白林泉毛旭明李永泉王浩鑫沈月毛孫宇輝（ 上海交通大學生命科學技術學院，上海 000； 浙江大學生命科學學院，杭州 0058； 山東大學生命科學學院，濟南 5000； 武漢大學藥學院，武漢 007）

微生物藥物生物合成途徑解析與優(yōu)化

白林泉1毛旭明2李永泉2王浩鑫3沈月毛3孫宇輝4
（1 上海交通大學生命科學技術學院，上海 200240；2 浙江大學生命科學學院，杭州 310058；3 山東大學生命科學學院，濟南 250100；4 武漢大學藥學院，武漢 430072）

白林泉，上海交通大學生命科學技術學院教授。主要從事抗腫瘤安絲霉素、抗水稻紋枯病井岡霉素和抗真菌殺念菌素等的生物合成機理研究、合成生物學結構改造和比較功能基因組研究。

E-mail:bailq@sjtu.edu.cn

天然微生物藥物的生物合成存在產(chǎn)量低、組分復雜、周期長、嚴謹調(diào)控等特征，同時與藥物生物合成相關的催化基因、調(diào)節(jié)基因、抗性基因和外排基因等成簇排列，初具模塊化特征。在充分挖掘、解析和優(yōu)化多種生物合成元件、模塊、系統(tǒng)及高效底盤的基礎上，合成生物學整合工程學理念，采用先設計、后實驗的策略，修補和強化微生物藥物合成機器，高效對接優(yōu)良底盤，實現(xiàn)微生物藥物合成的高產(chǎn)、高效、降耗和減排，最終推動微生物藥物產(chǎn)業(yè)升級。

微生物藥物被廣泛用于臨床疾病治療、農(nóng)牧林漁業(yè)病害防治和環(huán)境保護，在保障人類健康和生活質(zhì)量中發(fā)揮著重要作用。目前臨床上使用的藥物中，有一半以上直接來自于微生物天然產(chǎn)物或是其結構修飾衍生物，被用于防治細菌或真菌感染、腫瘤、糖尿病、免疫性疾病等 。放線菌、真菌、假單胞菌、芽孢桿菌等是主要的藥物產(chǎn)生菌，其中筆者所研究的以鏈霉菌屬為主的放線菌是微生物藥物的主要來源，產(chǎn)生了包括以利福霉素為代表的安莎類、以慶大霉素為代表的氨基糖苷類、以那他霉素為代表的多烯大環(huán)內(nèi)酯類、以井岡霉素為代表的氨基環(huán)醇類等多種結構類型的天然生物活性物質(zhì)。

放線菌等微生物作為土壤、海洋等環(huán)境中復雜微生物區(qū)系的成員，產(chǎn)生的活性物質(zhì)具有一定的生態(tài)學意義。一是具有保護自身免受周圍其他病原侵染的作用，二是作為微生物間的信號分子傳遞種群信息 。因此，微生物天然活性物質(zhì)的產(chǎn)生存在產(chǎn)量低、多菌共存、調(diào)控信號復雜、結構多樣、產(chǎn)生菌依附于固體基質(zhì)表面等自然屬性。而將其放入發(fā)酵罐作為微生物藥物細胞工廠后，其生物技術特征應該是產(chǎn)量高、組分單一、單菌發(fā)酵、調(diào)控單一有效、大規(guī)模液體發(fā)酵。長期的常規(guī)育種和工藝優(yōu)化，以及基于生物合成機理研究的代謝工程改造，使得微生物藥物的發(fā)酵生產(chǎn)有了長足的改善，實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化和臨床應用。但是，對多種重要的臨床藥物來講，尤其是與大宗初級代謝生物產(chǎn)品相比，其產(chǎn)量仍然太低，還存在多組分并存、基質(zhì)利用率低、有機質(zhì)排放量高、得率低等瓶頸問題，制約著微生物藥物生產(chǎn)的全面升級。

功能基因組學基礎上的系統(tǒng)生物學研究使得我們對微生物藥物合成的反應、途徑、調(diào)控、產(chǎn)生菌與發(fā)酵環(huán)境互作等有了全面的認識。但只有合成生物學新領域的誕生，才能夠打破菌種甚至物種的界限，廣泛收集與微生物藥物合成的催化、輔因子、調(diào)控、外排、抗性等相關的元件與模塊，并改造和利用優(yōu)勢明顯的底盤宿主，系統(tǒng)考慮元件、模塊、系統(tǒng)和底盤等的適配性、魯棒性、進行性，定向?qū)崿F(xiàn)單一組份微生物藥物的高效、綠色生產(chǎn)，大幅降低生產(chǎn)成本。接下來，筆者以安莎類和氨基糖苷類的生物合成催化元件挖掘、那他霉素和達托霉素調(diào)控網(wǎng)絡解析與改造、井岡霉素產(chǎn)生菌為基礎的底盤改造等為主來闡述這幾類微生物藥物的合成生物學進展。

1 安莎類藥物生物合成催化元件的挖掘和適配性研究

安莎類是一類重要的大環(huán)內(nèi)酰胺類活性化合物，其中最著名的有抗結核病的利福霉素、抗腫瘤的格爾德霉素和美登木素。安莎類化合物以特殊的3-氨基-5-羥基苯甲酸為起始單元，經(jīng)由I型聚酮途徑裝配，通過獨特的酰胺合酶進行聚酮鏈的釋放與環(huán)化。安莎類化合物的

Koehn F, Carter G. The evolving role of natural products in drug discovery. Nat Rev Drug Discov, 2005, 4: 206-220.

Liu G, Chater K F, Chandra G, et al. Molecular regulation of antibiotic biosynthesis in Streptomyces. Microbiol Mol Biol Rev, 2013, 77: 112-143.

Kang Q, Shen Y, Bai L. Biosynthesis of 3,5-AHBA-derived natural products. Nat Prod Rep, 2012, 29: 243-263.

Zhang J, Qian Z, Wu X, et al. Juanlimycins A and B, ansamycin macrodilactams from Streptomyces sp. Org Lett, 2014, 16: 2752-2755.

Li S, Li Y, Lu C, et al. Activating a cryptic ansamycin biosynthetic gene cluster to produce three new naphthalenic octaketide ansamycins with n-pentyl and n-butyl side chains. Org Lett, 2015, 17:3706-2709.

Kase H, Odakura Y, Nakayama K. Sagamicin and the related aminoglycosides: fermentation and biosynthesis. I. Biosynthetic studies with the blocked mutants of Micromonospora sagamiensis. The Journal of Antibiotics, 1982, 35:1-9.

Unwin J, Standage S, Alexander D, et al. Gene cluster in Micromonospora echinospora ATCC15835 for the biosynthesis of the gentamicin C complex. The Journal of Antibiotics, 2004, 57: 436-445.

Kharel M K, Basnet D B, Lee H C, et al. Molecular cloning and characterization of a 2-deoxystreptamine biosynthetic gene cluster in gentamicin-producing Micromonospora echinospora ATCC15835. Molecules and Cells,2004, 18: 71-78.生物合成基因可以劃分為3個相對獨立的模塊：起始單元與延伸單元合成模塊、聚酮延伸模塊和后修飾模塊 。這種模塊化結構使得通過合成生物學方法制造新安莎藥物成為可能。深度解析已知安莎類化合物的生物合成、調(diào)控機制，發(fā)掘自然界中存在的其他安莎類產(chǎn)物，建立相應的生物合成元件庫，并在此基礎上通過對功能元件與調(diào)控元件的兼容性及適配性優(yōu)化，才可能實現(xiàn)人工設計制造新的安莎類產(chǎn)物，從而獲得具有藥用開發(fā)價值的候選藥物。

安莎類化合物的多樣性主要源自其生物合成的3個層次：延伸單元數(shù)目和類型的變化、萘環(huán)形成與否、多樣的后修飾過程。目前，對已知安莎類化合物生物合成與調(diào)控的研究后，已發(fā)現(xiàn)許多催化元件和調(diào)控元件，具體包括負責AHBA起始單元合成、不同聚酮鏈延伸單元（乙基、丙基、丁基、異丁基丙二酰CoA和甲氧基丙二酰ACP）合成與加載、延伸和修飾的相關功能元件；參與萘環(huán)形成和聚酮鏈環(huán)化釋放的功能元件；多樣的后修飾元件（甲基化、羥基化、鹵化、?；?、糖基化、環(huán)氧化、氧化斷裂和脫水等）?；诟咛禺愋院捅Ｊ匦缘腁HBA合酶基因序列對自然界中的安莎類化合物多樣性進行估計，顯示自然界中仍存在數(shù)量可觀的安莎類化合物資源。在AHBA合酶基因序列的指導下，筆者成功發(fā)現(xiàn)了兩類新骨架安莎類化合物。Zhang等 從鏈霉菌LC6中首次發(fā)現(xiàn)了二聚化的5酮安莎霉素juanlimycin A 和juanlimycin B。Li等 通過組成型表達沉默安莎類化合物基因簇中的正調(diào)控基因，從鏈霉菌LZ35中發(fā)現(xiàn)了新的8酮萘安莎neoansamycins A-C，該安莎類化合物具有獨特的長鏈烷烴延伸單元。這兩類新安莎類化合物的發(fā)現(xiàn)，增加了催化安莎二聚化、長鏈烷烴延伸單元加載的功能元件，擴展了安莎類化合物的設計空間。

盡管研究者們通過對十余種安莎類化合物生物合成途徑的解析，發(fā)現(xiàn)并鑒定了一系列生物合成元件，但是迄今為止尚未實現(xiàn)用合成生物學手段成功獲得新安莎類化合物，主要困難是人造合成體系的適配性問題。要解決不適配問題，還需更深入地理解安莎類化合物的生物合成機制，包括萘安莎中的萘環(huán)形成、酰胺合酶催化的鏈釋放與環(huán)化、復雜后修飾等。這些機理的闡明，將使制造任意大小環(huán)系的安莎類化合物成為可能，極大地擴展結構空間，實現(xiàn)結構修飾的多元化。簡言之，在深度解析生物合成機理的基礎上，充分考察安莎類化合物合成途徑中各元件的兼容性，并進一步利用計算手段進行輔助設計和改造，同時兼顧重構途徑與底盤生物的適配性，才有可能真正實現(xiàn)新安莎類藥物的定向制造。

Park J W, Hong J S, Parajuli N, et al. Genetic dissection of the biosynthetic route to gentamicin A2 by heterologous expression of its minimal gene set. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2008, 105: 8399-8404.

Li D, Li H, Ni X, et al. Construction of a gentamicin C1a-overproducing strain of Micromonospora purpurea by inactivation of the gacD gene. Microbiological Research, 2013, 168: 263-267.

Kim H J, Mccarty R M, Ogasawara Y, et al. The GenK-catalyzed C-6' methylation in the biosynthesis of gentamicin: isolation and characterization of a cobalamin-dependent radical SAM enzyme. J Am Chem Soc, 2013, 135: 8093-8096.

S h a o L, C h e n J, Wa n g C, e t a l. Characterization of a key aminoglycoside phosphotransferase in gentamicin biosynthesis. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23: 1438-1441.

Guo J, Huang F, Huang C, et al. Specificity and promiscuity at the branch point in gentamicin biosynthesis. Chem Biol, 2014, 21:608-618.

Huang C, Huang F, Moison E, et al. Delineating the biosynthesis of gentamicin x2, the common precursor of the gentamicin C antibiotic complex. Chem Biol, 2015, 22: 251-261.

2 氨基糖苷類慶大霉素的生物合成解析

慶大霉素是典型的氨基糖苷類抗生素，其抗菌譜廣，抗菌活性強，多用于與其他抗菌藥物聯(lián)合用藥治療革蘭陰性桿菌或耐藥革蘭陽性菌所致的嚴重感染，曾在臨床上得到廣泛應用。對慶大霉素生物合成的探究始于各藥用組分及中間產(chǎn)物的分離。通過對小單孢菌及其突變株的大量發(fā)酵和產(chǎn)物分析，逐步鑒定出了慶大霉素A、A1、A2、A3、B、X2、JI-20A以及JI-20B等含量較低的氨基糖苷類化合物。Tilley和Nakayama等 基于代謝缺陷型突變株的一系列底物喂養(yǎng)實驗，提出了慶大霉素可能的生物合成路線，其中慶大霉素X2位于分支點的位置，之后涉及一系列的氧化、還原、轉(zhuǎn)氨、C-和N-甲基化及從單糖上脫去兩個羥基等的反應。

2004年，Wellington等 三個研究組分別完成了慶大霉素生物合成基因簇的克隆及測序，并通過生物信息學比對預測了各基因可能的功能。Sohng研究組在大腸桿菌中表達了GtmA，通過體外酶學實驗確證了其可將葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)化為2-DOI，并且發(fā)現(xiàn)含有gtmJ的變鉛青鏈霉菌表現(xiàn)出對慶大霉素的抗性；4年后，Yoon 研究組 在不產(chǎn)生氨基糖苷抗生素的委內(nèi)瑞拉鏈霉菌中，實現(xiàn)了慶大霉素生物合成部分基因的異源表達，確證了從葡萄糖-6-磷酸到慶大霉素A2的生物合成路徑；夏煥章研究組 同框敲除了野生型中的genK，從而阻斷了慶大霉素X2到G418的轉(zhuǎn)化，且使終產(chǎn)物C2、C2a和C1消失，再次確證了genK的功能；劉鴻文研究組 以重組GenK蛋白進行了體外酶學實驗，確證了GenK催化慶大霉素X2上6'-C的甲基化形成G418的過程，并通過定量分析和動力學監(jiān)測，對GenK的體外催化機制進行了探討；劉文研究組和陳代杰研究組 合作，使用GenP蛋白進行體外催化卡那霉素和阿米卡星，表明GenP負責3'-OH的磷酸化，由此推測GenP參與慶大霉素生物合成中二號環(huán)位脫羥基過程。

2014年，筆者課題組與Leadlay研究組 合作，通過體內(nèi)和體外實驗，系統(tǒng)地揭示了由中間體G418到JI-20A和JI-20B的轉(zhuǎn)化過程，以及相應的genQ和genB1的功能，同時證明了GenB2催化慶大霉素C2和C2a之間的相互轉(zhuǎn)化，并對脫氫酶GenB3 和GenB4的功能進行了詳細的探究 。另外，筆者課題組還嚴密地從分子遺傳學、生物化學和化學生物學的角度解析了由慶大霉素A2到最終慶大霉素C復合物的關鍵共同中間體——慶大霉素X2的生物合成機制。即在氧化還原酶GenD2和轉(zhuǎn)氨酶GenS2連續(xù)催化下，慶大霉素A2 C-3''位的仲醇首先轉(zhuǎn)變成了胺。隨后，SAM依賴型N-甲基轉(zhuǎn)移酶GenN促使胺發(fā)生特異性甲基化，形成了慶大霉素A。最后，在SAM 依賴型和鈷胺素酶GenD1的催化下，C-4''位發(fā)生C-甲基化形成了慶大霉素X2。這一結果為后續(xù)慶大霉素完整生物合成機制的全面破解奠定了基礎 。

慶大霉素從被發(fā)現(xiàn)至今已歷經(jīng)50余年，其大部分的生物合成途徑已被闡明，但仍有部分關鍵的合成步驟有待破解。徹底闡明其長久以來懸而未決的生物合成機制將對人們通過合成生物學進行高效、安全的氨基糖苷類抗生素的定向優(yōu)化和創(chuàng)新提供重要依據(jù)。

3 微生物藥物合成調(diào)控網(wǎng)絡解析與理性重組

生物體內(nèi)啟動子是基因表達的開關和調(diào)節(jié)器，對啟動子的理性組合和改造可以人為控制下游基因的表達強度并可預測生物體的生理行為。在大腸桿菌中，研究者利用乳糖操縱子啟動子、四環(huán)素操縱子啟動子和BAD啟動子，采用自下而上的思路人工構建了基因表達調(diào)控回路。不同的啟動子組合與誘導物誘導強度可人為控制多種形式的基因表達調(diào)控形式，包括非調(diào)控型、激活型、抑制型、同時激活抑制型等。這種人工設計和改造的調(diào)控通路為改造和預測更大規(guī)模的體內(nèi)生物行為奠定了基礎。筆者在此基礎上構建了基因表達濃度梯度調(diào)控技術，用于改造那他霉素合成酶之間的適配性，利用合成元件的模塊化，建立了合成過程前體供應、高速合成、高效轉(zhuǎn)運等過程的耦合技術，全面優(yōu)化了那他霉素的生物合成途徑，結合補料分批發(fā)酵，使那他霉素的生產(chǎn)達到國際領先水平。

筆者在環(huán)脂肽類抗生素達托霉素的生產(chǎn)菌玫瑰孢鏈霉菌中，利用基因簇啟動子dptEp篩選到了達托霉素生物合成的調(diào)控因子AtrA，并發(fā)現(xiàn)其受保守的A-因子信號途徑調(diào)控，以此改造達托霉素的轉(zhuǎn)錄調(diào)控途徑，構建了產(chǎn)量提高2.5倍的高產(chǎn)菌株 。同時篩選到一個ArsR家族負調(diào)控因子和一個TetR家族正調(diào)控因子，這兩個調(diào)控因子與AtrA都結合在dptEp的不同位點，表明它們通過介導不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制來調(diào)節(jié)達托霉素生物合成 。據(jù)此，通過組合遺傳策略利用合成生物學技術對調(diào)控途徑進行了理性重組，構建了高產(chǎn)基因工程菌，建立了發(fā)酵工藝優(yōu)化，在華東醫(yī)藥中試車間完成了中試放大，發(fā)酵單位達2.5g/L以上，有效促進了達托霉素的產(chǎn)業(yè)化。

4 井岡霉素生物合成的多元調(diào)控及底盤改造

Yu P, Liu S, Bu Q, et al. WblAch, a pivotal activator of natamycin biosynthesis and morphological differentiation in Streptomyces chattanoogensis L10, is positively regulated by AdpAch. Appl Environ Microbiol, 2014, 80: 6879-6887.

Mao X, Luo S, Zhou R, et al. Transcriptional regulation of the daptomycin gene cluster in Streptomyces roseosporus by an autoregulator. AtrA. J Biol Chem, 2015, 290(12): 7992-8001.

Wang F, Ren N, Luo S, et al. DptR2, a DeoR-type auto-regulator, is required for daptomycin production in Streptomyces roseosporus. Gene, 2014, 544: 208-215.

Flatt P M, Mahmud T. Biosynthesis of aminocyclitol-aminoglycoside antibiotics and related compounds. Nat Prod Rep, 2007, 24: 358-392.

Wu H, Qu S, Lu C, et al. Genomic and transcriptomic insights into the thermo-regulated biosynthesis of validamycin in Streptomyces hygroscopicus 5008. BMC Genomics, 2012, 13:337.

Tan G Y, Bai L, Zhong J J. Exogenous 1,4-butyrolactone stimulates A-factor-like cascade and validamycin biosynthesis in Streptomyces hygroscopicus 5008. Biotechnol Bioeng, 2013, 110: 2984-2993.

Tan G Y, Peng Y, Lu C, et al. Engineering validamycin production by tandem deletion of γ-butyrolactone receptor genes in Streptomyces hygroscopicus 5008. Metab Eng, 2015, 28: 74-81.

Qu S, Kang Q, Wu H, et al. Positive and negative regulation of GlnR in validamycin A biosynthesis by binding to different loci in promoter region. Appl Microbiol Biotechnol, 2015, 99:4771-4783.

抗水稻紋枯病的井岡霉素（又稱有效霉素）和糖尿病治療藥物阿卡波糖都屬于氨基環(huán)醇類，包含幾十種天然活性產(chǎn)物。氨基環(huán)醇類天然產(chǎn)物結構中的C7N氨基環(huán)醇結構都來自于7-磷酸景天庚酮糖的環(huán)化，并共享最初幾步催化反應，而且氨基都來源于谷氨酸，因此在生物合成上具有明顯的共性。而其他修飾反應（如糖基化、磷酸化、羥化、環(huán)氧化等）的存在，使得氨基環(huán)醇類的結構和活性多元化，從而成為合成生物學研究的良好材料 。井岡霉素由吸水鏈霉菌井岡變種5008及其衍生菌株產(chǎn)生，工業(yè)產(chǎn)生菌的產(chǎn)量高達30g/L，產(chǎn)率達到15g/ （L·d），幾乎是所報道的產(chǎn)率最高的微生物藥物。從井岡霉素的化學結構來看，超常的高產(chǎn)率說明井岡霉素產(chǎn)生菌具有高效的磷酸無糖代謝途徑，以提供大量的7-磷酸景天庚酮糖前體物，也應該具有很高的有機氮源（如谷氨酸等氨基酸）含量，同時井岡霉素結構中存在葡萄糖基，表明該菌株中UDP-葡萄糖的合成能力也很強。因此，井岡霉素產(chǎn)生菌具有成為氨基環(huán)醇類天然產(chǎn)物異源生產(chǎn)所需的底盤宿主的優(yōu)良特征。

筆者解析了井岡霉素野生型產(chǎn)生菌5008的基因組，并開展了37℃發(fā)酵條件下的轉(zhuǎn)錄組分析，初步揭示了井岡霉素高產(chǎn)的生理遺傳基礎及溫度調(diào)控機制。在37℃條件下，7.5%的蛋白編碼基因的表達得到顯著提高，展現(xiàn)出特異性的轉(zhuǎn)錄譜變化。首先，基因缺失發(fā)現(xiàn)催化谷氨酸脫氨生成α-酮戊二酸的谷氨酸脫氫酶參與了井岡霉素的合成，并證實谷氨酸是井岡霉素生物合成的直接氮來源。其次，基因缺失、回補與轉(zhuǎn)錄分析識別了1個鏈霉菌抗生素調(diào)控蛋白SARP基因負責井岡霉素生物合成的溫度調(diào)控。另外，通過1個與逆性調(diào)節(jié)有關的sigma因子和2個heat-shock蛋白的基因缺失實驗，發(fā)現(xiàn)井岡霉素生物合成與鏈霉菌的heat-shock調(diào)控系統(tǒng)緊密相關 。

通過序列分析發(fā)現(xiàn)，在井岡霉素生物合成基因簇的啟動子區(qū)域存在全局性調(diào)控因子AdpA和GlnR的可能結合位點，暗示井岡霉素的生物合成除了受到高溫的嚴謹調(diào)控外，還受到群體響應信號分子A-因子類似物和胞內(nèi)氮代謝水平的影響。深入研究發(fā)現(xiàn)，1,4-丁內(nèi)酯通過刺激吸水鏈霉菌井岡亞種的類A因子級聯(lián)調(diào)控系統(tǒng)進而加強基因簇的轉(zhuǎn)錄，從而提高了井岡霉素的合成效率；全局調(diào)控蛋白AdpA-H通過與井岡霉素基因簇中啟動子區(qū)域相結合直接控制結構基因的轉(zhuǎn)錄，從而實現(xiàn)對井岡霉素生物合成的調(diào)控；在5008的多套afsA-arpA同源基因系統(tǒng)中，ShbR1與ShbR3能時序性地負調(diào)控adpA-H的轉(zhuǎn)錄，同時缺失shbR1和shbR3可解除adpA-H的轉(zhuǎn)錄抑制，使其轉(zhuǎn)錄位于較高水平，進而通過提高井岡霉素合成基因簇的轉(zhuǎn)錄水平實現(xiàn)抗生素的高產(chǎn) 。另外，分別對井岡霉素生物合成基因簇啟動子區(qū)域的兩個GlnR結合位點進行了定點突變。GlnR結合位點I突變后，井岡霉素的產(chǎn)量提高150%，但是位點II突變卻使井岡霉素的產(chǎn)量減少了50%，表明GlnR通過與啟動子區(qū)域兩個不同位點結合，對井岡霉素的生物合成同時進行正調(diào)控和負調(diào)控。在工業(yè)菌株中高表達基因glnR，48h井岡霉素的產(chǎn)量也增加了40%左右 。

上述研究不但揭示了井岡霉素的多元調(diào)控機制和高產(chǎn)機理，而且通過對多個全局性調(diào)節(jié)基因和雙向啟動子的改造，在構建氨基環(huán)醇類藥物異源高產(chǎn)所需的底盤宿主和高效啟動子方面走出了堅實的一步。對阿卡波糖等氨基環(huán)醇生物合成基因簇的異源表達研究正在開展之中。

5 總結與展望

安莎類、氨基糖苷類、多烯大環(huán)內(nèi)酯類、氨基環(huán)醇類微生物藥物種類繁多，但各類的生物合成核心過程類似，同時又具有多元的結構衍生反應，成為合成生物學不可多得的研究材料。在充分解析生物合成及其調(diào)控機理的基礎上，合成生物學指導下的結構和活性改造又能產(chǎn)生多樣而充足的新結構衍生物，為臨床鑒定和治療提供源源不斷的藥物先導物。微生物藥物工業(yè)近50年的發(fā)展積累了多個藥物的高產(chǎn)菌株，為不同類型藥物的異源高產(chǎn)提供了候選底盤宿主。在不久的將來，用于氨基環(huán)醇類、安莎類、氨基糖苷類、多烯類等的特定底盤及其配套的啟動子、輔因子、外排泵、前體合成等元件和模塊庫將十分充足，最終實現(xiàn)這些類型藥物的結構多元化及高產(chǎn)。

■ 反饋服務編碼 W3617

10.3969/j.issn.1674-0319.2015.06.006