閆 俊，馮 娟,楊 雪，黃 磊

丹參酮ⅡA的藥理作用及疾病治療的最新進展

閆 俊，馮 娟*,楊 雪，黃 磊

丹參酮ⅡA是中藥丹參的主要成分，具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)細胞凋亡等藥理作用，目前廣泛用于臨床心腦血管疾病的治療。近年研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA還有具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗多種臟器纖維化等作用。本文在介紹丹參酮ⅡA治療心血管疾病和神經(jīng)保護作用的基礎上，對近年來國內(nèi)外丹參酮ⅡA其他方面的藥理學作用及疾病治療方面的進展進行總結。

丹參酮ⅡA；心血管保護；神經(jīng)保護；抗腫瘤；免疫調(diào)節(jié)

0 引言

丹參酮ⅡA是我國傳統(tǒng)中藥丹參的主要成分之一。丹參酮ⅡA不溶或微溶于水，易溶于二甲基亞砜、乙醇等有機溶劑。由于含有醌型結構，易被氧化還原，具有多種生理活性。丹參酮ⅡA主要用于心腦血管疾病。由于其水溶性低，丹參酮ⅡA的水溶性衍生物丹參酮ⅡA磺酸鈉也已被用于治療心絞痛和心肌梗死。近年來，國內(nèi)外學者對丹參酮 ⅡA的藥理作用和臨床應用進行了更為深入的研究，發(fā)現(xiàn)了一些新的藥理作用，也使得其在防治疾病方面的廣泛應用成為可能。本文對丹參酮ⅡA的藥理作用和應用研究近況進行總結。

1 丹參酮ⅡA在治療心血管方面的研究應用

1.1 抗動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化的發(fā)病機制復雜多樣，與炎癥反應、氧化應激、脂類代謝的異常以及血管內(nèi)皮損傷等多種因素密切相關。動脈粥樣硬化最基本的病理變化是動脈粥樣硬化性斑塊的形成。近年來，國內(nèi)外大量臨床研究及基礎實驗研究證實，丹參酮ⅡA通過抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)脂類代謝、保護血管內(nèi)皮等多種途徑抗動脈粥樣硬化[1]。見圖1。

圖1 丹參酮ⅡA抗動脈粥樣硬化藥理機制的簡圖

炎癥反應在動脈粥樣硬化的進展中起重要作用，粘附因子、趨化因子、細胞因子等促炎性的物質促使循環(huán)中單核細胞聚集，在血管內(nèi)皮下增多的單核細胞分化為巨噬細胞，在清道夫受體介導下巨噬細胞吞噬氧化的脂類物質成為泡沫細胞。泡沫細胞聚集形成動脈粥樣硬化病灶的中心部分，釋放促炎性的細胞因子，進一步使T細胞、樹突細胞、肥大細胞聚集在病灶處，加速動脈粥樣硬化斑塊形成。基質金屬蛋白酶MMPs(MMP-9、MMP-2等)可以使動脈粥樣硬化斑塊的破裂的風險增加[2]。Xu等[3]發(fā)現(xiàn)，在ApoE敲除的高膽固醇飲食的小鼠模型里，丹參酮ⅡA 可以減少主動脈竇和前主動脈中動脈粥樣硬化病變的面積，減少病變部位巨噬細胞的浸潤以及IL-6(白介素-6)、TNF-α(腫瘤壞死因子-α)、MCP-1(單核細胞趨化蛋白-1)的分泌，增加平滑肌細胞和膠原蛋白的含量，同時下調(diào)主動脈中NF-κB(核轉錄因子)和MMP-9的表達，增加了斑塊的穩(wěn)定性，通過抗炎機制抗動脈粥樣硬化。

氧化應激的加劇促進脂類物質被氧化，使體內(nèi)氧化脂類增加，人體內(nèi)最主要的氧化脂類是氧化的低密度脂蛋白(oxLDL)。丹參酮ⅡA可以一方面顯著抑制LDL的氧化，減少血漿中oxLDL，另一方面抑制凝集素樣氧化的低密度脂蛋白受體(LOX-1)、清道夫受體(SR-A、CD36)的表達，通過這兩方面減少巨噬細胞吞噬oxLDL，也就減少了泡沫細胞的形成，進一步減少動脈粥樣塊的形成[4]。丹參酮ⅡA還能提高Nrf2等多種抗氧化酶的轉錄因子的活性，增加超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)等抗氧化酶的表達，減輕由抗氧化酶引起的氧化應激，從而通過抗氧化機制來治療動脈粥樣硬化[5]。

研究表明，丹參酮ⅡA抑制脂質在動脈中的沉積，減少血清中總膽固醇、三酰甘油、LDL、極低密度脂蛋白(VLDL)，增加血清中的高密度脂蛋白(HDL)，發(fā)揮調(diào)脂、降脂作用，從而抑制動脈粥樣硬化的形成[6]。

血管內(nèi)皮的損傷曾被認為是動脈粥樣硬化形成的第一步，內(nèi)皮細胞的凋亡增加以及功能失調(diào)是動脈粥樣硬化的發(fā)病的重要危險因素。丹參酮ⅡA能夠抵抗氧化應激引起的人血管內(nèi)皮細胞的損傷，通過增加抗凋亡蛋白Bcl-2、減少促凋亡蛋白Bax 和caspase-3、下調(diào) Bax/Bcl-2的比例和減少血管內(nèi)皮細胞的凋亡，從而緩解動脈粥樣硬化[7]。 血中的淀粉樣β蛋白(Aβ)可以通過促進炎癥反應、影響細胞內(nèi)的脂質代謝等途徑引起動脈粥樣硬化。丹參酮ⅡA可以干擾血小板淀粉前蛋白(APP)的代謝，減少淀粉樣β蛋白，從而達到治療動脈粥樣硬化的效果[8]。

1.2 心臟保護 大量的隨機對照的臨床試驗已經(jīng)證明，與單用常規(guī)西藥相比，加用丹參酮ⅡA磺酸鈉可以明顯減輕急性心肌梗死以及心絞痛患者的臨床癥狀，改善患者的心律失常，減少死亡病例數(shù)且不良反應少[9-10]。丹參酮ⅡA磺酸鈉已經(jīng)被列為一種改善心絞痛和心肌梗死的藥物在臨床上應用。

在2015年，研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA作為植物雌激素有望通過激素代替療法治療心血管疾病。丹參酮ⅡA與17β-雌二醇的化學結構相似，可以與雌激素受體結合，通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路，抑制體內(nèi)的炎性反應和氧化應激，改善絕經(jīng)后女性心血管疾病的病情[6]。

近年來發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質干細胞轉移療法可以有效縮小心肌梗死的面積，并且有助于心功能的改善。但是由于只有少部分的細胞可以轉移進入病變部位的心肌，并且轉移的細胞不易存活，因此，影響了此療法的治療效果[11-12]。在大鼠心肌梗死的動物模型中發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA聯(lián)合骨髓間充質干細胞轉移療法治療心肌梗死，可以顯著減少心肌梗死的面積，提高轉移的骨髓間充質干細胞的存活率，并通過上調(diào)基質細胞衍生因子-1 ：趨化因子受體-4軸促使骨髓間充質干細胞向心肌缺血部位遷移，從而治療心肌缺血，達到心臟保護的作用[13]。

肺動脈高血壓是一種由慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停等多病因導致的，慢性進展性疾病，最終將會導致右心室肥厚和右心衰竭。肺動脈平滑肌細胞的電壓門控鉀離子通道在肺動脈高血壓發(fā)病中起到了重要作用。急性缺氧可以抑制電壓門控鉀離子通道的活性，甚至可以導致通道的關閉。慢性缺氧可以下調(diào)通道的數(shù)量。兩者都使肺動脈平滑肌細胞凋亡減少、增殖增加，從而加重肺動脈高血壓病情[14]。最新研究表明，丹參酮ⅡA可以對肺動脈平滑肌細胞內(nèi)電壓門控鉀離子通道的數(shù)量及功能有明顯的恢復作用，進而減輕肺動脈壁的重塑，從而緩解肺動脈高血壓帶來的心臟損害[15]。

2 丹參酮ⅡA在神經(jīng)系統(tǒng)保護方面的應用

2.1 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血缺氧性損傷 丹參酮ⅡA具有調(diào)節(jié)細胞凋亡、抗炎、抗氧化的性質，不僅在循環(huán)系統(tǒng)疾病中廣泛應用，神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也有著顯著的治療作用。臨床試驗已經(jīng)證實，丹參酮ⅡA能夠治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成、缺血性腦卒中、腦梗死且治療效果顯著，并在臨床上已經(jīng)應用。

在抗凋亡方面，丹參酮ⅡA可以通過激活細胞凋亡的相關通路，保護神經(jīng)元抵抗淀粉樣β蛋白引起的細胞毒性[16]。丹參酮ⅡA還可以增加缺血的脊髓中Bcl-2 的表達，通過抗凋亡機制來降低缺血再灌注導致的損傷[17]。在抗炎方面，丹參酮ⅡA可以通過減弱白細胞的激活，保護血腦屏障抵抗白細胞有關的缺氧復氧損傷[18]。在抗氧化和調(diào)節(jié)代謝方面，丹參酮ⅡA可以提高腦缺氧病灶中谷胱甘肽過氧化物酶的活性，減少丙二醛的含量，有效緩解氧化應激[19]。丹參酮ⅡA還可以增強神經(jīng)元的三磷酸腺苷酶和蛋白質二硫鍵異構酶活性，改善能量代謝的平衡，同時保持細胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，從而保護和修復神經(jīng)元[20]。

谷氨酸是人腦內(nèi)最重要的神經(jīng)遞質之一，參與神經(jīng)元的興奮作用，但是過高濃度的谷氨酸可以引起許多病理改變，如鈣超載，線粒體功能失調(diào)，氧化應激，引起并加重腦的缺血缺氧性損傷。丹參酮ⅡA可以有效調(diào)節(jié)缺血的大腦皮層和海馬中谷氨酸濃度，使谷氨酸和抑制性神經(jīng)遞質γ-氨基丁酸保持平衡，從而減輕神經(jīng)興奮毒性引起的神經(jīng)元的損傷[21]。

在腦缺血情況下，星形膠質細胞經(jīng)過增殖、激活等變化，最終導致壞死組織周圍膠質瘢痕的形成，而膠質瘢痕可以破壞神經(jīng)元軸突的正常生長。Zhou等[22]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能夠抑制由于腦缺血引起的星形膠質細胞激活，減少膠質瘢痕的形成，從而起到神經(jīng)保護的作用。

2.2 治療阿爾茨海默病 近年來，大量的在體、離體實驗表明，丹參酮ⅡA對阿爾茨海默病有治療作用。在2014年，Jiang等[23]在阿爾茨海默病的大鼠的模型中發(fā)現(xiàn)，50 mg/kg丹參酮ⅡA可以減少阿爾茨海默病引起的一氧化氮、過氧亞硝基陰離子的釋放，同時減少大鼠海馬的誘導型一氧化氮合酶、MMP-2、NF-κB的表達，改善學習和記憶能力，通過抗氧化機制來治療阿爾茨海默病。

Aβ多肽的錯誤折疊和聚集形成淀粉樣纖維是阿爾茨海默病的主要發(fā)病機制之一，用Aβ刺激大鼠的嗜鉻細胞瘤細胞系PC-12已經(jīng)作為研究阿爾茨海默病的模型而廣泛應用。Dong等[24]在用Aβ(25-35)刺激PC-12細胞后引起了細胞的凋亡，而用丹參酮ⅡA治療24 h后，凋亡細胞的數(shù)量減少，細胞的生存力明顯增強，丹參酮ⅡA通過激活PI3K/Akt通路對神經(jīng)細胞起到保護作用，從而治療阿爾茨海默病。

2.3 治療其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病 近年研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可以通過抑制膠質細胞的激活，減少炎性細胞因子表達，下調(diào)氧化應激等途徑改善神經(jīng)性疼痛[25-26]。此外，丹參酮ⅡA可以在體外促進神經(jīng)元的再生和增殖[27]。在動物模型中，丹參酮ⅡA對糖尿病神經(jīng)功能受損、脊髓外傷后的運動功能受損、驚厥等疾病也有一定的治療作用[28-30]。

3 丹參酮ⅡA在抗腫瘤方面的應用

近年來大量科學研究聚焦于丹參酮ⅡA對腫瘤的治療，包括結腸癌、乳腺癌、肝癌、腎癌、胃癌等。丹參酮ⅡA可以通過多種途徑來治療腫瘤。丹參酮ⅡA可以抑制腫瘤細胞的生長、增殖、侵襲轉移，同時促進腫瘤細胞的分化、凋亡以及自噬性的死亡，還能調(diào)節(jié)腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。是一種很有前途的防治腫瘤的藥物。

Munagala等[31]研究證明，丹參酮ⅡA可以抑制人類宮頸癌細胞系癌基因中人乳頭狀瘤病毒 E6 和人乳頭狀瘤病毒E7的表達，并且增加p53 等抑癌基因的表達，抑制腫瘤細胞的增殖。通過調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax等與凋亡密切相關的蛋白的表達，誘導腫瘤細胞的凋亡，從而防治宮頸癌及其他人乳頭狀瘤病毒感染有關的癌癥。

Yun等[32]在2014年的丹參酮ⅡA治療白血病的研究中發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可以激活 KBM-5白血病細胞腺苷酸活化蛋白激酶和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶，抑制mTOR和p70S6K，引起腫瘤細胞的自噬性細胞死亡，從而治療白血病。

丹參酮ⅡA還可以促進腫瘤細胞的分化。骨髓祖細胞分化形成成熟的粒細胞需要在一些必要的轉錄因子的激活下進行，如C/EBPβ。CHOP可抑制C/EBPβ調(diào)節(jié)的骨髓細胞的分化。全反式維甲酸就是通過調(diào)節(jié)二者的平衡來治療白血病。而近年研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可以通過上調(diào)C/EBPβ的活性，下調(diào)CHOP的活性，促進急性早幼粒細胞性白血病細胞的分化，因此有望成為治療全反式維甲酸耐藥的急性早幼粒細胞性白血病的有效藥物[33]。

P-糖蛋白與多種藥物的耐藥有關，可以導致乳腺癌、宮頸癌等腫瘤對化療藥物紫杉醇產(chǎn)生耐藥性[34]。丹參酮ⅡA能夠下調(diào)P-糖蛋白的表達，同時激活線粒體有關的凋亡和內(nèi)質網(wǎng)的應激反應，抵抗紫杉醇的耐藥性，治療腫瘤[35]。

脫氧核酸嘧啶內(nèi)切酶在多種腫瘤中呈高表達，并且與DNA修復、氧化還原反應密切相關，影響p53等與腫瘤細胞生長代謝、耐藥、血管生成有關因子的表達，與腫瘤患者復發(fā)增加、生存期縮短、預后不良有密切聯(lián)系[36-37]。丹參酮ⅡA可以通過破壞脫氧核酸嘧啶內(nèi)切酶的功能，抑制腫瘤細胞的生長，增強電離輻射和化療藥物對腫瘤細胞產(chǎn)生的細胞毒性，促進腫瘤細胞死亡[38]。

丹參酮ⅡA可以通過下調(diào)前列腺癌細胞中雄激素受體抗前列腺癌[39]；通過調(diào)節(jié)NF-κB通路抑制MMP-2、MMP-9的活性，有效抑制肝癌細胞的侵襲和轉移[40]。

4 丹參酮ⅡA在炎癥相關疾病和免疫調(diào)節(jié)方面的應用

丹參酮ⅡA能夠抑制病理生理異常的免疫炎癥反應，通過調(diào)節(jié)多種免疫細胞的功能和數(shù)量，以及相關的細胞因子分泌，減少組織損傷。

Zhang等[41]研究顯示，在脂多糖誘發(fā)的急性肺炎小鼠模型中，丹參酮ⅡA可以抑制呼吸道上皮細胞黏蛋白1的表達，減少支氣管肺泡灌洗液中角質細胞趨化因子、TNF-α的水平以及中性粒細胞的浸潤，通過對呼吸道的抗炎作用來預防急性肺炎。Yu等[42]在同種異體皮膚移植的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，5 mg/kg的丹參酮ⅡA磺酸鈉可以顯著提高移植皮膚的生存時間，減少同種移植物內(nèi)炎性細胞的浸潤，下調(diào)促炎性細胞因子的表達，以及受體大鼠外周血CD4+T細胞與CD8+T細胞的比例。丹參酮ⅡA磺酸鈉有望成為一種改善同種異體移植排斥的新藥，甚至可能用于治療Th1細胞有關的免疫性疾病。樹突細胞作為一種抗原呈遞細胞，可以促進T細胞的增殖和激活，在適應性免疫中至關重要。

丹參酮ⅡA可以抑制樹突細胞的成熟，減弱樹突細胞刺激T細胞增殖和分泌IL-12、IL-1等促炎性細胞因子的能力[43]。自然殺傷細胞在先天性和適應性免疫中發(fā)揮重要作用。在IL-15的刺激下，丹參酮ⅡA可以促進自然殺傷細胞的成熟和分化[44]。

類風濕性關節(jié)炎是一種慢性的炎癥性疾病，以滑膜增生和進展性的關節(jié)損害為主要表現(xiàn)。丹參用于治療類風濕關節(jié)炎已有很長的歷史[45]。近年研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可以通過促進類風濕性關節(jié)炎患者的成纖維樣滑膜細胞的凋亡，來緩解類風濕關節(jié)炎[46]。

5 丹參酮ⅡA對臟器纖維化方面的應用

近年研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA對肺、腎、肝、心等臟器的纖維化有顯著的改善作用。特發(fā)性肺纖維化是一種慢性進展性的纖維性肺病，致死率高且病因尚不明確。最新研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可以顯著改善大鼠肺纖維化的程度，同時減少TNF-α、前列腺素 E2等炎性物質的表達[47]。丹參酮ⅡA可以減慢結構性腎臟疾病的進展，改善慢性腎臟疾病的腎功能不全[48]。其通過顯著下調(diào)纖連蛋白的表達，同時減少促炎性細胞因子的表達以及NF-κB 等炎性通路的激活，減輕腎臟炎癥和腎小球硬化[49]。

6 結語

綜上所述，丹參酮ⅡA具有抗動脈粥樣硬化、心臟保護、神經(jīng)保護、抗腫瘤等多種藥理學活性，已經(jīng)廣泛用于在臨床心腦血管等疾病的治療，長期使用不良反應小。近年來大量的科學研究證實，丹參酮ⅡA還有很多其他藥理作用，但是此類研究大多限于動物實驗或體外細胞實驗，因此進一步的研究有待完善?？傊?，丹參酮ⅡA在很多領域具有潛在的應用開發(fā)前景，有待研究者的進一步了解和廣泛應用。

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Recent progress on pharmacological effects and therapeutic use of tanshinoneⅡA

YAN Jun,FENG Juan*,YANG Xue,HUANG Lei

(Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

TanshinoneⅡA,the main ingredient of Chinese medicine salvia miltiorrhiza,has anti-inflammatory,antioxidant,apoptosis regulation and many other pharmacological effects,it is now widely used in clinical treatment of diseases of cardiovascular and cerebrovascular diseases. In recent years,a large number of studies have found that tanshinoneⅡA has anti-tumor,anti-fibrosis and immune regulation effects. In this review,we summarize its new progress in pharmacological effects and therapeutic use of tanshinoneⅡA on the basis of its function in the treatment of cardiovascular diseases and neural protection.

TanshinoneⅡA; Cardiovascular protection;Neural protection;Anti-tumor;Immunoregulation

2015-02-05

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院，沈陽 110004

遼寧省科學計劃重大疾病動物實驗研究及臨床應用(2012225021)；遼寧“百千萬人才工程”入選項目(2010921072)

10.14053/j.cnki.ppcr.201508027

*通信作者