王 蘭，劉 杰，金晨辰

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的化療方案療效評(píng)價(jià)

王 蘭，劉 杰，金晨辰

目的 總結(jié)分析5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)聯(lián)合更生霉素化療及替加氟聯(lián)合更生霉素化療方案治療妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的療效。方法 選擇2003年1月至2013年1月在我院使用5-Fu聯(lián)合更生霉素化療及替加氟聯(lián)合更生霉素方案治療妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的患者共104例，隨訪時(shí)間12～72個(gè)月。分析兩組化療方案的療效及其對(duì)骨髓抑制、消化道反應(yīng)及肝功能的影響。結(jié)果 該方案治療的104例妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者中，侵蝕性葡萄胎治愈率為92.5%，絨癌治愈率為66.7%。兩種化療方案出現(xiàn)骨髓抑制及消化道反應(yīng)的療程數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而二者對(duì)肝功能的影響比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 替加氟聯(lián)合更生霉素方案可作為妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的一線化療方案，其療效肯定，毒性反應(yīng)小，適合臨床應(yīng)用。

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤；侵蝕性葡萄胎；絨毛膜癌；5-氟尿嘧啶；替加氟

0 引言

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病(Gestational trophoblastic disease，GTD)根據(jù)組織學(xué)科可將其分為葡萄胎、侵蝕性葡萄胎(Invasive hydatidiform mole，IHM)、絨毛膜癌(Choriocarcinoma，CC)和胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤[1-2]。而妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(Gestational trophoblastic neoplasia，GTN)僅包括侵蝕性葡萄胎、絨癌和胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。近年來(lái)，絨毛膜促性腺激素(hCG)測(cè)定技術(shù)的提高及發(fā)展、化療的改進(jìn)，大大改善了GTN患者的預(yù)后，使GTN成為最早能應(yīng)用化療治愈的實(shí)體腫瘤之一，但是部分晚期絨癌患者和耐藥病例除外[3]。此外，由于惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者大多為育齡婦女，因而更加凸顯了化療在惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤治療中的地位。

替加氟是第2代氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)的衍生物，其作用機(jī)制與5-Fu相同。替加氟是胸苷酸合成酶抑制劑，在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鹂鼓[瘤作用[1]，主要通過(guò)抑制胸腺嘧啶核苷合成酶阻斷DNA合成。替加氟毒性為5-Fu的1/7～1/4，化療指數(shù)為5-Fu的2倍[2]。胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制是其主要不良反應(yīng)。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)替加氟治療腫瘤的研究多集中在胃腸道惡性腫瘤化療。筆者收集并分析我院2003-2013年收治的104例滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者的臨床資料，比較替加氟聯(lián)合更生霉素及5-Fu聯(lián)合更生霉素在滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤化療中的療效及毒副作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院2003年1月至2013年1月共采用5-Fu聯(lián)合更生霉素化療(A組)及替加氟聯(lián)合更生霉素方案(B組)治療妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的患者共104例，其中末次妊娠為足月妊娠8例，流產(chǎn)17例，葡萄胎79例。末次妊娠至發(fā)病時(shí)間間隔為3個(gè)月～5年。按照2000年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期48例，Ⅱ期29例，Ⅲ期23例，Ⅳ期4例。見(jiàn)表1?；颊唛_(kāi)始使用本方案時(shí)的血清人絨毛膜促性腺激素β亞單位(β-HCG)為1213～1 051 612 U/L，中位數(shù)為679 912 U/L。隨訪12～110個(gè)月。發(fā)病年齡22～58歲，平均年齡39歲。

表1 104例患者的臨床分期(例)

1.2 治療方法 104例患者按化療方案的不同分為2組。A組36例，采用5-Fu與更生霉素化療方案治療。5-Fu每日劑量為26～27 mg/kg，溶于5%葡萄糖500 mL中靜脈滴入，6～8 h滴完；更生霉素每日劑量為6～7 μg/kg，溶于5%葡萄糖500 mL中靜脈滴入，3～4 h滴完，8 d為1個(gè)療程，化療間隔為3周。療程開(kāi)始前復(fù)查血β-HCG、影像學(xué)檢查及血常規(guī)、肝腎功等生化指標(biāo)。以后每周復(fù)查檢測(cè)血常規(guī)及肝腎功能。B組68例，采用替加氟聯(lián)合更生霉素化療方案治療，每個(gè)療程連續(xù)化療8 d，化療間隔為21 d。具體用藥方法：替加氟1.0 g/d，溶于5%葡萄糖500 mL內(nèi)靜脈點(diǎn)滴，持續(xù)時(shí)間為8 h；更生霉素按每日6 μg/kg計(jì)算，溶于5%葡萄糖500 mL內(nèi)靜脈點(diǎn)滴，持續(xù)4 h。患者在血清β-HCG轉(zhuǎn)為正常后，給予鞏固化療2～3個(gè)療程。療程開(kāi)始前復(fù)查血β-HCG、影像學(xué)檢查及血常規(guī)、肝腎功等生化指標(biāo)。以后每周復(fù)查檢測(cè)血常規(guī)及肝腎功能。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)指標(biāo) 具體診斷標(biāo)準(zhǔn)依照文獻(xiàn)[4-5]，GTN診斷標(biāo)準(zhǔn)：HM排空后或流產(chǎn)、足月分娩、異位妊娠后4周以上，HCG持續(xù)高水平，或一度下降后又上升，出現(xiàn)陰道流血和(或)轉(zhuǎn)移灶及其相應(yīng)癥狀、體征，排除妊娠物殘留或再次妊娠，可診斷為GTN。IHM診斷標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)于HM排空后半年內(nèi)發(fā)病和(或)組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)絨毛組織，診斷為IHM[6-8]。CC診斷標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)于HM排空1年以上或流產(chǎn)、足月分娩、異位妊娠和(或)組織學(xué)檢查未見(jiàn)絨毛組織，診斷為CC。

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9-11]：完全緩解：連續(xù)3周血清β-HCG正常，臨床癥狀消失，臨床及影像學(xué)轉(zhuǎn)移病灶消失，鞏固2個(gè)療程，隨訪3個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)；部分緩解：血清β-HCG水平呈對(duì)數(shù)下降但未降至正常，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，可測(cè)量病灶縮小1/2以上；病情穩(wěn)定：血清β-HCG值下降或上升不超過(guò)1/10，臨床癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，可測(cè)量病灶縮小不到1/2或增加不超過(guò)1/4；病情進(jìn)展：血清β-HCG值上升，臨床癥狀加重，可測(cè)量病灶增加超過(guò)1/4或出現(xiàn)了新的病灶；耐藥：連續(xù)2個(gè)療程血β-HCG不下降或有回升，病灶不縮小或增大，甚至出現(xiàn)新病灶。

1.4 化療毒副反應(yīng) 治療期間每2～3 d檢測(cè)外周血象1次，每周測(cè)定肝、腎功能?；熕幬锒靖狈磻?yīng)評(píng)價(jià)按照世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的Ⅰ～Ⅳ級(jí)[12]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 A組的完全緩解率為75.00%，部分緩解率為19.44%，病情進(jìn)展率為5.56%；B組分別為88.24%、10.29%、1.47%。見(jiàn)表2。104例患者中，侵蝕性葡萄胎的治愈率(完全緩解/總例數(shù)×100%)為92.50% (74/80)；絨癌的治愈率為66.67% (16/24)。見(jiàn)表2。

表2 兩組滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者單純化療的療效比較(例)

2.2 毒副反應(yīng) 所有患者化療3～8個(gè)療程，侵蝕性葡萄胎患者平均化療3.4個(gè)療程，絨癌患者平均化療5.9個(gè)療程。A組患者共完成126個(gè)療程的治療，B組患者完成224個(gè)療程的化療。

2.2.1 骨髓抑制 A組126個(gè)療程中，有109個(gè)療程出現(xiàn)白細(xì)胞下降，占86.5%，Ⅰ度、Ⅱ度占73.8%(93/126)，Ⅲ度、Ⅳ度占12.7%(16/126)。B組224個(gè)療程中，有145個(gè)療程出現(xiàn)白細(xì)胞下降，占64.7%，其中Ⅰ度、Ⅱ度占59.8%(134/224)，僅11個(gè)療程為Ⅲ度，占4.9%。兩組白細(xì)胞下降發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.2.2 消化道反應(yīng) B組出現(xiàn)惡心、嘔吐162例，占76.5%，其中Ⅰ度、Ⅱ度占64.7%(124/224)，無(wú)Ⅳ度反應(yīng)病例，大多數(shù)患者不需特殊處理。A組惡心、嘔吐119例，占94.4%，Ⅰ度、Ⅱ度占77.8%(98/126)，Ⅲ度、Ⅳ度占16.7%(21/126)。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.2.3 肝功能 A組、B組肝功能異常的發(fā)生率分別為36.5%(46/126)、36.6%(82/224)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)情況比較(例)

3 討論

GTD的治療方法是以化療為主的綜合治療，自有效化學(xué)藥物被發(fā)現(xiàn)后，其低危、高危非耐藥及高危耐藥患者的治愈率分別為98%、85%及60%以上，成為可治愈的癌瘤之一[13]。目前，國(guó)內(nèi)大多采用5-Fu單藥或聯(lián)合用藥的化療方案治療GTN，但其毒副作用較大，主要表現(xiàn)為骨髓抑制和消化道粘膜潰瘍，且靜脈注射過(guò)程中對(duì)外周血管損傷大，如持續(xù)中心靜脈置管靜脈滴注可能引起感染和血栓，降低了患者生活質(zhì)量，增加了治療費(fèi)用[14-15]。因此，尋找有效且毒副作用較少的化療方案成為婦科腫瘤醫(yī)生關(guān)注的問(wèn)題。替加氟是為氟尿嘧啶的衍生物，在肝臟經(jīng)過(guò)微粒體酶P450或普遍存在的細(xì)胞溶質(zhì)酶催化，脫去四氫呋喃環(huán)，轉(zhuǎn)換為氟尿嘧啶而發(fā)揮其抗腫瘤活性，干擾DNA與RNA合成，主要作用于S期，為細(xì)胞周期特異性藥物?；熤笖?shù)為氟尿嘧啶的2倍，毒性僅為氟尿嘧啶的1/7～1/4。代謝產(chǎn)物主要隨尿排出，對(duì)免疫抑制較輕。Nagy等[11]比較連續(xù)輸注5-Fu和替加氟的血漿濃度，結(jié)果顯示，替加氟高度選擇地聚集在腫瘤組織和轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中，局部濃度高于5-Fu，且作用更持久。此外，與5-FU連續(xù)輸注5 d比較，輸注替加氟5 d后在轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中濃度更高，作用更持久。替加氟在GTN化療中的臨床價(jià)值已得到肯定，已用于臨床。近年來(lái)，美國(guó)ASCO年會(huì)一直有其臨床應(yīng)用的相關(guān)報(bào)告。李文敏[16]研究表明，替加氟聯(lián)合用藥方案的有效率與5-Fu聯(lián)合方案相同，毒副作用小，患者易于接受。

筆者應(yīng)用替加氟聯(lián)合方案治療68例GTN患者，總治愈率達(dá)88.2%；5-FU 聯(lián)合方案的總治愈率為83.3%?？梢?jiàn)替加氟與5-FU對(duì)GTN患者的療效均很好。

兩組治療方案的主要毒副作用為骨髓抑制、消化道反應(yīng)及肝功能損傷。替加氟聯(lián)合治療方案引起骨髓抑制及消化道的發(fā)生率低于5-FU聯(lián)合治療方案，兩組肝功能損傷例數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明替加氟聯(lián)合治療方案與經(jīng)典治療方案5-Fu聯(lián)合更生霉素方案相比，毒副反應(yīng)較輕，患者能很好地耐受，適宜臨床應(yīng)用。

雖然化療是治療滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的重要手段，但化療容易導(dǎo)致耐藥，因此，對(duì)于特殊病例，還需要采用其他有效的治療方法。對(duì)于耐藥及復(fù)發(fā)的患者，可選擇手術(shù)治療。在化療的同時(shí)行局部病灶切除術(shù)，可以明顯提高治療的成功率。有研究表明，當(dāng)病灶引發(fā)大出血，且其他措施無(wú)效時(shí)，常需立即手術(shù)治療，以挽救患者生命；對(duì)年齡較大且無(wú)生育要求的患者，經(jīng)化療且病情穩(wěn)定后，可考慮進(jìn)行子宮切除術(shù)；對(duì)于子宮或肺部病灶較大者，經(jīng)多療程化療后，血HCG已正常，而病變消退不滿意者，亦可考慮手術(shù)切除；對(duì)于一些耐藥病灶，如果病灶局限，亦可考慮在化療的同時(shí)輔以手術(shù)切除；對(duì)于病變局限于子宮的PSTT和ETT，由于該兩種腫瘤對(duì)化療相對(duì)不敏感，如無(wú)生育要求，可考慮子宮切除術(shù)，如尚未生育且病灶局限，亦可考慮行子宮病灶切除術(shù)[17-18]。而且化療的手段也非僅有靜脈注射，對(duì)耐藥及復(fù)發(fā)的患者，也可選用介入治療，在造影機(jī)的引導(dǎo)下，通過(guò)導(dǎo)管注射造影劑，顯示病灶血管情況，進(jìn)而進(jìn)行局部灌注化療及(或)栓塞治療，后者可將化療藥物直接送至耐藥病灶的供血?jiǎng)用}，這種化療手段將明顯提高病灶局部血藥濃度，而且避免損傷健康血管，增強(qiáng)其抗癌作用，減少化療藥物對(duì)身體的損傷。

為了預(yù)防GTN耐藥的發(fā)生，醫(yī)生應(yīng)熟悉各種抗癌藥物的特點(diǎn)，包括藥物本身的生化物理特性，在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄及其抗癌的作用機(jī)制；嚴(yán)格掌握用藥的劑量和方法；合理聯(lián)合用藥，多途徑用藥；全面了解患者情況，制定合理的治療方案。

總之，滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤雖已成為最早可以治愈的實(shí)體瘤之一，但耐藥已成為此腫瘤治療失敗的主要原因。迄今尚無(wú)十分有效的治療方法，因此，預(yù)防耐藥的發(fā)生至關(guān)重要。一旦發(fā)生耐藥，則需根據(jù)患者的具體情況選擇個(gè)體化的化療方案，同時(shí)可以結(jié)合放射介入治療與手術(shù)治療。

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Effect of different chemotherapies for gestational trophoblastic neoplasia

WANG Lan,LIU Jie,JIN Chen-chen

(Department of Obstetrics and Gynecology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To summarize and analyze the effect of 5-fluorouracil (5-Fu) combined with dactinomycin and ftorafur combined with dactinomycin in the treatment of gestational trophoblastic neoplasia.Methods 104 cases of gestational trophoblastic neoplasia patients treated with 5-Fu combined with dactinomycin and ftorafur combined with dactinomycin from January 2003 to January 2013 in our hospital were selected,and they were followed up for 12～72 months.The effects of chemotherapy,bone marrow suppression,gastrointestinal reaction and liver function of the two groups were analyzed.Results The cure rates of invasive mole and choriocarcinoma were 92.5% and 66.7%.There were significant differences in the number of course with adverse effects of bone marrow suppression and gastrointestinal reaction between the two chemotherapy groups (P<0.05),while there was no significant difference in liver dysfunction (P>0.05).Conclusion Ftorafur combined with dactinomycin can be used as first-line chemotherapy for gestational trophoblastic neoplasia with good efficacy and little toxic reaction,it is suitable for clinical application.

Gestational trophoblastic neoplasia; Invasive hydatidiform mole; Choriocarcinoma; 5-fluorouracil; Ftorafur

2014-11-18

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦產(chǎn)科，沈陽(yáng) 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201507004