劉 瓊，何翠英，衛(wèi)家芬

DPP-4抑制劑治療2型糖尿病的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用

劉 瓊，何翠英，衛(wèi)家芬*

DPP-4抑制劑是治療2型糖尿病的新型藥物。較傳統(tǒng)的降糖藥物而言，DPP-4抑制劑對(duì)降低2型糖尿病患者的血糖有更好的療效，可以降低低血糖的危險(xiǎn)，安全性及耐受性良好。本文通過分析DPP-4抑制劑類藥物，綜述其化學(xué)性質(zhì)、物理作用、臨床研究和當(dāng)前待解決的問題，對(duì)DPP-4抑制劑類藥物的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用療效進(jìn)行探究和展望。

DPP-4抑制劑；2型糖尿?。谎?；進(jìn)展；臨床應(yīng)用

0 引言

糖尿病是由多種病因如胰島素相對(duì)不足、靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感度降低等引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂。長期存在的高血糖可以導(dǎo)致眼、腎、心臟、血管及神經(jīng)等組織出現(xiàn)慢性損害、功能障礙，嚴(yán)重威脅患者身心健康[1]。2型糖尿病是糖尿病的一種，也稱非胰島素依賴型糖尿病，目前對(duì)于2型糖尿病的病因尚未十分清楚。歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(EASD)和美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)提出，對(duì)2型糖尿病治療的目的是既要將患者血糖控制在正常的水平，也要對(duì)患者的肥胖、血脂異常和高血壓等危險(xiǎn)因素進(jìn)行良好控制[2]。隨著2型糖尿病患者例數(shù)的逐步增加，如何將血糖控制在接近正常水平和控制并發(fā)癥發(fā)生及傳統(tǒng)藥物治療產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)成為當(dāng)前治療2型糖尿病的主要問題。因此，選取新藥需保證應(yīng)用安全、有效，對(duì)并發(fā)癥無加重作用，患者可適應(yīng)接受等。新型降糖藥二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑可以提高內(nèi)源性GIP和GLP-1的活性，促進(jìn)胰島B細(xì)胞釋放胰島素，同時(shí)抑制胰島A細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而提高胰島素水平[3]。使用新型降糖藥DPP-4抑制劑治療2型糖尿病是目前最新的方法。臨床資料顯示，DPP-4抑制劑可以增加葡萄糖耐量，降低血糖水平，有效性和耐受性均良好，無低血糖和體重增長等不良反應(yīng)[4]。大量研究表明，DPP-4抑制劑對(duì)胰島B細(xì)胞具有保護(hù)作用，能延緩2型糖尿病的發(fā)展進(jìn)程，較傳統(tǒng)降糖藥在治療方面有明顯的優(yōu)越性[5]。本文從DPP-4抑制劑的藥理學(xué)作用機(jī)制、化學(xué)性質(zhì)、藥效、藥物不良反應(yīng)等方面作一綜述。

1 DPP-4抑制劑的藥理作用機(jī)制

DPP-4又稱為T細(xì)胞表面抗原CD26，是一種細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶[6]。DPP-4在腸道中表達(dá)最高，在肝臟、胰腺、胎盤、胸腺也有表達(dá)[7]。DPP-4是一種體內(nèi)酶，主要作用是分解體內(nèi)的蛋白質(zhì)，能分解一種由腸道細(xì)胞分泌的GLP-1蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)可通過刺激胰島素、抑制生糖素、抑制胃排空和使胰島細(xì)胞重生的方式來降低血糖[8]。DPP-4抑制劑可以使DPP-4失活，從而不分解GLP-1已經(jīng)成為治療糖尿病的主攻方向之一。

2 DPP-4抑制劑的化學(xué)性質(zhì)

目前國內(nèi)外市場在售的DPP-4抑制劑主要有5種，分別為磷酸西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、苯甲酸阿格列汀，詳見表1。這5種藥物藥理機(jī)制基本相同，但在化學(xué)結(jié)構(gòu)上存在比較明顯的差異，磷酸西格列汀組分為磷酸西格列汀和鹽酸二甲雙胍，分別與DPP-4活性位點(diǎn)發(fā)生相互作用；阿格列汀的主要化學(xué)結(jié)構(gòu)為嘧啶二酮，主要通過氨基哌啶和氰基與DPP-4活性位點(diǎn)發(fā)生相互作用；利拉列汀主要化學(xué)結(jié)構(gòu)為咪唑環(huán)，與DPP-4活性位點(diǎn)發(fā)生相互作用，這三種藥物都是通過與DPP-4活性位點(diǎn)發(fā)生相互作用而發(fā)揮作用[9-11]。維格列汀和沙格列汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)均為氰基吡咯，這兩種藥物對(duì)DPP-4的抑制作用呈雙相過程[12]，DPP-4抑制劑與體內(nèi)酶形成可逆復(fù)合物，并逐漸分解，形成一個(gè)活化和失活動(dòng)態(tài)平衡。由于這種機(jī)制的存在，體內(nèi)藥物被清除后藥物抑制作用依然存在，因此，維格列汀和沙格列汀對(duì)DPP-4有更為持久的抑制作用。

表1 已上市的DPP-4抑制劑概況

3 DPP-4抑制劑的臨床研究

DPP-4抑制劑能夠充分降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖以及HbA1c。一項(xiàng)針對(duì)亞洲人群的雙盲、隨機(jī)、對(duì)照研究顯示，觀察組患者給予西格列汀能夠控制患者的空腹和餐后血糖，平均降低1.7 mmol/L，2 h餐后血糖平均降低3.1 mmol/L[13]。一項(xiàng)針對(duì)1 050例2型糖尿病首次用藥患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究顯示，納入研究的患者分別給予西格列汀(100 mg/d)或者二甲雙胍(2 000 mg/d)治療24周，結(jié)果顯示，兩組患者HbA1c下降幅度分別為0.42%和0.55%，控制達(dá)標(biāo)率分別為68%和77%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。另一項(xiàng)針對(duì)1 035例2型糖尿病患者的研究顯示，觀察組在給予二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用西格列汀(100 mg/d)或者格列美脲(6 mg/d)進(jìn)行治療，8個(gè)月后，兩組患者HbA1c降低水平與基線水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。

目前對(duì)2型糖尿病患者多采取藥物治療，將患者血糖控制在接近正常人水平，維持較低水平血糖可以減少或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程，提高患者生存質(zhì)量，但較低的血糖也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。由治療引起的嚴(yán)重藥源性低血糖事件或心血管事件帶來的危險(xiǎn)性比長期維持血糖在正常范圍更大，因此，平穩(wěn)血糖和降低血糖時(shí)應(yīng)格外重視[18]。DPP-4抑制劑是葡萄糖依賴性降糖藥，無低血糖現(xiàn)象。肥胖、超重增加患者出現(xiàn)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，使用DPP-4抑制進(jìn)行治療時(shí)，患者體重未出現(xiàn)明顯的增加或降低，說明該藥對(duì)體重的影響不大，效果明顯優(yōu)于使用磺脲類和噻唑烷二酮類藥物[19]。一項(xiàng)Meta分析證實(shí)，維格列汀和西格列汀并不增加患者的體重指數(shù)[20]。一項(xiàng)包含16 492例患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心Ⅳ期臨床研究結(jié)果顯示，沙格列汀可以顯著改善糖尿病患者的血糖控制情況，減輕糖尿病患者微量白蛋白尿癥狀，同其他抗糖尿病藥物一樣，該藥雖然增加糖尿病患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但不增加因低血糖住院的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

4 DPP-4抑制劑面臨的問題

4.1 選擇性 對(duì)目前已經(jīng)上市的DPP-4抑制劑類藥物的臨床研究表明，在使用DPP-4抑制劑治療2型糖尿病的研究中，無論是使用單藥治療，還是與抗高血糖藥物聯(lián)合治療，其治療均顯示出良好的效果。但由于此類藥物的研究時(shí)間不足，因此有些問題仍未得到解決。隨著對(duì)DPP家族研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)了具有DPP-4類似活性的酶家族，這一重大發(fā)現(xiàn)給抑制劑的選擇帶來新的問題，這些酶主要包括纖維細(xì)胞活性蛋白(FAP)、DPP-2、DPP-8和DPP-9，目前對(duì)這些酶的生理功能及其作用尚未十分清楚。因此，DPP-4抑制劑應(yīng)具備很高的特異性，否則在治療過程中會(huì)出現(xiàn)很多不良反應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中，此類問題將被系統(tǒng)總結(jié)分類以及探索。

4.2 長效性 DPP-4廣泛分布于體內(nèi)，其抑制劑可能對(duì)其他底物功能造成影響。研究者在早期提出假設(shè)：設(shè)計(jì)藥物半衰期比較短的藥物減少DPP-4抑制劑在使用過程出現(xiàn)的不良反應(yīng)[22]。DPP-4抑制劑需要較長的作用時(shí)間以便用于降低餐后血糖，同時(shí)也需要較短的作用時(shí)間以使其他底物恢復(fù)正常功能。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其趨勢相反，長效DPP-4抑制劑具有更好的臨床療效[23]。

4.3 安全性和耐受性 目前已經(jīng)上市的DPP-4抑制劑具有良好的安全性和耐受性，但由于臨床研究的時(shí)間不足，因此提供支持的數(shù)據(jù)并不能全面達(dá)到要求。無論是選擇單藥治療或是聯(lián)合治療，患者發(fā)生低血糖的幾率均較低，可能與DPP-4抑制劑通過葡萄糖依賴方式作用于胰島B細(xì)胞，從而保護(hù)GLP-1不被降解滅活，增加胰島素的生物合成和分泌有關(guān)[24]。2型糖尿病患者治療過程普遍出現(xiàn)超重現(xiàn)象，DPP-4抑制劑治療2型糖尿病患者優(yōu)于其他藥物，其治療過程不增加患者的體重[25]。DPP-4抑制劑在臨床應(yīng)用中也表現(xiàn)出較高的安全性，大部分患者只出現(xiàn)輕微的藥物不良反應(yīng)，如腹瀉、上呼吸道感染等[26]。有研究評(píng)估了沙格列汀用于具有心血管病史或心血管病高危因素的2型糖尿病患者的安全性，結(jié)果顯示，沙格列汀增加了患者的因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)(3.9% vs.2.8%，HR=1.27，P=0.007)，且既往心衰病史、高BNP水平、腎功能不全的患者的風(fēng)險(xiǎn)更高[21]。還有研究發(fā)現(xiàn)，沙格列汀不會(huì)增加胰腺炎和胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[27]。

5 結(jié)語

糖尿病是一種常見疾病，給患者的生活帶來很大的影響，其并發(fā)癥可達(dá)上百種，現(xiàn)已成為對(duì)人類健康造成危害較大的主要疾病之一，DPP-4抑制劑的應(yīng)用給2型糖尿病的治療帶來新的希望。隨著對(duì)2型糖尿病發(fā)病機(jī)理的不斷認(rèn)識(shí)，研發(fā)新的具有較高選擇性、安全性、耐受性、長效性且更加完善的藥物[28-29]，能夠更充分地治療糖尿病，為患者帶來健康和希望。

[1]中國2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中國糖尿病雜志,2012,(1):81-117.

[2]錢云.中國人群2型糖尿病遺傳易感性的分子流行病學(xué)研究[D].南京:南京醫(yī)科大學(xué),2012.

[3]張蕾.DPP-Ⅳ抑制劑-異槲皮苷促進(jìn)2型糖尿病模型小鼠胰島素分泌及降糖作用的研究[D].吉林:吉林大學(xué),2013.

[4]傅玲玲,吳敏.DPP-4抑制劑治療2型糖尿病臨床前研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,31:3516-3518,3526.

[5]李海素,楊崇美.DPP-4抑制劑治療小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的療效[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013,12:29-33.

[6]Cheng D,Fei Y,Liu Y,et al.Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes mellitus patients with moderate to severe renal impairment: a systematic review and meta-analysis[J].PLoS One,2014,9(10):e111543.

[7]Choi HY,Lim HS,Kim YH,et al.Evaluation of the pharmacokinetics of the DPP-4 inhibitor gemigliptin when coadministered with rosuvastatin or irbesartan to healthy subjects[J].Curr Med Res Opin,2015,31(2):229-241.

[8]Escalada FJ.The physiology of glucagon-like peptide-1 and its role in the pathophysiology of type 2 diabetes mellitus[J].Med Clin (Barc),2014,143(Suppl 2):2-7.

[9]Azim S,Baker WL,White WB,et al.Evaluating cardiovascular safety of novel therapeutic agents for the treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Curr Cardiol Rep,2014,16(11):541.

[10]Montilla S,Marchesini G,Sammarco A,et al.Drug utilization,safety,and effectiveness of exenatide,sitagliptin,and vildagliptin for type 2 diabetes in the real world: Data from the Italian AIFA Anti-diabetics Monitoring Registry[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2014,24(12):1346-1353.

[11]Nogueira KC,Furtado M,Fukui RT,et al.Left ventricular diastolic function in patients with type 2 diabetes treated with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor- a pilot study[J].Diabetol Metab Syndr,2014,6(1):103.

[12]Standl E,Erbach M,Schnell O,et al.Dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors and heart failure: class effect,substance-specific effect,or chance effect[J].Curr Treat Options Cardiovasc Med,2014,16(12):353.

[13]Shu C,Ge H,Song M,et al.Discovery of imigliptin,a novel selective DPP-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes[J].ACS Med Chem Lett,2014,5(8):921-926.

[14]Nunes JP,Rodrigues JD,Mel?o F,et al.Acute myocardial infarction associated to DPP-4inhibitors[J].Heart Lung Vessel,2014,6(3):180-186.

[15]Zhang X,Brooks B,Molyneaux L,et al.Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as a third-line oral antihyperglycaemic agent in patients with type 2 diabetes mellitus: the impact of ethnicity[J].Int J Endocrinol,2014,2014:354040.

[16]Sripetchwandee J,Pipatpiboon N,Pratchayasakul W,et al.DPP-4Inhibitor and PPARγ Agonist Restore the Loss of CA1 Dendritic Spines in Obese Insulin-resistant Rats[J].Arch Med Res,2014,45(7):547-552.

[17]Schernthaner G,Mogensen CE,Schernthaner GH,et al.The effects of GLP-1 analogues,DPP-4 inhibitors and SGLT2 inhibitors on the renal system[J].Diab Vasc Dis Res,2014,11(5):306-323.

[18]Karagiannis T,Paschos P,Paletas K,et al.Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis[J].BMJ,2012,344:e1369.

[19]Aiyere EO,Silverberg J,Ali S,et al.Clinical trial risk in type-2 diabetes: importance of patient history[J].J Pharm Pharm Sci,2014,17(3):393-400.

[20]Liu L,Omar B,Marchetti P,et al.Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4): Localization and activity in human and rodent islets[J].Biochem Biophys Res Commun,2014,453(3):398-404.

[21]Scirica BM,Braunwald E,Raz I,et al.Heart failure,saxagliptin and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial[J].Circulation,2014,130(18):1579-1588.

[22]Zaman Huri H,Selamat N,Vethakkan SR.Factors associated with utilization of dipeptidyl-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: a cross-sectional retrospective study[J].Int J Endocrinol,2014,2014:367564.

[23]Choe E,Kang ES.Response: the effect of DPP-4 Inhibitors on metabolic parameters in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Metab J,2014,38(4):319-320.

[24]Sharkovska Y,Reichetzeder C,Alter M,et al.Blood pressure and glucose independent renoprotective effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibition in a mouse model of type-2 diabetic nephropathy[J].J Hypertens,2014,32(11):2211-2223.

[25]Lee SH.Letter: the effect of DPP-4 inhibitors on metabolic parameters in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Metab J,2014,38(4):317-318.

[26]Wu T,Thazhath SS,Bound MJ,et al.Mechanism of increase in plasma intact GLP-1 by metformin in type 2 diabetes: stimulation of GLP-1 secretion or reduction in plasma DPP-4activity[J].Diabetes Res Clin Pract,2014,106(1):e3-e6.

[27]Raz I,Bhatt DL,Hirshberg B,et al.Incidence of pancreatitis and pancreatic cancer in a randomized controlled multicenter trial (SAVOR-TIMI 53) of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin[J].Diabetes Care,2014,37(9):2435-2441.

[28]Kutoh E,Kaneoka N,Hirate M,et al.Alogliptin: a new dipeptidyl peptidase-4 inhibitor with potential anti-atherogenic properties[J].Endocr Res,2014,2014:1-9.

[29]Kiadaliri AA,Gerdtham UG,Eliasson B,et al.Cost-utility analysis of glucagon-like peptide-1 agonists compared with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors or neutral protamine hagedorn basal insulin as add-on to metformin in type 2 diabetes in Sweden[J].Diabetes Ther,2014,5(2):591-607.

Research progress of DPP-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus and its clinical application

LIU Qiong,HE Cui-ying,WEI Jia-fen*

(Shanghai City Industrial Zone Jiading Community Health Service Center,Shanghai 201815,China)

DPP-4 inhibitor is a new drug in the treatment of type 2 diabetes.Compared with traditional antidiabetic drugs,DPP-4 inhibitors have better curative effect on reducing blood sugar in patients with type 2 diabetes,and reduce the risk of hypoglycemia with good safety and tolerability.In this paper,we review the chemical properties,physical function,clinical research and the problems to be solved of DPP-4 inhibitors,explore and prospect its research progress and clinical application.

DPP-4 inhibitor; Type 2 diabetes; Blood glucose; Progress; Clinical application

2014-11-16

上海市嘉定工業(yè)區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 201815

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201507027