué)技術(shù)的結(jié)合為中醫(yī)藥的發(fā)展提供新的空間［41］。通過(guò)研究西黃丸對(duì)腫瘤組學(xué)的影響，可以從多靶點(diǎn)、多角度探究西黃丸對(duì)腫瘤的作用途徑，進(jìn)一步闡釋中醫(yī)藥對(duì)腫瘤的作用機(jī)理。

4 小結(jié)

西黃丸是臨床上應(yīng)用較廣泛的傳統(tǒng)有效的抗腫瘤中成藥，在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲轉(zhuǎn)移、血管生成以及調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境等方面也發(fā)揮著一定的作用。相信通過(guò)不懈地努力和更加深入地研究，會(huì)進(jìn)一步揭示西黃丸防治腫瘤的機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提供有力的基礎(chǔ)和指導(dǎo)。

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(本文編輯:黃凡)