寧文娜，張大慶*，趙 琳

依折麥布在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中的應(yīng)用評(píng)價(jià)

寧文娜1，張大慶1*，趙 琳2

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)是危害人類健康的主要疾病，在強(qiáng)化他汀治療后，雖可顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，但是仍存在其他風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，有關(guān)依折麥布與他汀類藥物聯(lián)用治療ASCVD的研究，證實(shí)了EZ作為非他汀藥物，可降低LDL-C水平，減少心血管事件，并確認(rèn)了EZ的安全性。本文對(duì)此進(jìn)行綜述。

依折麥布；他汀類藥物；膽固醇；動(dòng)脈粥樣斑塊；心腦血管終點(diǎn)事件

0 引言

2013年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)聯(lián)合頒布的《成人降膽固醇治療降低ASCVD(動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病)風(fēng)險(xiǎn)指南》[1]指出，ASCVD包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、心肌梗死(MI)病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀血管重建、動(dòng)脈粥樣硬化源性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)以及外周動(dòng)脈疾病或外周血管重建。ASCVD是由多重因素所致的慢性進(jìn)展性疾病，其危險(xiǎn)因素包括家族史、性別、年齡等不可控制性因素及高膽固醇血癥、吸煙、高血壓、糖尿病、肥胖等可控制性因素兩大類。經(jīng)遺傳學(xué)和臨床流行病學(xué)證實(shí)，血清膽固醇的升高是導(dǎo)致ASVCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。因此，降低血清膽固醇(尤其是LDL-C)成為防治ASCVD的核心策略。

目前，調(diào)脂藥物包括6大類，膽固醇生物合成酶抑制劑(如他汀類)、膽酸螯合劑(如膽消胺)、苯氧酸類(如貝特類)以及其他可以升高HDL-C的藥物(如煙酸類)、膽固醇吸收抑制劑以及中藥來(lái)源的降血脂藥物。其中，他汀類藥物是最廣泛、最有效的降脂藥物，是血脂異常藥物治療的基石，也被稱為“血管清道夫”。

Christopher等[2]及De Lemos等[3]研究表明，早期長(zhǎng)期的他汀類藥物治療可減少ACS患者心血管事件的發(fā)生率，且對(duì)ASCVD的二級(jí)預(yù)防有重要意義。在西蘇格蘭冠狀動(dòng)脈預(yù)防研究(WOSCOPS)中[4]，隨訪5年的結(jié)果驗(yàn)證了他汀類藥物在ASCVD一級(jí)預(yù)防中的重要價(jià)值。在AHA 2014年會(huì)上，Chris J.Packard博士公布了隨訪20年的數(shù)據(jù)，結(jié)果提示，堅(jiān)持5年他汀類藥物治療可持續(xù)減少心血管事件發(fā)生，證實(shí)應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行ASCVD一級(jí)預(yù)防可以長(zhǎng)期獲益。

中國(guó)血脂異常調(diào)查研究(DYSIS)[5]結(jié)果顯示，他汀類藥物治療后，仍有48.5% 的患者血中LDL-C未達(dá)到治療目標(biāo)值。在強(qiáng)化他汀類藥物治療后，雖能顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，但仍存在著剩余風(fēng)險(xiǎn)。2012年，美國(guó)FDA通告他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病(DM)和升高血糖的風(fēng)險(xiǎn)。既往研究中，在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上加用煙酸、貝特類藥物和CETP抑制劑，未能產(chǎn)生額外的臨床獲益。依折麥布(EZ)，作為新型膽固醇吸收抑制劑，其臨床效能存在爭(zhēng)議。

1 EZ的作用機(jī)制

1.1 降脂的作用機(jī)制 機(jī)體膽固醇自穩(wěn)機(jī)制由食物膽固醇的吸收及內(nèi)源性膽固醇合成、膽汁酸和膽固醇的膽道排泄之間的平衡共同維持，任何環(huán)節(jié)異常均可破壞平衡，導(dǎo)致膽固醇在組織和血液中堆積。人體內(nèi)的膽固醇主要來(lái)源于內(nèi)源性合成及外源性吸收兩個(gè)途徑。其中，內(nèi)源性合成主要包括肝臟(肝臟生物轉(zhuǎn)化)、腸道、腎上腺皮質(zhì)和生殖組織在內(nèi)的人體內(nèi)所有組織合成膽固醇,約占2/3。外源性吸收主要來(lái)自于腸道內(nèi)飲食和膽汁，并經(jīng)腸道吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)肝臟,約占1/3。EZ主要通過(guò)抑制小腸絨毛細(xì)胞的刷狀緣上的NPC1Ll轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性[6]，從而抑制膽固醇外源性的吸收途徑，使經(jīng)腸道吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)肝臟的膽固醇減少。同時(shí)，在靈長(zhǎng)類動(dòng)物肝細(xì)胞朝向膽汁的毛細(xì)膽管膜上也存在NPC1L1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通過(guò)制備肝細(xì)胞上表達(dá)人NPC1L1蛋白的轉(zhuǎn)基因鼠的試驗(yàn)，證實(shí)了EZ通過(guò)抑制其活性，減少膽汁中的膽固醇向肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)[7]。這兩種途徑均使肝臟膽固醇儲(chǔ)存減少，導(dǎo)致肝臟LDL受體合成增加，加速LDL代謝，從而使血漿LDL-C水平降低。同時(shí)，它不影響肝臟膽固醇的合成及膽酸的排泄，也不影響小腸對(duì)三酰甘油、脂肪酸、膽汁酸和脂溶性維生素A、D的吸收。

1.2 降脂外的作用機(jī)制 高危高膽固醇血癥患者以脂肪組織激素的產(chǎn)生異常為特征，在對(duì)19個(gè)高危高膽固醇血癥患者進(jìn)行30 d的EZ/辛伐他汀(10/40 mg/d)聯(lián)合治療后，其瘦素、內(nèi)臟脂肪因子、腫瘤壞死因子-α、游離脂肪酸、C反應(yīng)蛋白均降低，脂聯(lián)素升高。由此可見(jiàn)，短期的EZ與他汀類聯(lián)合治療可以在一定程度上恢復(fù)血漿中脂肪因子水平，并抑制低水平的炎癥[8]。

將14只20周齡高脂飲食的C57BL/6J亞系小鼠分為2組：一組繼續(xù)高脂飲食，另一組在其基礎(chǔ)上每天給予5 mg/kg EZ。隨訪4周后,發(fā)現(xiàn)EZ可通過(guò)降低CD36基因的表達(dá)來(lái)減少胰島素抵抗、高胰島素血癥以及脂肪變性。表明EZ可有效治療非酒精性脂肪性肝病[9]。

NPC1L1表達(dá)于巨噬細(xì)胞膜上，EZ抑制巨噬細(xì)胞對(duì)氧化修飾型LDL的吸收(-50%)，從而有效減少泡沫細(xì)胞的形成，所以在動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程中可能起到一定的抑制作用[10]。同時(shí)，在EZ對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化作用的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，EZ可能是通過(guò)對(duì)PKC/CD36/perilipin/ABCA1脂質(zhì)蓄積調(diào)控子的影響，發(fā)揮有效的動(dòng)脈粥樣硬化功能[11]。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)分別從不同角度闡明了EZ抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)制。

1.3 代謝途徑 口服后EZ大部分在小腸和肝臟經(jīng)葡萄糖醛酸化快速代謝為有藥理活性的EZ葡萄糖醛酸苷(EZ-Glu)。EZ-Glu在服藥后1～2 h內(nèi)達(dá)到平均血漿峰濃度，而EZ則在4～12 h出現(xiàn)平均血漿峰濃度。由于EZ不溶于注射用水性介質(zhì)中，故無(wú)法測(cè)得其絕對(duì)生物利用度。血液中的EZ和EZ-Glu分別約占總量的10%～20%和80%～90%，血漿蛋白結(jié)合率分別為99.7%和88%～92%。血漿濃度-時(shí)間曲線顯示有多峰現(xiàn)象，提示存在腸肝循環(huán)[12]，故EZ和EZ-Glu均消除緩慢，t1/2約為22 h。EZ主要在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結(jié)合(Ⅱ相反應(yīng))，極小量EZ進(jìn)行氧化代謝(Ⅰ相反應(yīng))，并隨后由膽汁及腎臟排出。同時(shí)EZ不通過(guò)細(xì)胞色素P450酶系代謝，故與臨床上多類藥物無(wú)相互作用，特別是對(duì)他汀類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。

2 臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

2.1 降脂作用

2.1.1 單用EZ 在8個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)薈萃分析中[13]，2 722例雜合子家族性或非家族性高膽固醇血癥患者隨機(jī)給予EZ 10 mg/d或安慰劑。持續(xù)至少12周后，與安慰劑對(duì)比，較基線水平，LDL-C降低18.58%，TG降低8.06%，TC降低13.46%，并且HDL增加了3.0%(P<0.000 01)，證明EZ有顯著的降脂作用。

2.1.2 EZ與其他藥物聯(lián)用 對(duì)比一系列臨床研究可見(jiàn)，EZ可顯著降低LDL-C水平，但其降幅遠(yuǎn)不如他汀類藥物降低LDL-C的幅度。目前，臨床研究主要集中在EZ與其他類型降脂藥物的聯(lián)合治療。

在前瞻性J-COMPATIBLE研究中[14]，給予665例血脂異?；颊弑皆愄?400 mg/d)+EZ (10 mg/d)聯(lián)合治療，隨訪12周后，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率為6.4%。從基線水平至末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)水平，LDL-C、TG及non-HDL-C分別降低了17.4%、40.5%、21.6%，同時(shí)HDL升高了8.8%(P<0.001)。所以EZ與非諾貝特聯(lián)合治療有良好的安全性和有效性。

128例ACS患者隨機(jī)分為高劑量瑞舒伐他汀(20 mg)或者EZ/辛伐他汀(10/40 mg)的對(duì)照治療中[15]，隨訪1個(gè)月后，結(jié)果顯示，兩組HDL-C、LDL-C比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但EZ/他汀類聯(lián)合治療組肌痛的發(fā)生率比對(duì)照組減少了15%，表明EZ與中等強(qiáng)度的他汀類藥物聯(lián)合治療與高強(qiáng)度他汀類藥物療效一致，且安全性好。所以，對(duì)于高劑量他汀類藥物不能耐受的ASVCD患者，可選擇EZ與他汀類藥物聯(lián)用進(jìn)行降脂治療。

2.2 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變的作用 在EZ聯(lián)合辛伐他汀治療家族性高膽固醇血癥加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊消退研究(Ezetimibe and simvaststin in hypercholesterolemia enhances atherosclerosis regression trial,ENHANCE)中[16]，對(duì)720例雜合子家族性高膽固醇血癥患者進(jìn)行EZ/辛伐他汀(10/80 mg/d)聯(lián)合治療或單用辛伐他汀(80 mg/d)對(duì)照治療，6、12、18、24個(gè)月后測(cè)量平均頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(CMIT)。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組LDL降幅為55.6%，優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的降幅為49.2%，亦優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)，但兩組CMIT降低值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.011 mm vs. 0.006 mm，P=0.29)。

Luo等[17]對(duì)84例伴有頸動(dòng)脈粥樣硬化的高膽固醇血癥老年患者給予阿托伐他汀(20 mg/d)或EZ/阿托伐他汀(10/20 mg/d)，共12個(gè)月。結(jié)果顯示，兩組LDL-C的降幅(16.92% vs.29.36%)、hs-CRP的降幅(28.95% vs.38.50%)、CMIT的降幅(8.94% vs.19.05%)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)?？赡苁且?yàn)镋NHANCE實(shí)驗(yàn)治療結(jié)束后沒(méi)有達(dá)到逆轉(zhuǎn)斑塊的LDL-C水平(1.8 mmol/L)，大部分患者在入組前已接受過(guò)他汀類等藥物治療，使CMIT處于極低的邊緣，隨訪時(shí)間過(guò)短以及采用頸動(dòng)脈超聲檢查中難免會(huì)存在偏差有關(guān)。因此，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)發(fā)表聲明指出[18]，ENHANCE研究的設(shè)計(jì)及入選人群存在一定局限性，此研究不能影響目前臨床強(qiáng)化降脂策略。

2.3 對(duì)心腦血管終點(diǎn)事件的作用 目前，以臨床終點(diǎn)事件為目的EZ聯(lián)合他汀類藥物的大型臨床研究主要有SEAS研究、SHARP研究及IMPROVE-IT研究等，但其長(zhǎng)期臨床效益有待進(jìn)一步研究。

在辛伐他汀/EZ聯(lián)合用藥對(duì)主動(dòng)脈瓣膜狹窄的患者強(qiáng)化降脂的研究(Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis，SEAS)中[19-20]，納入1 873例輕中度、無(wú)臨床癥狀的主動(dòng)脈狹窄患者，并隨機(jī)分配到EZ/辛伐他汀治療組(10/40 mg)或安慰劑組進(jìn)行對(duì)照治療，平均隨訪4年，主要復(fù)合終點(diǎn)事件是由心血管死亡、主動(dòng)脈瓣置換術(shù)、非致死性MI、主動(dòng)脈瓣狹窄進(jìn)展導(dǎo)致充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、因不穩(wěn)定性心絞痛(UA)住院與非出血性腦卒中所組成的復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，EZ/辛伐他汀治療組患者LDL-C水平較基線降低61.3%，但兩組主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率(35.3% vs.38.2%)及主動(dòng)脈瓣疾病事件(32.6% vs.35.1%)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，缺血性心血管疾病事件降低了4.4%。表明EZ聯(lián)合他汀類藥物雖能顯著降低LDL-C水平以及動(dòng)脈粥樣硬化事件的發(fā)生率，但是不能延緩主動(dòng)脈狹窄的進(jìn)程。

心腎保護(hù)性研究(Study of heart and renal protection，SHARP)[21]將9 438例慢性腎功能不全患者隨機(jī)分配到EZ/辛伐他汀治療組(10/20 mg/d)或安慰劑組，平均隨訪4.9年。結(jié)果顯示，兩組平均LDL-C水平差值為0.85 mmol/L，且首次嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化性事件發(fā)生率減少17%。針對(duì)170 000例患者進(jìn)行的26個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析[22]的CTT數(shù)據(jù)顯示，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件年發(fā)生率減少20%，說(shuō)明SHARP研究中，EZ與他汀類藥物聯(lián)用的效果與大劑量他汀治療的效果相似，且療效與LDL-C降低的絕對(duì)幅度成比例。所以，對(duì)于大劑量他汀類不能耐受的CKD患者，可選用EZ聯(lián)合他汀類治療。

2014年11月AHA年會(huì)公布結(jié)果的有關(guān)進(jìn)一步降低終點(diǎn)事件的葆至能療效國(guó)際試驗(yàn)(Improved Reduction of Outcomes:Vytorin Efficacy International Trial，IMPROVE-IT)[23]，將18 144例ACS后穩(wěn)定患者隨機(jī)分配到辛伐他汀(40 mg/d)單獨(dú)治療組或辛伐他汀/EZ (40/10 mg/d)聯(lián)合治療組。平均隨訪6年，共5 250例次臨床事件，主要終點(diǎn)為CVD、MI、因UA住院、血運(yùn)重建(隨機(jī)后>30 d)或卒中。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的LDL-C水平低于單獨(dú)治療組(54 mg/dL vs.69 mg/dL)，且聯(lián)合治療組與單獨(dú)治療組相比，主要終點(diǎn)事件降低了6.4% (32.7% vs.34.7%，P=0.016)。在復(fù)合終點(diǎn)的單一組分中，MI和缺血性腦卒中降低最顯著，其中MI降低了13% (13.1% vs.14.8%,P=0.002)，缺血性卒中降低了21% (3.4% vs.4.1%，P=0.008)。CVD、非致死性MI或卒中風(fēng)險(xiǎn)降低了10% (20.4% vs.22.2%，P=0.003)，但加用EZ未能降低全因死亡率(15.4% vs.15.3%，P=0.782)。與CTT數(shù)據(jù)[22]比較，顯示聯(lián)合治療組每下降1 mmol/L LDL-C產(chǎn)生的臨床療效與他汀類治療的臨床療效是一致的。同時(shí)，IMPROVE-IT的實(shí)際治療(OT)分析進(jìn)一步支持 ITT 結(jié)果，即EZ聯(lián)合他汀治療減少主要心血管事件且安全性一致。IMPROVE-IT研究表明了EZ可降低LDL-C水平，減少心血管事件。同時(shí)，確認(rèn)了EZ的安全性，可以為未來(lái)的指南更新提供參考價(jià)值。

3 安全性評(píng)價(jià)

Knopp等[24]研究結(jié)果顯示，EZ組與對(duì)照組的耐受性和不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在EZ對(duì)心血管事件影響的臨床研究中，EZ與他汀類聯(lián)合治療組與對(duì)照組間不良反應(yīng)及癌癥發(fā)生率相比較，總結(jié)見(jiàn)表1[19-21,23]。

表1 EZ對(duì)心血管事件影響的臨床研究中安全性比較(%)

注：ULN：正常值上限

由表1可知，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)EZ與他汀類聯(lián)合治療的安全性。但SEAS研究[19-20]結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的癌變率比安慰劑組高(11.1% vs.7.5%，P=0.01)。根據(jù)以往對(duì)于癌癥的研究與認(rèn)知，藥物所致癌癥一定是傾向于某一特定的種類，并且患病風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)隨時(shí)間延長(zhǎng)而增高，SEAS研究的結(jié)果與此不符[25]。同時(shí)，SHARP研究[21]以及IPROVE-IT研究[23]結(jié)果支持EZ不具有癌變效應(yīng)。比較這3個(gè)實(shí)驗(yàn)的樣本量和隨訪時(shí)間可知，后兩者的結(jié)果更具有說(shuō)服力。并且，F(xiàn)DA報(bào)道的藥品上市后數(shù)據(jù)分析顯示，EZ與其他降脂藥物的癌變率比較，結(jié)果并不支持EZ具有癌變風(fēng)險(xiǎn)(2.9/106 vs.3.1～5.1/106 )[26]。

但是，EZ也具有臨床應(yīng)用的局限性，懷孕或哺乳婦女、中至重度肝功能損傷患者以及10歲以下兒童禁用此藥。其中，活動(dòng)性肝病或不明原因的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的患者禁止合用EZ和他汀類。

4 應(yīng)用前景

ASCVD屬心血管事件高發(fā)人群，經(jīng)強(qiáng)化降膽固醇治療后，大劑量他汀類藥物雖能顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，但仍存在著剩余風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，其降低膽固醇的作用有限，難以突破“6%規(guī)則”的限制，且在人群中隨劑量的增大后，耐受性和不良反應(yīng)增多。EZ能顯著降低LDL-C水平。EZ聯(lián)合他汀類藥物治療后，能進(jìn)一步有效降低LDL-C水平，使血脂達(dá)標(biāo)率升高。近期公布的IMPROVE-IT研究結(jié)果也證實(shí)了EZ與他汀類藥物聯(lián)用可以減少心血管事件，且安全性良好，這將進(jìn)一步推動(dòng)EZ在臨床中的廣泛應(yīng)用。因此，對(duì)于經(jīng)合理飲食控制和常規(guī)劑量他汀類藥物治療后，膽固醇水平仍不能達(dá)標(biāo)者，或者不能耐受以及不適于他汀類藥物治療的患者，可選擇EZ與他汀類藥物聯(lián)合治療。

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Comment on application of ezetimibe in the atherosclerotic cardiovascular disease

NING Wen-na1,ZHANG Da-qing1*,ZHAO Lin2

(1.Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China;2.College of Pharmacy of China Medical University,Shenyang 110122,China)

Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) is the main disease to harm the health of human.Although intensive therapy of statins can significantly reduce the cardiovascular risk in ASCVD patients,but there are still a lot of residual risks.In recent years,a series of clinical trials about the combination of EZ and statins have confirmed that EZ can lower the level of LDL-C and reduce cardiovascular events with good safety.The articles review the related clinical trials.

EZ;Statins;Cholesterol;Arterial atheromatous plaque;Cardiovascular endpoint events

2014-10-11

1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽(yáng) 110004；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，沈陽(yáng) 110122

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201508029