王婷婷，王學民，劉彥群，張洢祎，孫麗囡

五年住院藥疹病例回顧性分析

王婷婷1，王學民2*，劉彥群1，張洢祎2，孫麗囡2

目的 探討藥疹的臨床特點、診斷治療方法及藥物種類與藥疹類型的關系。方法 對我院2009年1月至2014年2月收治的住院藥疹患者的臨床資料進行回顧性分析。結(jié)果 510例藥疹中Naranjo評分≥5分者共461例，其中男133例，女328例。244例(52.93%)為單一致敏藥物，以抗菌藥物、中成藥、非甾體抗炎藥為主；重癥藥疹61例(13.23%)，非重癥藥疹400例(86.77%)，兩組在年齡、潛伏期、臨床特征及實驗室檢查方面差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論 發(fā)疹型及蕁麻疹型最為常見，抗菌藥物較易導致發(fā)疹型藥疹，而生物制劑較易引發(fā)蕁麻疹型藥疹，抗痛風藥及抗癲疒間藥較易引起重癥藥疹。對藥疹的病因?qū)W診斷及預防應提出更高要求。

藥疹；臨床分析；藥物不良反應

0 引言

藥物不良反應是在疾病診療過程中發(fā)生的有悖于診療目的的不良事件。隨著新藥不斷上市及臨床用藥頻率的提高，藥物不良反應呈增高趨勢，而皮膚作為藥物不良反應最易受累的器官，藥疹的發(fā)生率也在逐年上升。為探討藥疹的臨床特征、藥物種類與藥疹類型的關系、藥疹防治等方面內(nèi)容，本文對我院2009年1月至2014年2月收治的住院藥疹患者的臨床資料進行回顧性分析。

1 資料與方法

回顧性收集我院2009年1月至2014年2月收治的510例住院藥疹患者的臨床資料。按照Naranjo評分標準[1]評判，選擇評分≥5分的病例，并排除以下病例：無詳細藥物信息者、不能完全排除其他原因?qū)е录膊≌?、電話隨訪再次用可疑藥物無反應者。最終收集病例461例，統(tǒng)計分析入選病例人口統(tǒng)計學資料、致敏藥物、原患疾病、基礎疾病、臨床表現(xiàn)、治療措施、轉(zhuǎn)歸等。

根據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，分為重癥藥疹及非重癥藥疹2組，其中重癥藥疹包括Stevens-Johnson綜合征，大皰性表皮松懈型、剝脫性皮炎型、急性泛發(fā)型膿皰病，藥物超敏反應綜合征，除以上分類外的其他類型作為非重癥藥疹組，包括發(fā)疹型、固定型、蕁麻疹型、多形紅斑型、紫癜型等。診斷藥物超敏反應綜合征時，參考歐洲重癥藥物不良反應登記(European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions，RegiSCAR)標準[2]，至少符合以下7條中的3條：①急性皮疹；②體溫在38 ℃以上；③至少2個部位的淋巴結(jié)腫大；④至少累及某一內(nèi)臟；⑤血淋巴細胞異常；⑥嗜酸性粒細胞升高；⑦血小板減少。分析致敏藥物與臨床類型之間的關系時，只選擇單一致敏藥物的病例。

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計學情況 510例住院藥疹患者中，Naranjo評分≥5分者共461例，重癥藥疹及非重癥藥疹在不同年齡以及性別之間的分布見表1。結(jié)果顯示，不同年齡段患者的病情輕重程度比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，重癥藥疹中老齡組所占比例較高。不同性別患者的病情輕重程度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但在藥疹患者中，男、女患者所占比例比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 不同年齡及性別藥疹輕重程度分布(例)

2.2 臨床特征及實驗室檢查 統(tǒng)計重癥及非重癥藥疹的臨床特征及實驗室異常結(jié)果，見圖1。在累及黏膜、發(fā)熱、外周血常規(guī)、肝腎功能等方面，兩組間除外周血白細胞數(shù)量外，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

圖1 重癥及非重癥藥疹臨床特征及實驗室檢查結(jié)果

2.3 致敏藥物與臨床類型 461例藥疹患者中，重癥藥疹61例，非重癥藥疹400例，臨床類型分布見圖2。

圖2 藥疹臨床類型分布

在所有藥疹病例中，244例為單一致敏藥物，主要致敏藥物依次為抗菌藥物、中成藥、非甾體抗炎藥類、生物制劑、抗痛風藥、抗癲疒間藥和其他類，見表2。

表2 導致藥疹的藥物種類

在單一致敏藥物病例中，8種最常見的藥物種類在不同藥疹類型中的分布見表3。在發(fā)疹型、蕁麻疹型及多形紅斑型中構(gòu)成比較高的單一致敏藥物見表4。

表3 單一致敏藥物種類在不同藥疹類型中的分布

在重癥藥疹中，單一致敏藥物共31例，其中別嘌呤醇12例，卡馬西平及羅紅霉素各2例，奧卡西平、拉莫三嗪、克林霉素、洛美沙星、頭孢他啶、頭孢替安、阿莫西林、氨曲南、替硝唑、復方氨基比林、對乙酰氨基酚、貝諾酯、丹參酮、一清膠囊、痛風膠囊各1例。

2.4 藥物過敏史、基礎疾病及潛伏期 既往有藥物過敏史者108例，占總病例數(shù)的23.43%，其中重癥藥疹15例，非重癥藥疹93例，疾病輕重與既往是否有藥物過敏史無關(P>0.05)。絕大部分為青霉素、頭孢及磺胺類藥物過敏。

有基礎疾病包括心血管系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病等共147例，其中重癥藥疹27例，非重癥藥疹120例。有基礎疾病的患者重癥藥疹的發(fā)生率較高(P<0.05)。

有明確潛伏期的426例，潛伏期為0.5 h～49 d，其中<1 d 36例，1～7 d 261例，8～14 d 91例，15～30 d 35例，>30 d 3例。在不同潛伏期的患者中，其重癥藥疹的構(gòu)成比比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，潛伏期在14 d以上的病例，其重癥藥疹比例較高。在單一致敏藥物的藥疹病例中，共有15例潛伏期在14 d以上，其中別嘌呤醇占7例，明顯多于其他藥物。

表4 發(fā)疹型、蕁麻疹型及多形紅斑型中構(gòu)成比較高的單一致敏藥物

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 臨床診斷藥疹后皆停用致敏或可疑致敏的藥物，非重癥藥疹者一般給予抗組胺藥物、復方甘草酸苷、葡萄糖酸鈣及維生素C等，不用或應用小劑量糖皮質(zhì)激素，都可控制病情。重癥者早期足量應用激素，甲潑尼松龍劑量在40～120 mg/d，待病情穩(wěn)定后逐漸減量，若應用激素3～4 d后病情未見好轉(zhuǎn)則加量或加用丙種球蛋白沖擊治療(該資料中僅有1例應用丙種球蛋白沖擊治療)。維持水電解質(zhì)酸堿平衡，保護胃黏膜，加強對眼、口、生殖器黏膜及全身皮膚護理。經(jīng)以上處理，大部分患者痊愈，僅5例因基礎疾病或心腦血管并發(fā)癥轉(zhuǎn)綜合醫(yī)院治療。

2.6 藥疹診斷缺陷分析 按照Naranjo評分標準，在5～8分之間評判為“很可能”的病例454例(98.48%)，≥9分評判為“明確”者僅7例(1.52%)。藥疹的臨床診斷絕大部分為一種可能性的診斷，能真正確認具體致敏藥物的病例并不多，尤其當存在多種可疑藥物時，更無法明確致敏藥物。特異性病因?qū)W診斷試驗的臨床應用基本空白。

3 討論

藥物不良反應在臨床診療過程中時有發(fā)生，而藥疹是其中最為常見的一種，占藥物不良反應的30%左右，同時藥疹的發(fā)生給原發(fā)疾病的診斷及治療也帶來一定的困擾。藥疹臨床類型眾多，包括發(fā)病率較高的輕癥藥疹及病情嚴重、死亡率較高的重癥藥疹，對其診斷治療及預均防應得到高度重視。

老年藥疹患者所占比例較高，這可能與我國老齡化人口結(jié)構(gòu)有一定關系[3]。老年人罹患慢性病較多，應用藥物的機會也比其他人群高，且多為同時應用數(shù)種藥物。研究顯示，聯(lián)合用藥及基礎疾病都是藥疹的重要危險因素[4]。另外，在重癥藥疹組中，多數(shù)為老年患者，醫(yī)務人員應更仔細謹慎地對其進行治療與護理。重癥藥疹是皮膚科的危重病癥，早期足量應用糖皮質(zhì)激素、對癥支持治療及積極預防并發(fā)癥是治療成功的關鍵。周晴等[5]報道的2例重癥藥疹死亡病例中，在應用激素皮疹基本消退后，患者皆發(fā)生致死性的并發(fā)癥(金葡菌感染導致的彌漫性血管內(nèi)凝血及呼吸道黏膜脫落致呼吸衰竭)，提醒醫(yī)務人員對高齡及有基礎疾病者應予以高度警惕。

排在前3位的致敏藥物分別為抗菌藥物類、中成藥、非甾體抗炎藥類，且大多引起發(fā)疹型及蕁麻疹型的藥疹。高不良反應率可能與臨床應用的頻次較多有關。由于中藥的劑型改變使其使用更加方便，其臨床應用逐漸增多，而由其引發(fā)的藥疹也隨之增加。在單一用藥史的病例中，約20%的患者因應用中成藥而發(fā)病，其中亦有少數(shù)重癥藥疹的發(fā)生(由丹參酮、血栓通等導致)。中成藥由中藥材精制而來，許多成分尚不清楚，且不同的炮制方法、產(chǎn)地、存放條件都會影響藥物的質(zhì)量[6]，因此，當發(fā)生中成藥藥疹時，難以明確具體致敏成分，給疾病的預防帶來一定困擾。生物制劑多引發(fā)蕁麻疹型藥疹，而抗癲疒間藥及抗痛風藥除會導致發(fā)疹型藥疹外，還易引發(fā)重癥藥疹。國內(nèi)外研究顯示，別嘌呤醇及卡馬西平導致的藥疹可能與HLA-B5801、HLA-B1502等位基因高陽性表達有關[7-8]。在這些藥物應用之前可進行相關基因的檢測，若高危則考慮其他替代治療，以避免重癥藥疹的發(fā)生。在其臨床應用過程中，還應嚴密關注患者的用藥反應，及時發(fā)現(xiàn)不良反應，及時處理。別嘌呤醇及卡馬西平藥疹的治療措施與普通藥疹基本相同，對于已經(jīng)發(fā)生系統(tǒng)損害的患者更應積極治療，著重維持其器官功能，預防繼發(fā)感染，以改善預后。

臨床上聯(lián)合用藥的現(xiàn)象較多，在資料中有近一半的患者應用兩種以上的藥物，當發(fā)生不良反應時，難以明確具體致敏藥物，給藥疹的病因?qū)W診斷及預防帶來一定困難。藥疹的病因?qū)W診斷包括體內(nèi)試驗和體外試驗兩大類。體內(nèi)試驗中，皮內(nèi)試驗應用最廣，多用于青霉素、普魯卡因等藥物速發(fā)型反應的診斷，但很少應用于藥疹發(fā)生后的病因?qū)W診斷。斑貼試驗對于遲發(fā)型藥疹的診斷價值較高，用斑貼試驗尋找致敏藥物是一種值得推薦的方式。歐洲接觸性皮炎協(xié)會(European Society of Contact Dermatitis，ESCD)早已發(fā)布斑貼試驗用于藥疹診斷的應用指南，而國內(nèi)斑貼試驗用于診斷致敏藥物方面的臨床應用較少，有待進一步推廣。體外試驗包括淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗、細胞因子釋放試驗、放射變應原吸附試驗等，由于技術手段的限制，這些試驗大多處于實驗室研究階段，尚未廣泛應用于臨床。

在國內(nèi)建立專門的藥物變態(tài)反應研究中心非常必要，這樣可以更專業(yè)地評估更多的藥疹病例，特別是對那些有復雜藥物接觸史的患者，系統(tǒng)的診斷試驗可以幫助明確致敏藥物。同時這樣的研究中心可以進行不同藥物不同藥疹類型前瞻性的流行病學調(diào)查，更能反映出真實的藥疹流行病學信息，為臨床診療及藥物警戒提供更可靠的依據(jù)。

預防藥疹的發(fā)生不僅有利于患者的身心健康，更有利于避免不必要的醫(yī)療資源支出[9]。對于醫(yī)務工作者而言，在臨床診治過程中，應仔細詢問藥物過敏史，避免不必要的聯(lián)合用藥，并盡可能通過體內(nèi)外試驗明確致敏藥物，告知患者避免接觸該藥物或結(jié)果相似藥物。監(jiān)管部門應進一部規(guī)范藥品市場，加強藥品管理，并嚴格監(jiān)測藥物不良反應的發(fā)生。

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Five-year retrospective analysis of inpatients with drug eruption

WANG Ting-ting1,WANG Xue-min2*,LIU Yan-qun1,ZHANG Yi-yi2,SUN Li-nan2

(1.Department of Dermatology and Venereology，Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221000,China; 2.Skin & Cosmetics Research Department,Shanghai Skin Disease Hospital,Shanghai 200443,China)

Objective To investigate the clinical features of drug eruption and the relationship between clinical usage of drugs and the type of drug eruption.Methods Retrospective analysis was carried out on the clinical data of all inpatients suffered from drug eruptions from January 2009 to February 2014.Results In the 510 cases,there were 461 cases of Naranjo score≥5,133 cases of male,328 cases of female,244 cases(52.93%)were caused by one drug,among which antibiotics,traditional Chinese medicines and non-steroidal anti-inflammatory drugs were in the majority.There were 61 cases of severe drug eruption and 400 cases of non-severe.There were significant differences in age,the incubation period,clinical features and laboratory results between the two groups(P<0.05).Conclusion The most common drug eruptions are exanthematous eruption and urticaria eruption.Antibiotics are likely to result in exanthematous eruption,and biological agent is easy to cause urticaria eruption,while severe type is usually caused by antigout drugs and antiepileptic drugs.The etiological diagnosis of drug eruption and prevention should be put forward higher requirements.

Drug eruption; Clinical analysis; Adverse drug reaction

2014-11-13

1.徐州醫(yī)學院附屬醫(yī)院皮膚科，徐州221000；2.上海市皮膚病醫(yī)院皮膚與化妝品研究室，上海200443

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201507025