周長(zhǎng)華

（河北省承德縣中醫(yī)院兒科，河北承德 067400）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）又稱隱匿性哮喘、咳嗽型哮喘、過(guò)敏性咳嗽，是在我國(guó)兒童中具有較高發(fā)病率，嚴(yán)重危害兒童健康的一種特殊類(lèi)型的哮喘，尤其是學(xué)齡前及學(xué)齡兒童。病情反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，如得不到控制，可持續(xù)數(shù)年，嚴(yán)重者可發(fā)展為支氣管哮喘，給患兒的身心健康及生長(zhǎng)發(fā)育帶來(lái)不良影響，同時(shí)也給家長(zhǎng)帶來(lái)極大的困擾和負(fù)擔(dān)。CVA以咳嗽為惟一或主要臨床表現(xiàn)，無(wú)感染癥狀，抗生素治療無(wú)效，但使用支氣管擴(kuò)張劑、抗變態(tài)反應(yīng)、緩解平滑肌痙攣可使咳嗽減輕或消失，但療效持續(xù)時(shí)間短，治標(biāo)不治本，復(fù)發(fā)率高，且副作用大，不良反應(yīng)多，患兒治療的依從性差。因此，優(yōu)化小兒CVA治療方案是臨床醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)問(wèn)題。近年來(lái)，中醫(yī)在強(qiáng)調(diào)辨證論治、整體調(diào)節(jié)及增強(qiáng)患兒體質(zhì)的基礎(chǔ)上對(duì)CVA的治療進(jìn)行了有效的研究和探索，取得了明顯的療效。2013-01—2014-01，筆者采用止咳益氣顆粒治療小兒CVA 42例，并與西醫(yī)常規(guī)治療34例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)“兒童慢性咳嗽診斷與治療指南”（試行）［1］確診。①持續(xù)咳嗽＞4周，夜間和（或）清晨發(fā)作，運(yùn)動(dòng)、遇冷空氣后加重，臨床上無(wú)感染征象或經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療無(wú)效;②支氣管擴(kuò)張劑診斷性治療可使咳嗽癥狀明顯緩解;③肺通氣功能正常，支氣管激發(fā)試驗(yàn)提示氣道高反應(yīng)性;④有過(guò)敏性疾病史或藥物。中醫(yī)辨證為肺脾兩虛兼風(fēng)寒襲肺型［2］。同時(shí)患兒或家屬知情同意，并簽署書(shū)面知情同意書(shū)，能積極按照治療方案進(jìn)行治療，堅(jiān)持隨訪。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①由慢性咽炎、鼻竇炎、扁桃體炎、肺結(jié)核感染等其他原因引起的慢性咳嗽;②合并心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙及器質(zhì)性病變;③對(duì)本研究中的治療藥物過(guò)敏;④患兒或家屬存在認(rèn)知障礙，不能進(jìn)行交流和溝通;⑤不能配合治療和隨訪者;⑥治療前1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)相關(guān)藥物治療。

1.2 一般資料全部76例均為我院兒科門(mén)診患兒，隨機(jī)分為2組。治療組42例，男24例，女18例;年齡4～12歲，平均（6.84±3.62）歲;病程4個(gè)月～4年，平均（2.46±1.97）年;既往病史:濕疹史22例，蕁麻疹史27例，喘息性支氣管炎史21例;家族史:蕁麻疹家族史24例，哮喘家族史26例，變態(tài)反應(yīng)性鼻炎家族史35例。對(duì)照組34例，男21例，女13例;年齡3.6～11歲，平均（6.59±4.06）歲;病程3個(gè)月～4.7年，平均（2.69±2.17）年;既往病史:濕疹史18例，蕁麻疹史19例，喘息性支氣管炎史20例;家族史:蕁麻疹家族史20例，哮喘家族史23例，變態(tài)反應(yīng)性鼻炎家族史27例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組硫酸沙丁胺醇片（廣東邦民制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021721）0.1 mg/kg，每日2次口服，咳嗽停止后再用15 d停用。富馬酸酮替芬片（常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32024643）1 mg（3歲以下減半），每日2次口服。

1.3.2 治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用止咳益氣顆粒。藥物組成:黃芪5～9 g，白術(shù)6～9 g，桂枝3～6 g，陳皮3～5 g，杏仁4～6 g，麻黃3～6 g，甘草3 g。用江陰天江藥業(yè)有限公司中藥配方顆粒，日1劑，分2～3次溫開(kāi)水沖服。

1.3.3 療程2組均治療1個(gè)月后統(tǒng)計(jì)臨床療效。

1.4 觀察指標(biāo)肺功能:第1 s用力呼氣容積（FEV1）、最大呼氣流量（PEF）及用力肺活量（FVC），采用日本美能AS-507肺功能儀。統(tǒng)計(jì)咳嗽緩解及消失時(shí)間。比較血清炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素4（IL-4）、白細(xì)胞介素5（IL-5）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素8（IL-8）及免疫細(xì)胞因子免疫球蛋白（Ig）E，均用酶聯(lián)免疫法（ELISA法），試劑盒購(gòu)自上海騫億生物科技有限公司。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)臨床控制:咳嗽等癥狀完全緩解，即使偶有輕度發(fā)作不需用藥即可緩解;顯效:咳嗽發(fā)作頻率及程度較治療前明顯減輕，但仍然有間歇性咳嗽，用藥后緩解;好轉(zhuǎn):咳嗽癥狀有所減輕，未停藥或需要持續(xù)用藥;無(wú)效:咳嗽等癥狀與治療前比較無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，甚至加重［3］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料率比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較例（%）

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組咳嗽緩解和消失時(shí)間比較見(jiàn)表2。

表2 2組咳嗽緩解和消失時(shí)間比較d，±s

表2 2組咳嗽緩解和消失時(shí)間比較d，±s

與對(duì)照組比較，*P＜0.05

組別n 緩解時(shí)間消失時(shí)間治療組429.45±3.69*15.79±6.81*對(duì)照組3414.67±4.2822.58±4.51

由表2可見(jiàn)，治療組咳嗽緩解和消失時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3 2組治療前后FEV1、PEF及FVC比較見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后FEV1、PEF及FVC比較±s

表3 2組治療前后FEV1、PEF及FVC比較±s

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

治療組（n=42）對(duì)照組（n=34）治療前治療后FEV1（L）1.27±0.142.39±0.31＊△1.30±0.161.87±0.27治療前治療后* PEF（L/s）2.56±0.423.54±0.15＊△2.67±0.783.04±0.18* FVC（L）2.07±0.552.65±0.09＊△2.15±0.362.30±0.27*

由表3可見(jiàn)，2組治療后FEV1、PEF及FVC均改善（P＜0.05），且治療組改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.4 2組治療前后血清炎癥細(xì)胞因子IL-4、IL -5、IL-6、IL-8及IgE比較見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后血清炎癥細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-8及IgE比較±s

表4 2組治療前后血清炎癥細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-8及IgE比較±s

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

治療組（n=42）對(duì)照組（n=34）治療前治療后IL-4（pg/mL）12.05±1.586.67±0.83＊△11.94±1.448.21±0.73治療前治療后* IL-6（μg/L）17.66±1.9510.43±1.06＊△18.22±1.8115.01±1.37* IL-8（ng/mL）22.07±2.5811.45±1.57＊△21.14±2.4914.23±2.16* IgE（mg/mL）0.27±0.040.17±0.02＊△0.26±0.030.21±0.03*

由表4可見(jiàn)，2組治療后IL-4、IL-5、IL-6、IL-8及IgE均降低（P＜0.05），且治療組降低優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

3 討論

CVA是最常見(jiàn)的引起兒童慢性咳嗽的疾病之一，且大部分患兒的惟一臨床癥狀是慢性咳嗽，無(wú)明顯的肺部陽(yáng)性體征，常被診斷為支氣管炎、反復(fù)上呼吸道感染等，以致病情延誤。關(guān)于小兒CVA的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，其與典型哮喘的咳嗽形式相同，由運(yùn)動(dòng)、冷空氣、氣候變化或上呼吸道感染誘發(fā)或加重，也可繼發(fā)于病毒或支原體感染后。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為兩者的發(fā)病機(jī)制相同，即存在氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性，但其嚴(yán)重程度較典型哮喘輕，或病變階段淺。本質(zhì)是各種炎癥細(xì)胞［如淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、粒細(xì)胞（嗜酸、嗜堿性、中性）等］及釋放炎癥介質(zhì)，如白細(xì)胞介素等，損害支氣管上皮，引起局部小氣管收縮痙攣，刺激末梢咳嗽感受器，引起咳嗽反射。當(dāng)氣道僅有高敏，氣道狹窄阻塞程度未達(dá)到引起喘息的水平時(shí)，臨床只表現(xiàn)為持續(xù)反復(fù)發(fā)作的咳嗽，而無(wú)喘息癥狀。

由于小兒CVA臨床癥狀不典型，常規(guī)聽(tīng)診、問(wèn)診誤診率高，導(dǎo)致病情延誤。而肺功能檢測(cè)可以客觀反映患兒肺部的情況，準(zhǔn)確快速地對(duì)疾病做出診斷，評(píng)估病情、治療及觀察預(yù)后，且該技術(shù)為無(wú)創(chuàng)檢測(cè)，因此在CVA的診療中具有重要意義［4］。研究顯示，所有CVA患兒的肺功能存在氣道阻塞性通氣功能障礙，其中肺功能FEV1、FVC、PEF均有下降，并且PEF下降更加明顯［5］。FVC可以反映氣道阻塞情況，數(shù)值越低，氣道阻塞越嚴(yán)重，F(xiàn)EV能更好的反映出大氣道呼氣相阻力情況，二者均與哮喘發(fā)作嚴(yán)重程度有關(guān)。PEF主要反映呼吸肌的力量及氣道有無(wú)阻塞。

白細(xì)胞介素是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類(lèi)細(xì)胞因子，具有激活和調(diào)節(jié)免疫、免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化及參與炎癥反應(yīng)的作用。其中IL-4是Th2類(lèi)細(xì)胞刺激因子，還是重鏈基因類(lèi)轉(zhuǎn)換的主要調(diào)節(jié)因子，能促使B細(xì)胞表達(dá)、刺激肥大細(xì)胞增殖和分泌IgE。而IgE可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）在氣道的聚集浸潤(rùn)，形成氣道高反應(yīng)，起著不可忽視的作用，有利于CVA的早期診斷［6］。IL-6刺激活化B、T細(xì)胞增殖，分泌抗體，參與炎癥反應(yīng)。IL-8對(duì)EOS、嗜堿性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞也有一定作用。

CVA屬中醫(yī)學(xué)咳嗽、哮喘范疇。小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，又以肺、脾、腎三臟不足更為突出，表現(xiàn)為肺臟嬌嫩、脾常不足、腎常虛的特點(diǎn)。異稟患兒腠理不密，衛(wèi)表不固，風(fēng)寒外襲，“肺主皮毛”，肺和皮毛是風(fēng)寒外風(fēng)首犯之位，多因風(fēng)寒犯肺，肺衛(wèi)不宣，氣道攣急而咳。風(fēng)性善行數(shù)變，風(fēng)盛則燥，燥盛則癢，癢則咳不能已。小兒久咳不止，肺衛(wèi)氣虛，子病及母，導(dǎo)致脾胃虛弱，脾虛失健，精微不能滋養(yǎng)肺金，肺氣愈虛，形成惡性循環(huán)，最終而成肺脾俱虛。治療當(dāng)益氣健脾，疏風(fēng)宣肺止咳。止咳益氣顆粒中黃芪益氣固表，實(shí)衛(wèi)氣而護(hù)外;白術(shù)益氣健脾，脾健而杜絕生痰之源，脾實(shí)正氣旺盛，邪不侵;灸麻黃、桂枝發(fā)汗解表，散寒，且麻黃又能宣肺氣、平喘咳，桂枝化氣行水以利里飲之化而化痰止咳;杏仁苦溫宣肺，降氣止咳，與麻黃相須為用，一宣一降，肺氣宣降正常，咳喘自平;陳皮芳香醒脾，疏利氣機(jī);甘草調(diào)和藥性。諸藥合用，藥少力專(zhuān)，具有溫肺散寒、運(yùn)脾化濕、宣肺達(dá)邪、化痰止咳功效。觀察結(jié)果表明，止咳益氣顆粒對(duì)CVA患兒肺功能、血清炎癥細(xì)胞因子及IgE均有顯著的改善作用，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（試行）［J］.柳州醫(yī)學(xué)，2012，25（3）: 202-205.

［2］國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)［S］.南京:南京大學(xué)出版社，1994:76-77.

［3］全國(guó)兒科哮喘防治協(xié)作組.兒童哮喘防治常規(guī)（試行）［J］.中華兒科雜志，1998，36（12）:747-751.

［4］林春雨.肺功能檢測(cè)在小兒哮喘和咳嗽變異性哮喘中的臨床應(yīng)用［J］.臨床肺科雜志，2014，19（5）:923 -925.

［5］楊娟，劉恩梅，劉翠青，等.肺炎支原體抗體陽(yáng)性對(duì)咳嗽變異性哮喘患兒肺功能的影響［J］.中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2014，26（7）:805-808.

［6］李彥夫，葉國(guó)靜.布地奈德治療兒童咳嗽變異性哮喘療效及對(duì)血清IgE水平的影響［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22（8）:855-856.

（本文編輯:董軍杰）