鄭曉暉,賈 璞,白亞軍

(西北大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院, 陜西 西安 710069)

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·生命科學(xué)(特約稿件)·

基于傳統(tǒng)君臣佐使組方配伍理論的組合中藥分子化學(xué)研究策略

鄭曉暉,賈 璞,白亞軍

(西北大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院, 陜西 西安 710069)

筆者基于對現(xiàn)代新藥研究模式的認(rèn)識和研究,綜述了當(dāng)代新藥研究難點與現(xiàn)代中西藥研究模式與新觀點。針對病證,遵循君臣佐使配伍理論,整合君、臣、佐、使分子庫,引入現(xiàn)代藥物分子拼合手段,實現(xiàn)藥物之間深入聯(lián)合,將宏觀傳統(tǒng)理論與微觀分子設(shè)計相融合統(tǒng)一,輔以體內(nèi)代謝研究,發(fā)掘代表組方功效之核心有效成分,提出并構(gòu)建了基于傳統(tǒng)君臣佐使配伍特色的組合中藥分子化學(xué)研究策略。此研究策略集傳統(tǒng)君臣佐使宏觀指導(dǎo)原則與組合化學(xué)微觀構(gòu)建手段于一體,使新藥研究不脫離中醫(yī)藥傳統(tǒng)又融合現(xiàn)代組合化學(xué)方法,適合作為一種中藥研發(fā)新策略從而推動中藥現(xiàn)代化乃至新藥創(chuàng)制發(fā)展。

君臣佐使;組合化學(xué);組合中藥分子化學(xué);新藥研究策略

隨著科技發(fā)展與社會的不斷進步,人類的生活質(zhì)量、健康狀況及社會總體醫(yī)療條件等,均得到了不同程度的提高與改善,平均壽命呈逐年增長趨勢。據(jù)歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會2012年統(tǒng)計[1],2000—2009年,人類平均壽命增長了1.74歲,其中來自藥物的貢獻占到73%,由此可見,藥物在影響人類壽命的諸多因素中地位顯著。近20年來,新藥研發(fā)投入的經(jīng)費與其他行業(yè)相比也一直居于首位,約占全球各行業(yè)總研發(fā)經(jīng)費的14.4%[1]。

然而,新藥的研究與開發(fā)是一項涉及多領(lǐng)域、多學(xué)科的復(fù)雜系統(tǒng)工程,其研發(fā)過程具有高投入、高風(fēng)險、低成功率、高回報等特點。2011—2012年《Nature Biotechnology》雜志[2, 3]與2014年歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會[1]統(tǒng)計了美國FDA近25年來新藥研發(fā)的數(shù)量與研發(fā)費用情況(圖1)。由圖1可知,1990—2013年,每年新增的新分子實體數(shù)量總體呈下降趨勢，而1996—2013年中,每年的研發(fā)經(jīng)費則呈上升趨勢。一個新藥的上市,研究費用約10億美元,開發(fā)周期約10年,而成功率僅有約10%。尤其近10年,全球平均每年投入新藥研發(fā)的資金約為850億美元,按新藥產(chǎn)出率計算,約有600億美元“不作為”[4]。隨著監(jiān)管力度、時間成本及研究費用逐年上升,加之近年,全球各大制藥公司對新藥投入的資金預(yù)算比例呈現(xiàn)下降趨勢,均使新藥研發(fā)愈加困難,“重磅炸彈”似的新藥產(chǎn)出愈發(fā)緩慢。

圖1 FDA 每年批準(zhǔn)的藥品Fig.1 Drugs approved by FDA between 1996 and 2013

面對上述問題,2011年《Lancet》[4]撰文“Where will new drugs come from?(未來新藥源自何方?)”提到:“在資金短缺之時,推進藥物革新與突破藥物研發(fā),關(guān)鍵也許不是投資預(yù)算的多少,而是通過避免浪費和失敗來提高研發(fā)效率”。作者認(rèn)為可通過大公司研發(fā)中心間的融合、產(chǎn)研的有效結(jié)合及政府資金有力支持等措施來實現(xiàn)。筆者認(rèn)為避免浪費和失敗的因素除上述幾點外,最重要的還在于藥物本身研究前期的藥物先導(dǎo)化合物或新化學(xué)實體的篩選及其有效性與安全性的保障。目前,先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)成為新藥開發(fā)關(guān)鍵節(jié)點與焦點[5]。其發(fā)現(xiàn)的途徑可歸納為[6]:①從老藥新用途或者臨床藥物的副作用啟發(fā);②以體內(nèi)內(nèi)源性活性物質(zhì)為先導(dǎo)化合物;③由代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn);④由天然產(chǎn)物活性成分中發(fā)現(xiàn);⑤隨機方式發(fā)現(xiàn);⑥由藥物合成的中間體發(fā)現(xiàn);⑦合成生物大分子結(jié)合計算機輔助設(shè)計方法發(fā)現(xiàn);⑧采用組合化學(xué)方法合成進而高通量篩選發(fā)現(xiàn)。

我國是傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化的發(fā)源地,新藥的研發(fā)最不應(yīng)忽視中藥的重要作用。幾千年來,眾多醫(yī)者留下了數(shù)以萬計的經(jīng)方、驗方,均經(jīng)歷了人們長期臨床實踐的驗證,因此,從已被實踐證明安全、有效的中藥及方劑中去尋找更有效、更優(yōu)效的新藥,要比多數(shù)西方國家廣篩發(fā)現(xiàn)新藥的機率要大的多。這一過程,不僅可為新藥研發(fā)出現(xiàn)的“痼疾”開出一味良藥,更肩負(fù)著中藥現(xiàn)代化騰飛的歷史重任。

1 現(xiàn)代新藥研發(fā)模式與觀念

1.1 西藥研發(fā)模式

西藥的研發(fā)主要由微觀入手,以具體的病為核心,通過靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)與確證、活性評價模型的建立、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及其結(jié)構(gòu)優(yōu)化來實現(xiàn)新藥創(chuàng)制的目的。圍繞著這四部分,分別研究基因、蛋白質(zhì)化學(xué)及結(jié)構(gòu)生物學(xué),利用X射線晶體衍射技術(shù)、二維核磁共振波譜技術(shù)及各種質(zhì)譜分析技術(shù)等強化對藥物靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)與功能的認(rèn)識;對藥物分子物理化學(xué)性質(zhì)的研究,著重調(diào)整藥代動力學(xué)行為和安全性,多方位的展開藥物分子的活性評價;利用計算機技術(shù),模擬、解析、設(shè)計藥物小分子,從而使得先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)歷程縮短;利用組合化學(xué)手段結(jié)合高通量篩選等方法優(yōu)化先導(dǎo)化合物;注重生物學(xué)、化學(xué)、計算機科學(xué)及信息學(xué)等相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域的交叉融匯[7]。

1.2 融入中西藥結(jié)合元素的現(xiàn)代中藥新藥研發(fā)新模式、新觀點

基礎(chǔ)理論的發(fā)展對于中藥的發(fā)展至關(guān)重要,而基礎(chǔ)理論發(fā)展的核心是方法和觀念的創(chuàng)新。為此,不少學(xué)者提出了具有中藥研究的新理論和觀念:

1.2.1 西藥中藥化 1982年,岳鳳先[8]認(rèn)為,所謂西藥與中藥是傳入我國后人為地依據(jù)地域來源劃分的,西藥學(xué)本身具備中醫(yī)藥學(xué)理論體系的藥物特性及功用,能按中醫(yī)藥理論使用,故提出“西藥中藥化”的觀點,主張將西藥放入中醫(yī)藥體系中去研究,賦予它中藥的屬性,用中醫(yī)藥術(shù)語去描述它的功效,按中醫(yī)藥配伍組成規(guī)律完成藥物的配合使用而施治于人,以期增加中藥品種,實現(xiàn)中西醫(yī)聯(lián)合用藥。

1.2.2 中藥配位化學(xué)學(xué)說 1993年,曹志權(quán)[9]提出“中藥配位化學(xué)學(xué)說”,認(rèn)為:中藥有效成分有可能是其中的幾種有機物成分,也有可能是中藥中的微量元素,但更為可能是有機成分與微量元素結(jié)合成的締合物或者配合物,此類物質(zhì)更能作為其活性中心發(fā)揮藥效,從而為中藥起效成分的發(fā)現(xiàn)提出了一種新的可能性。

1.2.3 中藥基因組學(xué)與中藥化學(xué)組學(xué) 2000年,王升啟[10]提出“中藥基因組學(xué)”及“中藥化學(xué)組學(xué)”,即引入現(xiàn)代基因組學(xué)手段,將中藥的自身特性(如藥性、功效及主治)與其對應(yīng)一定疾病的相關(guān)基因表達與調(diào)控的影響聯(lián)系起來, 用基因組學(xué)方法來闡釋中藥理論及作用機制;運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段來揭示與中藥本身藥性、功效及主治等相關(guān)的物質(zhì)基礎(chǔ),包括藥效成分的組成、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、含量及相互作用等。

1.2.4 中藥分子方劑 2001年,劉德麟[11]提出“中藥分子方劑”的方劑研究觀點,認(rèn)為中藥分子組合能夠表示方劑的藥效,稱之為“分子方劑”,采用歸經(jīng)分析簡化中藥方劑成分,從分子配伍-效應(yīng)關(guān)系尋求最佳組合,運用方劑配伍設(shè)計中藥方劑分子,使得方劑高度簡化而特色療效增強,可以用中藥分子方劑取代中藥方劑。

1.2.5 組合中藥學(xué) 2002年,吳鳳鍔[12]提出“組合中藥學(xué)”的概念,主張運用組合分子方法從分子水平研究中藥及其藥效物質(zhì),以揭示其藥效活性成分及作用機制,即將中藥及復(fù)方復(fù)雜成分按化學(xué)結(jié)構(gòu)或者藥效作用分為不同群體,依據(jù)已確證功效分子族的性質(zhì)及相互作用等來組成新形式的復(fù)方。

1.2.6 分子中藥 2002年,王四旺[13]提出“分子中藥”研究觀點,認(rèn)為中藥及其組方皆由諸多擁有一定結(jié)構(gòu)和藥理作用的分子構(gòu)成,確定單味中藥及其組方中的有效成分或有效部位,并分析其對“證”發(fā)揮療效的主與次,從而將源于單味中藥或方劑中具有一定藥理活性的有效成分或部位定義為“中藥分子”。進一步,將中藥分子群按傳統(tǒng)君臣佐使組方原則定義為“君藥”、“臣藥”、“佐藥”及“使藥”;將依照此思想組方并研制而成的中藥新藥稱為“分子中藥”。

1.2.7 組分中藥 2005年,張伯禮、王永炎[14]聯(lián)合提出,研究復(fù)雜系統(tǒng),應(yīng)在復(fù)雜性科學(xué)理論指導(dǎo)下,遵循“復(fù)雜—簡單—復(fù)雜”的原則,即將其中非線性規(guī)律部分進行降階、降維處理后去研究;同時借助現(xiàn)代化學(xué)的研究手段,發(fā)揮中藥方劑的配伍優(yōu)勢,研制創(chuàng)新中藥,從而構(gòu)建以組分配伍的現(xiàn)代中藥。

1.2.8 本草物質(zhì)組學(xué) 2007年,梁鑫淼[15]提出“本草物質(zhì)組學(xué)”計劃,擬建立高效高通量的樣品制備方法及相應(yīng)的表征方法(定性、定量研究),構(gòu)建本草物質(zhì)資源庫;依據(jù)組分的組成、結(jié)構(gòu)和功能,數(shù)字化物質(zhì)資源庫;全面展開組分配伍、成分配伍及組效關(guān)系等中藥特色研究,構(gòu)建創(chuàng)新中藥體系,以期為中藥新藥開發(fā)提供支撐,加快新藥研發(fā)的步驟。

1.2.9 化學(xué)中藥 2007年,鄧家剛[16]將中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的化學(xué)藥物稱之為“化學(xué)中藥”,系統(tǒng)地將化學(xué)物質(zhì)進行中藥特性和應(yīng)用規(guī)律的研究與歸屬,并將其按中醫(yī)辯證論治原則應(yīng)用于臨床,使其具有中藥的身份;并于2008年出版了《中藥新家族——化學(xué)中藥》一書,載入428種常用化學(xué)藥物,對其進行了中醫(yī)特征性的詮釋與功效種類劃分。

無疑,這些理論的提出對于促進中藥現(xiàn)代化的開展及創(chuàng)新藥物的研制起到了積極的作用。組分中藥為復(fù)雜復(fù)方的研究提出了“復(fù)雜-簡單-復(fù)雜”的研究思路,分子中藥將微觀分子化思路引入中藥物質(zhì)功效研究中,化學(xué)中藥借鑒中藥藥性理論為中西藥聯(lián)合用藥及其新藥研發(fā)提供了可能性。基于此,筆者提出“基于君臣佐使配伍的組合中藥分子化學(xué)研究策略”。

2 我們的研究探索

基于以上研究發(fā)展思路,筆者項目組先后提出了“君-使對藥”、“君-使化合物”、“君臣佐使化合物”及“組合中藥分子化學(xué)”等概念,并展開了相關(guān)研究。

圖2 組合中藥分子化學(xué)的研究歷程Fig.2 The study history and progress of CTCMMC

2.1 君-使對藥研究

復(fù)方中,君臣佐使配伍往往與“對藥”的“七情”組成融合一體,形成一種有機的、多層次的組合關(guān)系。復(fù)方中,君藥是針對病證的核心主藥,使藥既協(xié)調(diào)諸藥,又引君藥直達病所,這種特殊的對藥組合又反映了“七情”配伍中增強藥效的“相使”關(guān)系,故稱之為君-使對藥。君-使對藥對中藥復(fù)方整體療效的發(fā)揮,往往起到“畫龍點睛”的關(guān)鍵作用,能反映中藥復(fù)方綜合用藥、對證治療、核心有效,直達病所的運用特點。所以,在經(jīng)方、效方中尋找君-使對藥關(guān)系,研究其體內(nèi)效應(yīng)物質(zhì)及其分布特征是豐富中藥理論及開發(fā)創(chuàng)新藥物的有效途徑。

為了易于開展君-使對藥及其體內(nèi)效應(yīng)物質(zhì)的研究,筆者選擇滿足以下條件的君-使對藥為對象:①復(fù)方為中醫(yī)臨床廣泛應(yīng)用,所含藥味數(shù)應(yīng)盡可能少;②系列復(fù)方中君藥或使藥一者相同,有利于對比研究;③方中使藥味數(shù)宜少,且與君藥歸經(jīng)相同為好。在此3個條件的限定下,對傳統(tǒng)經(jīng)方和效方中的君使藥物作了篩選分析,選擇了丹參系列君-使對藥(丹參-冰片、丹參-檀香和丹參-降香)、廣棗系列君-使對藥(廣棗-冰片、廣棗-檀香)、遠(yuǎn)志系列君-使對藥(遠(yuǎn)志-石菖蒲)等為研究切入點,運用代謝組學(xué)技術(shù)和數(shù)理模型辨識技術(shù)展開研究[17-20],發(fā)現(xiàn)了丹參系列君使對藥特征代謝產(chǎn)物丹參素異丙酯[17,20],并對其進行了合成,研究表明其具有舒張血管,抗心肌纖維化,抗腦缺血,對D-半乳糖致衰大鼠大腦、小腦均有保護作用[21-23]。

2.2 君-使化合物研究

筆者項目組運用現(xiàn)代化學(xué)拼合手段,設(shè)計并合成了可體現(xiàn)君-使對藥特點的君-使化合物丹參素冰片酯[24],已獲得40余個國家和地區(qū)專利授權(quán)[25]。研究表明，丹參素冰片酯具有顯著的抗心、腦缺血及抗動脈粥樣硬化作用[26-28],進而依從君-使對藥提出君-使化合物概念,即以君藥、使藥中分別起主要作用的化合物為藥效團,通過適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)鍵將其連為一體所形成的一類新的代表君-使對藥部分功效的化合物。據(jù)此,設(shè)計并合成了咖啡酸冰片酯[29]、沒食子酸冰片酯[30]、原兒茶酸冰片酯[31]、3,4,5-三甲氧基肉桂酸細(xì)辛醇酯[32]等一系列君-使化合物并對其體內(nèi)代謝及藥效進行了相關(guān)研究。

2.3 基于君臣佐使組方配伍和組合化學(xué)手段的組合中藥分子化學(xué)

在君-使對藥、君-使化合物的研究基礎(chǔ)上,筆者以君臣佐使配伍為指導(dǎo),增加“臣”“佐”的分子貢獻,拓展君-使化合物的研究方式,提出君臣佐使化合物的概念,為創(chuàng)新藥物研發(fā)注入新的內(nèi)容;增加組合化學(xué)的研究手段與研究方法,進而形成一種新的藥物設(shè)計方法,這種方法融合了中藥的宏觀設(shè)計思路,也借鑒了組合化學(xué)的微觀設(shè)計研究方法,體現(xiàn)出中西藥相結(jié)合、宏觀與微觀相統(tǒng)一藥物設(shè)計理念。因此,將這種研究方法稱之為組合中藥分子化學(xué)策略。下面,著重闡述組合中藥分子化學(xué)的含義、研究方法與研究實例。

2.3.1 組合中藥分子化學(xué)的含義 組合中藥分子化學(xué)是指:遵循君臣佐使配伍指導(dǎo)思想的多組分協(xié)調(diào)作用的宏觀設(shè)計思路,引入組合化學(xué)的微觀藥物設(shè)計、研究方式,將中藥或西藥中不同功能的小分子(或經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后的分子)或基團依據(jù)功能和作用定義為“君”“臣”“佐”“使”分子或基團,綜合考慮可能出現(xiàn)的藥代動力學(xué)結(jié)果、化學(xué)合成的難易程度、計算機輔助模擬結(jié)果等多種因素,以適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)鍵將各個分子或基團連接在一起,形成一系列新分子實體,從而改變原有君、臣、佐、使分子或基團各個單一小分子的功能性質(zhì),使新的分子實體不僅有效,而且易于吸收利用、降低毒副作用,從而實現(xiàn)安全、優(yōu)效、可控的藥物功能。

2.3.2 組合中藥分子化學(xué)的研究方法 組合中藥分子化學(xué)的研究方法,具體而言可分為兩個部分:①君、臣、佐、使分子庫的建立;②君、臣、佐、使分子的結(jié)構(gòu)改造與相互連接方式的建立與優(yōu)化。前者為宏觀設(shè)計,后者為微觀修飾。具體設(shè)計思路參見下圖3。

圖3 運用組合中藥分子化學(xué)研究方法進行君臣佐使化合物的設(shè)計思路Fig.3 Molecular design of ‘Jun-Chen-Zuo-Shi’ compounds by the method of CTCMMC

1)君、臣、佐、使分子庫概念的提出

首先,針對某種病與證,確定可能的君、臣、佐、使分子庫。所謂君、臣、佐、使分子庫,是借用君臣佐使的中藥組方原則提出的,指:對于病因靶點起主要作用的分子骨架集合為君分子庫;對君分子骨架起協(xié)同或增強作用的分子集合稱為臣分子庫;對穩(wěn)定君分子或臣分子骨架,且兼具治療次癥的分子基團的集合稱為佐分子庫;對君分子或君-臣分子或君-臣-佐分子起保護作用或誘導(dǎo)至相應(yīng)部位的分子基團的集合稱為使分子庫。

其次,關(guān)于君、臣、佐、使分子庫的概念需要做出兩點解釋:一，該類分子庫指的是藥物分子的功能屬性,而非中藥中某一單味藥的屬性。不能簡單的將君、臣、佐、使分子庫等同于中藥中單味藥化學(xué)成分的集合;二,該分子庫的概念源于中藥組方宏觀設(shè)計思想,并非囿于中藥化學(xué)成分本身,庫中所含分子并不局限于中藥分子領(lǐng)域范疇,可涵蓋西藥分子或其分子片段。因此,君、臣、佐、使分子庫的建立,依據(jù)分子的功能屬性,只要對疾病治療有益的,都可以依據(jù)其功能入選至相應(yīng)的庫中。

2)君、臣、佐、使分子的結(jié)構(gòu)改造與相互拼合方式的建立與優(yōu)化

君、臣、佐、使分子庫中分子的組合方式與連接方式多種多樣,君分子始終為決定性分子骨架,必須存在,其他3類分子或基團根據(jù)需要可分別與君分子鍵合。具體連接方式,需考慮拼接前后的分子或分子基團的化學(xué)穩(wěn)定性、實現(xiàn)拼接的難易程度、與相應(yīng)靶點或受體的空間結(jié)構(gòu)的適配性、藥物代謝的穩(wěn)定性等因素(必要時,需對各庫分子進行修飾、改造后再進行相應(yīng)的連接),并通過計算機輔助模擬設(shè)計、組合化學(xué)等手段得到相應(yīng)的潛在藥物分子庫。

2.3.3 運用組合中藥分子化學(xué)開發(fā)新化學(xué)實體 2013—2015年,筆者項目組運用組合中藥分子化學(xué)這一策略,設(shè)計、合成了一類旨在降低血壓、改善現(xiàn)有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑副作用,代號為221s的新分子實體。初步藥效學(xué)實驗表明,部分化合物相對于陽性藥卡托普利具有明顯的降壓效果,這對組合中藥分子化學(xué)策略的有效性做出了實例驗證。現(xiàn)簡述如下:

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor,ACEI)是一類可以抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE, EC 3.4.15.1)的小分子化合物。然而,近年來,現(xiàn)有ACEI類藥物的副作用(干咳、腎衰竭、血管性水腫等[33-34])越來越突出明顯,已成為其銷量下降的主要原因之一。如何降低ACEI類藥物的副作用,成為該類藥物開發(fā)面臨的首要課題。

依據(jù)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性位點的空間結(jié)構(gòu),總結(jié)現(xiàn)有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物分子結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)脯氨酸結(jié)構(gòu)為關(guān)鍵藥物活性骨架,將之作為ACEI分子的基本結(jié)構(gòu),稱之為君分子基團。同時,研究表明單獨的氨基酸幾乎不能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性,與脯氨酸N端相連的脂肪氨基酸具有穩(wěn)定藥物分子的作用[35],故將這部分氨基酸殘基作為佐分子基團。(如圖6所示)

其次,現(xiàn)代研究表明,許多酚酸類化合物例如丹參素[36]、芹菜素[37]、阿魏酸[38]等都具有降低體內(nèi)血壓的作用。從這些酚酸類化合物的結(jié)構(gòu)分析可以看出,其結(jié)構(gòu)中具有鄰苯二酚基團,易于與ACE酶活性中心的鋅離子配位[39]。因此,選取多酚類苯甲基、苯乙基、苯丙基類化合物作為臣分子庫的構(gòu)成(圖4)。

圖4 基于組合中藥分子化學(xué)策略的新型ACEI分子設(shè)計分析Fig.4 Molecule design of ACEI base on strategy for CTCMMC

再次,人和動物體內(nèi)存有兩套各自獨立的腎素-血管緊張素系統(tǒng),一個在外周系統(tǒng),主要是腎臟;另一個在中樞,存在于腦內(nèi)不同部分[40]。由此,我們設(shè)計辛香走竄、開竅醒神的中藥分子,如冰片、薄荷醇、α-細(xì)辛醇[41]等作為使分子以增加藥物分子的脂溶性以便于透過血腦屏障抵達腦部;同時可增加水溶性基團,如甲基哌嗪、N,N-二甲基乙基胺、嗎啡啉等以促進整體藥物分子易于抵達外周腎素-血管緊張素系統(tǒng)。因此,選取以上分子作為使分子庫構(gòu)成(圖4)。

綜上分析,結(jié)合各分子庫分子結(jié)構(gòu),我們認(rèn)為以酰胺鍵或酯鍵相互連接各庫分子更易實現(xiàn),故優(yōu)先得到藥物分子221s結(jié)構(gòu)通式,圖5。依據(jù)相關(guān)文獻[42-43],提出該類化合物的合成路線,見圖6。

圖5 221s (J, C, Z, S)結(jié)構(gòu)通式Fig.5 The general structural formula of 221s

圖6 221s系列化合物合成路線Fig.6 Synthetic route of 221s series compounds

按照上述設(shè)計方案,初步合成了40個新化合物,經(jīng)體外、體內(nèi)活性測試,80%以上的化合物具有抑制ACE的作用(尚未公開數(shù)據(jù)),其活性結(jié)果初步肯定了基于君臣佐使配伍的組合中藥分子的設(shè)計思路在藥物設(shè)計過程中的合理性、有效性與省時性。

2.4 基于君臣佐使配伍理論的組合中藥分子化學(xué)研究策略

藥性理論與君臣佐使組方配伍原則是方劑組成的基本原則,清《醫(yī)學(xué)源流論》提出“方藥離合論”曰:“方之既成,能使藥各全其性,亦能使藥各失其性。操縱之法,有大權(quán)焉。此方之妙也。”[44]即方成則無藥。由此可見,君臣佐使配伍能夠統(tǒng)籌各藥藥性,使之配合極致發(fā)揮,亦應(yīng)為中藥新藥研發(fā)所遵循的原則和指導(dǎo)思想。

據(jù)此,筆者提出基于君臣佐使配伍理論的組合中藥分子化學(xué)研究策略,即秉承傳統(tǒng)文化精髓,遵循君臣佐使配伍理論原則,引入現(xiàn)代組合分子設(shè)計手段,將宏觀與微觀相融合,結(jié)合體內(nèi)代謝,輔以藥效驗證,發(fā)掘代表組方功效之核心有效成分,構(gòu)建組合中藥分子;簡而概之,以中藥“方證組方”的整體觀念統(tǒng)領(lǐng)藥物分子的設(shè)計方式,將治療主證的中藥分子定為君分子、協(xié)同或增強君藥療效者定為臣分子、治療次證者為佐分子、引經(jīng)或調(diào)和諸藥者為使分子,再以組合化學(xué)方法將之以共價鍵的形式拼合、化合起來(而非混合),形成一種新的藥物分子設(shè)計方法[45-46]。

3 展 望

2015年,習(xí)近平提出[47]“要切實加強食品藥品安全監(jiān)管,用最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé),加快建立科學(xué)完善的食品藥品安全治理體系”,此四個“最嚴(yán)”將迎來自有知識產(chǎn)權(quán)藥物研發(fā)重大戰(zhàn)略機遇期的到來,將促進中國特色創(chuàng)新藥物的戰(zhàn)略大發(fā)展。

筆者認(rèn)為以中藥為源泉的新藥研究只有遵循復(fù)方配伍組成指導(dǎo)原則,才能真正使方劑的精髓運用得當(dāng),體現(xiàn)方成無藥之真諦,避免偏離傳統(tǒng)醫(yī)藥軌道而導(dǎo)致的研究與認(rèn)識之片面性。因此,創(chuàng)新中藥研發(fā)應(yīng)秉承君臣佐使傳統(tǒng)理論,基于臨床有效性,由代謝入手,以核心有效成分的發(fā)掘為立足點,運用組合化學(xué)現(xiàn)代拼合方法等設(shè)計新型中藥分子,將開啟中藥組方為核心的創(chuàng)新藥物的研發(fā)新時代。

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(編 輯陳鐿文)

鄭曉暉,陜西長安人,教授,博士生導(dǎo)師。西北大學(xué)中草藥現(xiàn)代化工程研究中心主任、深圳清華大學(xué)研究院-西北大學(xué)共建“創(chuàng)新中藥及天然藥物研究”聯(lián)合實驗室主任,陜西省重點科技創(chuàng)新團隊——“基于秦巴優(yōu)勢中草藥資源的新藥創(chuàng)制創(chuàng)新團隊”負(fù)責(zé)人,陜西省九三學(xué)社教育文化專門委員會副主任。主要從事中藥復(fù)方成分分析、代謝和應(yīng)答,創(chuàng)新藥物研發(fā)等。主持國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項、國家自然科學(xué)基金項目、教育部科學(xué)研究重點項目、高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金、深圳市科技工貿(mào)和信息化委員會項目等50余項國家及省部、市項目課題。獲得中國、美國、俄羅斯、加拿大、澳大利亞、新西蘭、韓國、新加坡、歐洲等近50余國家、地區(qū)發(fā)明專利授權(quán)。獲得陜西省青年科技獎、陜西省高等學(xué)校科學(xué)技術(shù)一等獎、陜西省科學(xué)技術(shù)獎一等獎等省部級獎項4項。在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表研究論文200余篇。

Research strategy for Combination of Traditional Chinese Medicine Molecular Chemistry based on the traditional theory of ′Jun-Chen-Zuo-Shi′

ZHENG Xiao-hui, JIA Pu, BAI Ya-jun

(College of Life Sciences, Northwest University, Xi′an 710069， China)

On the basis of research and understanding of new drug design, we summarized the problems, research approaches and new ideas in new drug research and discoveries,and then following the principle of ‘Jun-Chen-Zuo-Shi’, the strategy of Combination of Traditional Chinese Medicine Molecular Chemistry (CTCMMC) based on the traditional theory of ‘Jun-Chen-Zuo-Shi’ was proposed and established. This strategy, which fuses molecular designing and medicine philosophies, needs to integrate molecular databases of Jun, Chen, Zuo and Shi, achieve the drugs’ combination by the method of molecular merging, and then supplement by metabolism studiesinvivo, aiming to exploring the key active ingredients in formulation of Traditional Chinese Medicine(TCM). This above-mentioned strategy makes new drug innovation keep on track of TCM and then integrate with modern molecular merging method, which can promoting the modernization of traditional Chinese medicine and innovation of new drugs as a strategy of modern TCM research.

Jun-Chen-Zuo-Shi; Combinatorial Chemistry; Combination of Traditional Chinese Medicine Molecular Chemistry; research strategy of new drug

2015-06-10

國家重大科學(xué)儀器設(shè)備開發(fā)專項基金資助項目(2013YQ170525);長江學(xué)者和創(chuàng)新團隊發(fā)展計劃基金資助項目(IRT1174);陜西省重點科技創(chuàng)新團隊計劃基金資助項目(2013KCT-24)

R914

：ADOI：10.16152/j.cnki.xdxbzr.2015-03-012