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·綜述·

急性呼吸窘迫綜合征藥物研究進(jìn)展

宋旸1蔣昊翔2張永紅1李滿祥1

作者單位： 710004 西安，西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸科1

710003 西安，西安市兒童醫(yī)院影像科2

【關(guān)鍵詞】急性肺損傷；急性呼吸窘迫綜合征；治療進(jìn)展

急性肺損傷 (acute lung injury, ALI)/急性呼吸窘迫綜合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS)是指由心源性以外的肺內(nèi)、外致病因素導(dǎo)致的急性、進(jìn)行性呼吸衰竭。ALI/ARDS為同一疾病的不同階段，二者具有相同的病理生理機(jī)制，ARDS為急性肺損傷進(jìn)一步加重的表現(xiàn)[1-2]。最新的文獻(xiàn)報(bào)道急性肺損傷的發(fā)病率約為每年22～28/100 000人，而急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)病率為每年40～43/100 000人[3]。由于不同的病因?qū)W及患者年齡，ALI/ARDS的存活率差異極大，但多個(gè)報(bào)道中顯ALI/ARDS死亡率約為30%～50%[4]。ALI/ARDS的發(fā)病因素包括直接和間接損傷因素。直接損傷因素多為嚴(yán)重的病毒性或細(xì)菌性肺炎、吸入胃內(nèi)容物、煙塵、毒氣，氧中毒，淹溺及肺挫傷對(duì)肺組織的直接損傷。間接肺損傷因素包括：敗血癥、大面積燒傷、彌散性血管內(nèi)凝血、大量輸血、嚴(yán)重休克、重癥急性胰腺炎、嚴(yán)重的非胸部創(chuàng)傷、藥物或麻醉品中毒等[5]。其主要的病理特征為肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，肺毛細(xì)血管通透性增高，富含蛋白質(zhì)的液體大量滲出，造成彌漫性肺泡及肺間質(zhì)水腫，進(jìn)而透明膜形成，以及肺間質(zhì)纖維化。病理生理特征為肺容積減少、順應(yīng)性降低、肺內(nèi)分流增加及通氣/血流比例失調(diào)。臨床表現(xiàn)為頑固性、進(jìn)行性低氧血癥、呼吸頻數(shù)、呼吸窘迫。肺部影像學(xué)上表現(xiàn)為非均一性的兩肺浸潤陰影，其發(fā)展至嚴(yán)重階段可呈“白肺”樣改變[4]。雖然治療ALI/ARDSD的藥物很多，然而預(yù)后仍然極差，因此開發(fā)新的藥物對(duì)于ALI/ARDS的治療具有重要的臨床實(shí)踐意義。

一、ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制

ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，炎癥反應(yīng)/抗炎反應(yīng)、氧化反應(yīng)/抗氧化反應(yīng)和凝血/纖溶系統(tǒng)的失衡，細(xì)胞凋亡及肺泡內(nèi)液體清除異常等參與了ALI/ARDS的發(fā)生。在ARDS發(fā)病中，致病因子作用于機(jī)體，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和其他炎性細(xì)胞的激活，及一系列炎性介質(zhì)的釋放，并且這些炎性介質(zhì)可以再次激活炎癥細(xì)胞，以“自分泌”或“旁分泌”的形式促進(jìn)更多的炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放， 進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，加重肺部損傷。內(nèi)源性抗炎介質(zhì)IL-10等分泌不足亦可導(dǎo)致體內(nèi)炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)失衡[6]。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等及在肺組織內(nèi)浸潤的主要炎癥細(xì)胞均可產(chǎn)生活性氧 (reactive oxygen species, ROS)，為了糾正呼吸衰竭吸入高濃度的氧氣進(jìn)一步加重氧自由基的產(chǎn)生。另外，抗氧化酶的含量及活性下降，導(dǎo)致機(jī)體的清除氧自由基的能力下降，進(jìn)而導(dǎo)致促氧化反應(yīng)與抗氧化反應(yīng)失衡。ALI/ARDS患者的肺泡上皮及血管內(nèi)皮損傷產(chǎn)生大量組織因子，炎癥可進(jìn)一步加強(qiáng)組織因子促進(jìn)凝血，ALI/ARDS患者局部微血栓的形成，進(jìn)一步加重低氧血癥。凝血/纖溶系統(tǒng)失衡可促進(jìn)炎癥反應(yīng)。肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞凋亡增加和肺組織內(nèi)炎癥細(xì)胞凋亡延遲也參與肺損傷的過程[7]。另外，Na+通道的表達(dá)下調(diào)，可以導(dǎo)致肺泡內(nèi)液體清除異常加重了肺水腫的發(fā)生[8]。

二、ALI/ARDS治療藥物研究進(jìn)展

臨床前研究表明多種藥物對(duì)ALI/ARDS干預(yù)取得了良好的效果。目前常見干預(yù)藥物有：HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)、血紅素加氧酶、咪唑類(酮康唑)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(卡托普利)、噻唑烷二酮類藥物(羅格列酮等)、化學(xué)修飾的四環(huán)素衍生物、抗氧化劑、二甲雙胍和肝X受體激動(dòng)劑等，見表1。

表1　ALI/ARDS的藥物治療研究

注：過氧化物酶體增殖物激活受體gamma(peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)；激活腺苷酸活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase, AMPK)；肝X受體(liver X receptor，LXR)；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors；ACE inhibitors, ACEI)；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB)

1. HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物): 他汀類藥物是3羥3甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA)還原酶的抑制劑，其部分結(jié)構(gòu)與HMG-CoA結(jié)構(gòu)相似，可以和HMG-CoA競爭與酶的活性部位相結(jié)合，從而阻礙HMG-CoA還原酶的作用，有效抑制膽固醇的合成，起到降低血膽固醇的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物除具有降低膽固醇作用外，還具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗血栓形成及保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用[9]。基礎(chǔ)研究顯示他汀類藥物對(duì)急性肺損傷具有潛在的治療作用，他汀類藥物可減輕多種因素誘導(dǎo)的急性肺損傷的血管滲出[10]。Grommes等[11]研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可通過減輕中性粒細(xì)胞的浸潤和自由基的產(chǎn)生，對(duì)LPS誘導(dǎo)急性肺損傷發(fā)揮保護(hù)作用。Chen等[12]研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可呈時(shí)間和劑量依賴性上調(diào)人內(nèi)皮細(xì)胞整合素-β4的表達(dá)，進(jìn)而通過抑制MAPK信號(hào)通路，減輕炎癥反應(yīng)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀 (20 mg/kg)可抑制肺組織炎癥細(xì)胞的浸潤，IL-6, IL-1β等炎癥性細(xì)胞因子，減輕病理損傷。Joyce等[13]研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀通過上調(diào)內(nèi)皮源性一氧化氮合成酶(endothelial constitutive nitric oxide synthase, ecNOS)，進(jìn)而減輕肺部浸出，降低髓過氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)活性，減少支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，從而減輕SD大鼠急性肺損傷。臨床研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對(duì)急性肺損傷具有一定的保護(hù)作用。Craig等[14]研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀(80 mg)可顯著降低急性肺損傷患者BALF中IL-8的分泌。Shyamsundar等[10]研究表明辛伐他汀可降低吸入脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)健康自愿者BALF中中性粒細(xì)胞、髓過氧化物酶、TNF-α、MMP-7/8/9，并使血漿中C-反應(yīng)蛋白顯著降低。

2. 血紅素加氧酶-1: 血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1, HO-1)是血紅素加氧酶的應(yīng)激誘導(dǎo)型，在保護(hù)肺組織免受炎癥和氧化劑誘導(dǎo)的細(xì)胞及組織損傷方面發(fā)揮重要作用。HO-1是催化血紅素降解為膽綠素、Fe2+和CO的關(guān)鍵酶，膽綠素在膽綠素還原酶的作用下轉(zhuǎn)化為膽紅素，具有抗炎、抗氧化和抗增殖的作用，F(xiàn)e2+轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌寡趸饔玫腇e3+。CO除具有抗炎作用外，還可抑制平滑肌細(xì)胞增殖、血小板聚集，舒張血管平滑肌的作用。

Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，肺泡巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞在血紅素、低氧、高氧、NO、內(nèi)毒素和IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor Necrosis Factor, TNF-α)等促炎性細(xì)胞因子作用下均可誘導(dǎo)HO-1表達(dá)。Poss等[15]研究發(fā)現(xiàn)HO-1基因敲除小鼠抗氧化應(yīng)激的能力減弱，上調(diào)HO-1表達(dá)，對(duì)高氧的耐受性增強(qiáng)，而抑制HO-1上述保護(hù)作用消失。提示HO-1可能對(duì)急性肺損傷發(fā)揮保護(hù)作用。

研究發(fā)現(xiàn)HO-1對(duì)急性肺損傷動(dòng)物模型具有保護(hù)作用。HO-1對(duì)腺病毒轉(zhuǎn)染大鼠可減輕肺水腫、肺實(shí)質(zhì)炎癥和凋亡，抑制高氧誘導(dǎo)的急性肺損傷。Taylor等[16]同樣報(bào)道了過表達(dá)HO-1可減輕高氧誘導(dǎo)的肺損傷，HO-1還被證明可減輕缺血再灌注和內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺損傷。

最新研究顯示，HO-1除了具有抗炎和抗氧化的作用外，還能增加表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白B(surfactant protein B, SP-B)的表達(dá)。在吸入LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷動(dòng)物模型中，HO-1缺陷小鼠SP-B的水平較低，和嚴(yán)重的肺部生理功能障礙，而骨髓移植后HO-1缺陷小鼠SP-B表達(dá)增加，肺功能障礙減輕，提示HO-1可能在調(diào)節(jié)SP-B表達(dá)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[17]。

3. 過氧化物酶體增殖物激活受體gamma激動(dòng)劑: 近年來基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)激活過氧化物酶體增殖物激活受體gamma(peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ)可發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，可抑制ARDS的發(fā)病機(jī)制[18]，因此可以作為治療的新靶點(diǎn)。PPARγ在氣道平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中廣泛表達(dá)，發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用。多個(gè)體外研究發(fā)現(xiàn)羅格列酮等通過激活PPARγ可抑制肺泡上皮細(xì)胞、肺中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞分泌和釋放TNF-α等細(xì)胞因子，減輕炎癥因子的趨化作用，并促進(jìn)炎癥細(xì)胞的凋亡，減輕肺正常細(xì)胞損傷、凋亡，增加SP-B的表達(dá)，從而從多方面對(duì)急性肺損傷起保護(hù)作用[19-20]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)激活PPARγ信號(hào)通路同樣對(duì)ALI/ARDS具有保護(hù)作用，吡格列酮等激活PPARγ可抑制高氧、LPS、百草枯等多種因素誘發(fā)的急性肺損傷，減輕肺內(nèi)炎癥細(xì)胞的浸潤，抑制TNF-α等細(xì)胞因子的釋放和炎癥應(yīng)激反應(yīng)，并顯著改善急性肺損傷動(dòng)物模型的肺功能障礙。這種保護(hù)作用可能是通過抑制NF-κB和MAPK信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)的[21-25]。

4. 腺苷酸活化蛋白激酶激動(dòng)劑: 腺苷酸活化蛋白激酶 (adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase, AMPK) 是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，AMPK可促進(jìn)ATP的產(chǎn)生，抑制分解，是廣泛參與人體糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝活動(dòng)的重要蛋白激酶。

臨床前研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍等通過激活A(yù)MPK，可減輕急性肺損傷動(dòng)物模型炎癥反應(yīng)，尤其是以中性粒細(xì)胞為主的炎性反應(yīng)，抑制TNF-α和IL-6等促炎性細(xì)胞因子的分泌，抑制促炎基因誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)的表達(dá)，促進(jìn)微血管的修復(fù)[26]。Jing等[27]研究發(fā)現(xiàn)激活A(yù)MPK/sirtuin1(SIRT1)信號(hào)通路，可減少巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤，抑制TNF-α、IL-1β和IL-6的產(chǎn)生和分泌，抑制凋亡，改善肺內(nèi)皮屏障，減輕腸缺血-再灌注(ischemia-reperfusion, I/R)引起的肺損傷。

5. 酮康唑: 酮康唑?qū)龠溥蝾惪拐婢帯?duì)酵母菌(念珠菌屬、糠秕孢子菌屬、球擬酵母菌屬、隱球菌屬)、皮真菌、真菌綱和雙相真菌有抑菌和殺菌作用。其作用機(jī)制主要為高度選擇性干擾真菌的細(xì)胞色素P-450的活性，抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的合成。Slotman等[28]首次通過臨床研究發(fā)現(xiàn)酮康唑可預(yù)防危重手術(shù)患者ARDS的發(fā)生，該研究提示抗真菌藥物酮康唑可能同樣具有抗炎作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其預(yù)防ARDS發(fā)生的機(jī)制可能為抑制白三烯合成相關(guān)酶、血栓素合成酶和5-脂氧酶，從而抑制花生四烯酸的代謝，減少白三烯、前列腺素和血栓素的產(chǎn)生。然而在研究中發(fā)現(xiàn)酮康唑并不能降低ARDS患者病死率[29]。應(yīng)進(jìn)一步的研究探討是否有咪唑類的其他藥物也有類似的抗炎特性，并且建立ALI/ARDS的炎癥劑量-反應(yīng)曲線。

6. 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑: 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶在肺組織內(nèi)生成，將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ，在血管收縮和鈉水平衡方面發(fā)揮重要作用。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑通過保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，來達(dá)到保護(hù)血管結(jié)構(gòu)和維持功能的作用。而內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是ALI/ARDS中炎癥和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活的催化劑，這提示血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可能對(duì)ALI/ARDS起到保護(hù)作用。

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑均可抑制ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制。轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、血管緊張素Ⅱ、血管緊張素Ⅱ受體-1α可促進(jìn)肺損傷的發(fā)生；而血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-2和血管緊張素Ⅱ受體-2可有效減輕ARDS小鼠模型肺功能障礙[30]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利對(duì)油酸誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷模型具有治療作用，可抑制NF-κB信號(hào)通路，減少肺組織內(nèi)ICAM-1的表達(dá)，并降低組織型纖溶酶原激活物的活性，對(duì)ALI/ARDS起到了保護(hù)作用[31]。研究發(fā)現(xiàn)氯沙坦也可通過抑制NF-κB信號(hào)通路，從而減輕ALI/ARDS。

臨床研究提示血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因多態(tài)性增加ARDS的易感性[32]。長期應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的危重疾病患者，可顯著降低發(fā)生ALI/ARDS的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的ARDS患者，死亡率顯著下降[33]。

7. 化學(xué)修飾四環(huán)素化合物: 化學(xué)修飾的四環(huán)素化合物是四環(huán)素的一類，除了作為抗生素外，還具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制血管生成、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的非抗生素特性。在敗血癥+腸缺血-再灌注豬動(dòng)物模型中，化學(xué)修飾四環(huán)素化合物不僅能有效減少ARDS和感染性休克發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)有效減輕ARDS動(dòng)物模型的病理改變[34]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)化學(xué)修飾的四環(huán)素化合物發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制可能為：在急性肺損傷的早期中性粒細(xì)胞在肺組織內(nèi)大量浸潤并激活，釋放蛋白酶，如中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和MMP-9，這些蛋白酶破壞肺泡-毛細(xì)血管膜，從而導(dǎo)致更多炎癥介質(zhì)的釋放，而化學(xué)修飾的四環(huán)素化合物可有效抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、MMP-2、MMP-9的活性，故可有效抑制上述發(fā)病機(jī)制，對(duì)急性肺損傷發(fā)揮保護(hù)作用[6]。

8. 抗氧化劑: 常見的抗氧化物質(zhì)有乙酰半胱氨酸、多不飽和脂肪酸、維生素C和E等[35]，臨床研究發(fā)現(xiàn)ALI/ARDS患者給予乙酰半胱氨酸可顯著改善治療組的氧合指數(shù)、降低死亡率[36]。然而對(duì)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的薈萃分析并沒有提示抗氧化劑能減少治療組的住院時(shí)間和降低死亡率[35]。

9. 肝X受體激動(dòng)劑: 肝X受體(liver X receptor, LXR)是核受體超家族的成員之一，包含2個(gè)亞型：LXRα和LXRβ。LXRα和LXRβ的組織分布不同，LXRβ在組織中廣泛表達(dá)，而LXRα在氣道、肺組織、肝臟、腎臟、小腸、脂肪組織及巨噬細(xì)胞中顯著表達(dá)[37]。LXRs通過調(diào)控體內(nèi)膽固醇的代謝，調(diào)控體內(nèi)脂質(zhì)的代謝，具有抗粥樣硬化的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)激活LXRs還具有抗炎的作用。研究發(fā)現(xiàn)LXRs的激動(dòng)劑T0901317可能是通過抑制NF-κB，進(jìn)而抑制TNF-α，IL-1β和 IL-6的產(chǎn)生，還可以抑制iNOS和ICAM-1的表達(dá)，及促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子IL-10的產(chǎn)生，從而對(duì)LPS和角叉菜膠誘導(dǎo)的急性肺部炎癥發(fā)揮保護(hù)作用[37-38]。上述研究提示LXRs可能是急性炎癥性疾病治療的新靶點(diǎn)。

10. Resolvin D1： Resolvins 為二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)的代謝產(chǎn)物。近年來研究發(fā)現(xiàn)Resolvin D1具有抗炎、抗氧化等作用[21,39]，提示可能對(duì)ALI/ARDS具有潛在的治療作用。

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)Resolvin D1對(duì)LPS等因素誘發(fā)的ALI/ARDS模型具有保護(hù)作用。Liao等[21]發(fā)現(xiàn)300 ng或600 ng劑量的Resolvin D1均能抑制LPS誘導(dǎo)的白細(xì)胞在肺組織內(nèi)的浸潤，減少BALF中TNF-α和IL-6的水平，同時(shí)與上述表現(xiàn)相一致的是病理HE染色顯示Resolvin D1干預(yù)組的肺部炎癥明顯減輕。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Resolvin D1對(duì)LPS誘導(dǎo)急性肺損傷的保護(hù)作用是通過激活PPARγ，進(jìn)而抑制NF-κB的激活實(shí)現(xiàn)的。CXCL-12/CXCR4信號(hào)通路是指由趨化因子CXCL-12和專屬受體CXCR4組成的在細(xì)胞間傳遞信息的偶聯(lián)分子對(duì)。Wang等[40]研究發(fā)現(xiàn)Resolvin D1通過調(diào)節(jié)CXCL-12/CXCR4信號(hào)通路，對(duì)LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷發(fā)揮保護(hù)作用。另有研究發(fā)現(xiàn)Resolvin D1顯著減少COX-2、 iNOS和粘附分子的表達(dá)及MPO的活性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)對(duì)LPS誘導(dǎo)急性肺損傷的保護(hù)作用依賴于對(duì)MAPK和 NF-κB的抑制。

隨著對(duì)急性肺損傷藥物治療研究的不斷進(jìn)步，新的治療急性肺損傷藥物逐漸出現(xiàn)多元化的趨勢(shì)，不同的藥物作用的靶點(diǎn)各異，但絕大多數(shù)藥物仍然停留在細(xì)胞試驗(yàn)及動(dòng)物試驗(yàn)階段。雖然有些藥物的研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入初期臨床試驗(yàn)階段，但尚需要更多的臨床實(shí)踐及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

藥品流通集團(tuán)型企業(yè)一般經(jīng)濟(jì)實(shí)力雄厚，商業(yè)誠信度較高，通常在多地設(shè)有全資（控股）子公司，各個(gè)子公司在其所在地有較好的業(yè)務(wù)優(yōu)勢(shì)。藥品生產(chǎn)企業(yè)從減少自身風(fēng)險(xiǎn)的角度出發(fā)，通常愿意與此類企業(yè)合作，使得此類企業(yè)更容易獲得藥品配送權(quán)。由于集團(tuán)內(nèi)部向全資（控股）子公司或全資（控股）子公司之間調(diào)撥藥品可不視為“一票”，藥品在集團(tuán)型企業(yè)中的流轉(zhuǎn)更為便利，貨源更為充足，有利于下游業(yè)務(wù)的拓展，從而形成良性循環(huán)。在“兩票制”的大環(huán)境下，此類企業(yè)更容易進(jìn)一步做大做強(qiáng)。

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(本文編輯：王亞南)

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(收稿日期：2015-02-09)

中圖法分類號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

通訊作者：李滿祥，Email：manxiangli@hotmail.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.024