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        蒽環(huán)類化療藥物治療乳腺癌的毒性及其防治

        2015-03-01 01:56:54張劍輝回天立欒士超周憲方周付榮張印發(fā)
        實用癌癥雜志 2015年7期
        關鍵詞:蒽環(huán)類亞胺毒性

        張劍輝 回天立 欒士超 周憲方 周付榮 張印發(fā)

        蒽環(huán)類化療藥物治療乳腺癌的毒性及其防治

        張劍輝 回天立 欒士超 周憲方 周付榮 張印發(fā)

        目的探討蒽環(huán)類化療藥物對乳腺癌患者的心臟毒性及右丙亞胺對蒽環(huán)類引起的心臟毒性的防治。方法選擇乳腺癌患者120例,隨機分為3組,每組40例,分別采用TC方案、EC方案及EC+右丙亞胺的治療方案。以化療前實施的心臟彩超作為心肌評價標準,比較治療后患者的心臟毒性情況。結果與TC組比較,采用含蒽環(huán)類藥物的EC方案、EC+右丙亞胺方案對乳腺癌患者的心肌毒性影響較為明顯(P<0.05)。EC與EC+右丙亞胺組相比,EC+右丙亞胺組心肌毒性降低(P<0.05)。結論蒽環(huán)類化療藥物治療乳腺癌有一定的心臟毒性,右丙亞胺可能有防治蒽環(huán)類藥物心臟毒性的作用。

        蒽環(huán)類;乳腺癌;右丙亞胺;心臟毒性

        (The Practical Journal of Cancer,2015,30:1041~1043)

        蒽環(huán)類化療藥物應用廣泛,對多種惡性腫瘤,諸如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等療效顯著,可作為多種常用方案的核心藥物,臨床治療效果好,抗瘤譜廣,對處于乏氧環(huán)境的細胞同樣有顯著效果[1],但可能會產(chǎn)生心肌毒性。有文獻表明,蒽環(huán)類的心肌毒性與自由基產(chǎn)生有一定的相關性,自由基破壞了心肌的支架結構。由于蒽環(huán)類藥物在臨床使用廣泛,為盡可能避免其心臟毒性的影響,經(jīng)過不斷的研究與探索,發(fā)現(xiàn)右丙亞胺(dexrazoxane,DEX)能夠顯著降低表柔比星對心臟的毒性作用,經(jīng)過臨床的反復使用,其保護作用得到了認可。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取我院2010年1月至2013年12月經(jīng)病理檢查證實的乳腺癌患者120例,均為女性。術后應用蒽環(huán)類化療藥物輔助化療后復發(fā)轉移。120例入組患者中,根據(jù)采用化療方案的差異分為3組,分別為TC組、EC組、EC+右丙亞胺組。TC組患者40例,年齡35~55歲,平均年齡(36.15±4.28)歲;EC組患者40例,年齡34~56歲,平均年齡(37.57±5.21)歲;EC+右丙亞胺組患者40例,年齡33~54歲,平均年齡(37.11±4.23)歲。3組患者均無心肺基礎疾病,心臟彩超及心功能指標均在正常范圍,且卡式評分在70分以上。各組患者在年齡、基礎病情等方面均無明顯差異(P>0.05),具有可比性。

        1.2 治療方法

        3組患者均在化療前行心臟彩超評估心臟功能,在確保無心臟禁忌的前提下進行化療[2]。采用中心

        靜脈置管的方式化療。化療期間給予相同種類及劑量的保肝藥物。

        TC組:多西他賽75 mg/m2,d1;環(huán)磷酰胺600 mg/ m2,d1;21 d為1個周期。EC組:表柔比星100 mg/ m2,d1;環(huán)磷酰胺600 mg/m2,d1,21 d為1個周期。EC+右丙亞胺組:表柔比星100 mg/m2,d1,環(huán)磷酰胺600 mg/m2,d1,21 d為1個周期;聯(lián)合右丙亞胺靜脈滴注,右丙亞胺的配置藥物體表濃度為表柔比星的8倍,即800 mg/m2,濃度為10 mg/ml,靜脈滴注維持30 min,21 d,即每周期1次。

        蒽環(huán)類藥物的實用劑量均低于可引發(fā)心肌毒性的藥物劑量,表柔比星的累積劑量不超過900~1 000 mg/m2。

        1.3 心肌毒性標準

        3組患者均在化療前行心臟彩超,作為評價心肌功能的標準。以下出現(xiàn)一種情況即可視為心肌功能受損:心臟收縮期各壁S峰異常;心臟各室壁厚度或者運動幅度異常;心臟舒張期E/A比值小于1;心臟左室射血分數(shù)低于50%[3]。

        1.4 統(tǒng)計學方法

        采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析,組間比較采用卡方檢驗。結果以均數(shù)±標準差(±s)表示。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

        2 結果

        2.1 治療后心臟毒性發(fā)生的情況

        本實驗中,在化療期間所有入組患者僅6例出現(xiàn)輕微的心律失常,未經(jīng)特殊治療自行好轉。其他均未出現(xiàn)心血管相關疾病。

        治療2個周期后心肌毒性影響情況見表1。

        3種治療方法中,與TC方案比較,采用含蒽環(huán)類藥物的EC方案、EC+右丙亞胺方案對乳腺癌患者的心肌毒性影響較為明顯,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);EC與EC+右丙亞胺組相比,EC+右丙亞胺組心肌毒性發(fā)生率較低(P<0.05)。

        表1 3組化療方案應用2、4周期后心肌毒性影響情況

        2.2 治療后2組患者CK-MB含量比較

        治療2個周期及4個周期后,與TC方案比較,采用含蒽環(huán)類藥物的EC方案、EC+右丙亞胺方案的CK-MB含量較高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);EC與EC+右丙亞胺組比較,EC+右丙亞胺組CK-MB含量較低(P<0.05),見表2。

        表2 3組化療方案治療前后CK-MB結果(IU/L,±s)

        表2 3組化療方案治療前后CK-MB結果(IU/L,±s)

        注:*為EC、EC+DEX與TC組比較,P<0.05;#為EC+DEX與EC組比較,P<0.05。

        組別例數(shù)2個周期4個周期±4.01 EC4077.68±3.5885.42±5.62*79.21±4.3286.78±5.21*EC+DEX4075.31±2.9683.23±4.36*#77.21±2.8884.42±5.02*#治療前治療后TC4074.48±3.8976.21±3.6574.53±4.3476.57治療前治療后

        3 討論

        截至目前,蒽環(huán)類化療藥物種類繁多,包括阿霉素、柔紅霉素和表阿霉素等。蒽環(huán)類化療藥物治療多種不同類型的實體瘤及血液系統(tǒng)腫瘤均有良好效果。在治療方案的選擇上,蒽環(huán)類藥物可以聯(lián)合應用其他化療藥或靶向藥物。在治療乳腺癌等多種腫瘤中,蒽環(huán)類聯(lián)合其他化療藥通常可作為一線方案。

        蒽環(huán)類藥物屬于周期非特異性化療藥[4],在S期可達到最明顯的作用,在G1、G2、M期效果也較好,蒽環(huán)類藥物可以對DNA造成不可逆轉的破壞。有學者研究表明,蒽醌環(huán)非特異性的插入雙鏈DNA的堿基對之間[5],處于平行狀態(tài),形成穩(wěn)定的蒽醌環(huán)-DNA復合物。蒽環(huán)的長軸與堿基對的氫鍵垂直,氨基以離子鍵與DNA的磷酸基結合,DNA的模板性質(zhì)發(fā)生改變,DNA復制和RNA轉錄受到抑制,減慢了腫瘤細胞的增殖。

        蒽環(huán)類藥物還可以通過氧化還原過程,形成自由基,形成性質(zhì)活潑的活性氧碎片,可以直接作用于生物靶點,破壞生物靶點的結構和功能。

        蒽環(huán)類藥物有多種毒副作用,其中,心臟毒性最為嚴重。有研究提示首次使用蒽環(huán)類藥物就會造成不可逆的心肌損害[6],由于出現(xiàn)心臟毒性的時間有所差

        異,可分為急性、慢性和遲發(fā)性3種類型。急性期患者出現(xiàn)一過性的心電圖異常,如QT間期延長,ST-T段改變,可迅速恢復正常,常發(fā)生在單次給藥后或在治療過程中;急性心力衰竭極為罕見,極少發(fā)生;慢性心力衰竭表現(xiàn)為左心室功能受損,與劑量累積相關,常在用藥1年內(nèi)發(fā)生;遲發(fā)性心力衰竭與藥物累積劑量及用藥次數(shù)呈正相關,常在治療結束后3~20年發(fā)生,表現(xiàn)為遲發(fā)性心室功能不全、心力衰竭、心律失常等。

        右丙亞胺是針對蒽環(huán)類藥物心臟毒性的保護劑,已被美國FDA批準使用。體外藥代動力學發(fā)現(xiàn),右丙亞胺在體內(nèi)半衰期為2.5 h,其優(yōu)勢在于與血漿蛋白不發(fā)生結合,并且可在體內(nèi)完全代謝,不產(chǎn)生多余蓄積。與蒽環(huán)類藥物共同使用時,對藥物療效及藥代動力學均無影響。同時大量臨床使用發(fā)現(xiàn),其毒副作用較少[7]。它是一種EDTA類似物,在心肌細胞中水解,形成開環(huán)產(chǎn)物,進而抑制自由基的產(chǎn)生[8],從而降低了蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。不僅如此,右丙亞胺可通過一系列復雜的酶促反應以達到抗腫瘤的效果。大量的臨床研究顯示,應用含蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者,在化療期間聯(lián)合應用右丙亞胺,不僅可有效保護心臟功能免受損害,同時,對已有的心肌損傷也有一定程度的治療作用[9]。

        在本實驗中,3種方案比較,含有蒽環(huán)類化療藥物的EC方案,在化療后2周期及4周期的心臟毒性發(fā)生所占百分比較TC方案高,而加用右丙亞胺后的聯(lián)合治療方案,較單純EC方案心臟毒性發(fā)生的百分比有所降低。在CK-MB的檢測中發(fā)現(xiàn),使用EC方案,在2周期及4周期后CK-MB的濃度最高,聯(lián)用右丙亞胺的治療方案中,CK-MB的含量下降。這表明,蒽環(huán)類化療藥物有一定的心臟毒性作用,而在治療過程中聯(lián)用右丙亞胺,能在一定程度上對蒽環(huán)類造成的心臟毒性起到降低作用。

        蒽環(huán)類藥物的分子結構復雜,具有多功能、多機制的特點,其結構的細微改變,都會嚴重影響其機制、藥代動力學、臨床療效等多個方面。既往有研究發(fā)現(xiàn),蒽環(huán)類藥物用于治療多種惡性腫瘤均有很好的治療效果。綜合這些因素,蒽環(huán)類在腫瘤化療中的顯著效用以及衍生物開發(fā)的巨大潛力不可忽視。在正確使用蒽環(huán)類藥物的同時,盡可能避免如心臟毒性等不良反應的發(fā)生,并將已發(fā)生的毒性降到最低,是目前較大的研究熱點。

        [1]高甫,耿翠芝.蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性及防治研究〔J〕.臨床薈萃,2012,27(2):178-182.

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        [4]李峻,肖祥勝.右丙亞胺對接受含蒽環(huán)類藥物女性乳腺癌患者的心臟保護作用前瞻性研究〔J〕.湖南中醫(yī)藥大學學報,2012,32(2):48-50,55.

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        [9]徐勝昔,張利群,郭翔取,等.右丙亞胺對行蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者的心臟保護作用〔J〕.中國當代醫(yī)藥,2014,21(1):96-97,100.

        Anthracycline in the Treatment and Prevention of Toxicity of Breast Cancer

        ZHANG Jianhui,HUI Tianli,LUAN Shichao,et al.Qinghe Central Hospital,Xingtai,054800

        ObjectiveTo investigate the efficacy of anthracycline-based chemotherapy drugs for breast cancer patients with cardiac toxicity,and dexrazoxane in the prevention of cardiac toxicity.Methods120 cases of breast cancer patients were randomly divided into 3 groups,40 cases in each.Patients respectively received TC,EC,and EC+dexrazoxane treatment.Doppler echocardiography was selected as cardiac evaluation criteria,the situation of cardiac toxicity in patients after treatment were compared.ResultsCompared with TC group,the EC solutions,EC+dexrazoxane had significant effect on cardiac toxicity of breast cancer patients(P<0.05).Cardiac toxicity of EC+dexrazoxane decreased compared with that of the EC(P<0.05).ConclusionAnthracycline-based chemotherapy drugs for breast cancer has certain cardiac toxicity,dexrazoxane may prevent cardiac toxicity.

        Anthracycline;Breast cancer;Dexrazoxane;Cardiac toxicity

        10.3969/j.issn.1001-5930.2015.07.030

        R737.9

        :A

        :1001-5930(2015)07-1041-03

        2014-10-08

        2015-01-20)

        (編輯:甘艷)

        054800河北省邢臺市清河縣中心醫(yī)院(張劍輝,欒士超,周憲方,周付榮,張印發(fā));050011河北省石家莊市河北醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院(回天立)

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