王海蓮

中國(guó)六城市質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用處方現(xiàn)狀研究

王海蓮

目的 了解我國(guó)質(zhì)子泵抑制劑(PPI)與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用處方現(xiàn)狀。方法 數(shù)據(jù)來(lái)自《醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目》2010-2013年全國(guó)六城市88家醫(yī)院門(mén)診和住院數(shù)據(jù)，每家醫(yī)院每年隨機(jī)抽取40 d門(mén)診處方和住院醫(yī)囑，包括患者基本信息、用藥情況、診斷和用藥金額等項(xiàng)目，從中提取PPI與氯吡格雷聯(lián)合使用的數(shù)據(jù)，用Foxpro 8.0數(shù)據(jù)庫(kù)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 使用氯吡格雷的患者中，氯吡格雷聯(lián)合PPI所占比例：門(mén)診患者為2.1%～3.6%，住院患者為16.1%～31.6%；奧美拉唑、埃索美拉唑聯(lián)合氯吡格雷的比例，由2010年的第1位和第2位，下降到2013年的第3位或第4位，而泮托拉唑、雷貝拉唑與氯吡格雷聯(lián)合的比例逐漸上升到第1位或第2位；心內(nèi)科、老干科、普通內(nèi)科及神經(jīng)內(nèi)科4個(gè)科室，奧美拉唑、埃索美拉唑聯(lián)合氯吡格雷的比例較高。結(jié)論 臨床醫(yī)生已隨著相關(guān)治療指南的更迭調(diào)整用藥行為，關(guān)注到PPI與氯吡格雷藥物相互作用會(huì)引發(fā)的心臟病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)重點(diǎn)科室應(yīng)加強(qiáng)宣傳教育，為患者優(yōu)先選擇相互作用影響小的藥物，以保證治療效果及兼顧規(guī)避用藥風(fēng)險(xiǎn)。

質(zhì)子泵抑制劑；氯吡格雷；藥物相互作用；處方；住院醫(yī)囑

0 引言

2009年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)發(fā)布有關(guān)氯吡格雷安全性信息，警告氯吡格雷與奧美拉唑聯(lián)用會(huì)增加冠心病患者臨床不良事件風(fēng)險(xiǎn)[1]。但2009年《Gastroenterology》和《Lancet》發(fā)表的文章認(rèn)為，尚無(wú)足夠證據(jù)顯示氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑(PPI)聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致臨床不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加[2-3]。鑒于氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑類藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，從處方角度客觀了解我國(guó)臨床醫(yī)生是否伴隨著相關(guān)指南的更迭調(diào)整用藥行為，對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥以及規(guī)避用藥風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 數(shù)據(jù)來(lái)自《醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目》，是由協(xié)和醫(yī)院李大魁教授組織牽頭、全國(guó)100多家醫(yī)院參與的處方分析課題研究，本文研究的處方數(shù)據(jù)是《醫(yī)院處方合作項(xiàng)目》中的一部分，由北京、天津、上海、廣州、成都和杭州6個(gè)城市88家醫(yī)院參與。其中北京23家，天津8家，上海22家，廣州13家，成都11家，杭州11家。

1.2 隨機(jī)抽樣方法 每月隨機(jī)抽取3～4 d門(mén)診處方和住院醫(yī)囑(只限周一至周五)，周末節(jié)假日除外，每季度共10 d，保證抽取數(shù)據(jù)中有兩組周一至周五，每年4個(gè)季度共40 d生成隨機(jī)抽樣日期表。

1.3 調(diào)查方法 調(diào)查時(shí)間為2010-2013年，每年按照隨機(jī)抽樣日期表抽取40 d數(shù)據(jù)，包括門(mén)診處方和住院醫(yī)囑，抽取氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、艾普拉唑)聯(lián)用的所有處方。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用FoxPro 8.0數(shù)據(jù)庫(kù)軟件編程。

2 結(jié)果

2.1 門(mén)診處方分析 2010年使用氯吡格雷的例數(shù)為140 891例，2011年為179 989例，2012年為218 662例，2013年為259 102例。2010-2013年聯(lián)合使用PPI的比例分別是2.1%(2 945/140 891)、2.4%(4 397/179 989)、2.9%(6 302/218 662)和3.6%(9 242/259 102)。門(mén)診處方中氯吡格雷與PPI聯(lián)合應(yīng)用的情況見(jiàn)表1，氯吡格雷聯(lián)用奧美拉唑、埃索美拉唑的處方科室分布見(jiàn)表2。

2.2 住院醫(yī)囑分析 2010年使用氯吡格雷的例數(shù)為118 716例，2011年為141 028例，2012年為159 830例，2013年為188 005例。2010-2013年聯(lián)合使用PPI的比例分別是16.1%(19 151/118 716)、16.1%(22 672/141 028)、20%(31 934/159 830)和31.6%(59 372/188 005)。住院醫(yī)囑中氯吡格雷與PPI聯(lián)合應(yīng)用的情況見(jiàn)表3，氯吡格雷聯(lián)用奧美拉唑、埃索美拉唑的處方科室分布見(jiàn)表4。

表1 門(mén)診處方中氯吡格雷與PPI聯(lián)合應(yīng)用情況(例，%)

表2 門(mén)診處方中氯吡格雷聯(lián)用奧美拉唑、埃索美拉唑的處方科室分布(例，%)

表3 住院醫(yī)囑中氯吡格雷與PPI聯(lián)合應(yīng)用情況(例，%)

表4 住院醫(yī)囑中氯吡格雷聯(lián)用奧美拉唑、埃索美拉唑的處方科室分布(例，%)

3 討論

研究顯示，氯吡格雷自身無(wú)抗血小板活性，須經(jīng)肝臟細(xì)胞色素(CYP)P450氧化，其同工酶(CYP2C19)活性起決定性作用。而PPI可抑制CYP2C19活性，改變氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)，降低其抗血小板作用，理論上推斷可能會(huì)增加心臟事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

由表1、表3可見(jiàn)，2010-2013年中國(guó)六城市氯吡格雷聯(lián)合PPI占使用氯吡格雷患者的比例，門(mén)診患者為2.1%～3.6%，住院患者為16.1%～31.6%，無(wú)論是門(mén)診還是住院均出現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，說(shuō)明臨床醫(yī)生越來(lái)越注意到抗血小板藥物引起消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)給予PPI來(lái)保護(hù)胃黏膜。

2010年FDA新警示指出，避免合用氯吡格雷(波利維)與奧美拉唑，泮托拉唑可能是一個(gè)可選擇的替代治療方案，沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明其他PPIs與氯吡格雷聯(lián)用會(huì)產(chǎn)生不良臨床后果。2011年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)非ST段抬高急性冠脈綜合征指南以及2012年ESC急性ST段抬高型心肌梗死指南對(duì)氯吡格雷和PPIs聯(lián)合用藥問(wèn)題作出了新的推薦，對(duì)有消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的患者可以考慮與PPIs合用，但最好除外奧美拉唑[4]。2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)急性ST段抬高型心肌梗死指南認(rèn)為，由于對(duì)消化道出血的顧慮遠(yuǎn)高于對(duì)藥物相互作用的擔(dān)憂，從臨床凈效益出發(fā)，可以考慮氯吡格雷與PPIs合用。

中國(guó)六城市質(zhì)子泵抑制劑包括奧美拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和艾普拉唑共6個(gè)品種。由表1和表3可以看出，無(wú)論是門(mén)診還是住院患者，2010年氯吡格雷聯(lián)合奧美拉唑和埃索美拉唑的比例均居第1位和第2位，而隨著國(guó)外治療指南的更迭以及專家共識(shí)的建議，臨床醫(yī)生在不斷依照指南調(diào)整用藥行為。2013年奧美拉唑、埃索美拉唑聯(lián)合氯吡格雷的比例均居第3位或第4位，而泮托拉唑、雷貝拉唑聯(lián)合氯吡格雷的比例逐漸上升到第1位或第2位。奧美拉唑的使用能顯著降低氯吡格雷的抗血小板作用[5-6]，在一系列使用氯吡格雷的患者中，充分暴露于PPI的患者發(fā)生急性心肌梗死的概率是不同時(shí)服用PPI患者的300%[7]。Li等[8]比較了目前臨床上使用的5種PPI對(duì)CYP2C19的抑制能力，采用S-美芬妥英4-羥化作用為標(biāo)志反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5種PPI對(duì)CYP2C19具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，蘭索拉唑的抑制力最強(qiáng)，泮托拉唑和雷貝拉唑的抑制力最弱。艾普拉唑作為新型質(zhì)子泵抑制劑，在人體內(nèi)的代謝不受細(xì)胞色素同工酶CYP2C19基因多態(tài)性的影響[9]，由表1、表3可見(jiàn)，其與氯吡格雷聯(lián)用的比例較低。表明臨床醫(yī)生已關(guān)注到藥物相互作用會(huì)引發(fā)的心臟病風(fēng)險(xiǎn)，為患者優(yōu)先選擇相互作用影響小的藥物。

由表2、表4可以看出，關(guān)于氯吡格雷與奧美拉唑、埃索美拉唑的聯(lián)用情況，心內(nèi)科、老干科及普通內(nèi)科等門(mén)診患者較為突出，而心內(nèi)科、老干科及神經(jīng)內(nèi)科等住院患者較為突出，因此，對(duì)于心內(nèi)科、老干科、普通內(nèi)科及神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生實(shí)施教育干預(yù)策略是有必要的。臨床醫(yī)生對(duì)服用氯吡格雷的患者聯(lián)合使用PPI時(shí)，應(yīng)盡量避免使用奧美拉唑及埃索美拉唑。注意監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期服用抗血小板藥物治療時(shí)的消化道損傷，注意有無(wú)黑便，定期行糞便潛血及血常規(guī)檢查。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體特點(diǎn)、用藥時(shí)間等評(píng)估患者是否需要預(yù)防性使用PPI，以減少抗血小板藥物的消化道損傷[10]。

綜上所述，臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注學(xué)科發(fā)展動(dòng)態(tài)，伴隨著相關(guān)治療指南的更迭調(diào)整用藥行為，應(yīng)密切關(guān)注PPI與氯吡格雷藥物相互作用引發(fā)的心臟病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)重點(diǎn)科室應(yīng)加強(qiáng)宣傳教育，為患者優(yōu)先選擇相互作用影響小的藥物，保證治療效果兼顧規(guī)避用藥風(fēng)險(xiǎn)。

[1] Information for Healthcare Professionals: Update to the labeling of Clopidogrel Bisulfate (marketed as Plavix) to alert healthcare professionals about a drug interaction with omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC) [2009-11-17].http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm190787.htm.

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[10]抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)組.抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)(2012更新版)[J].中華內(nèi)科雜志,2013,52(3):264-270.

Investigation of clopidogrel-proton pump inhibitor combination prescription situation of six cities in China

WANG Hai-lian

(Department of Pharmacy,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China)

Objective To investigate the prescription situation of clopidogrel combined with proton pump inhibitor(PPI).Methods The data was from Hospital Prescription Analysis of Cooperative Project which included outpatient prescriptions and inpatient medical orders from 88 hospitals of six cities in China.40-day-prescriptions were randomly selected each year from 2010 to 2013,the preseriptions included patients′ basic information,medication,diagnosis and drug costs,etc.The data of clopidogrel-proton pump inhibitors combination were extracted.The Foxpro 8.0 database software was used.Results In the patients used clopidogrel,patients used clopidogrel-PPI counted for 2.1%～3.6% in outpatient,and 16.1%～31.6% in inpatient; the ranking of proportion of omeprazole+clopidogrel,esomeprazole+clopidogreldecreased from first and second (2010) to third and fourth (2013),and the proportion of pantoprazole+clopidogrel,rabeprazole+clopidogrel ranked first and second (2013).The proportion of omeprazole and esomeprazole combined with clopidogrel was high in department of cardiology,department of elderly cadre outpatient,internal medicine and department neurology.Conclusion Clinicians has been adjusting their medication behavior according to new guidelines.They has paid close attention to PPI and clopidogrel interaction which may cause risk of heart diseases.The key departments should strengthen publicity and education: less drugs interaction should be preferred choice to ensure therapeutic effects and avoid risks.

Proton pump inhibitor；Clopidogrel；Drug interaction；Prescription；Medical orders

2014-11-30

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053

10.14053/j.cnki.ppcr.201508024