孫 穎，王慧涵，楊 威

·指南解讀·

多發(fā)性骨髓瘤2015年NCCN指南更新及解讀

孫 穎，王慧涵，楊 威*

多發(fā)性骨髓瘤；美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)；指南

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一種漿細胞克隆性疾病，可導(dǎo)致高鈣血癥、貧血、腎功能損傷、骨破壞等癥狀。根據(jù)美國的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，MM占所有癌癥的1%，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%[1]。近年來，隨著治療MM新藥的不斷問世，MM的治療有了飛速的進展，各種治療方案不斷更新。2015年3月，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)布了多發(fā)性骨髓瘤的最新診療指南，對于MM的檢測項目、療效標準、進展和復(fù)發(fā)MM的治療均有所更新，特別是對于復(fù)發(fā)難治性MM的治療更新成為本版指南的亮點。本文就此版指南的相關(guān)內(nèi)容進行詳細解讀。

1 診斷

1.1 定義 本指南對于MM的定義沒有實質(zhì)性的更新。冒煙型(無癥狀)骨髓瘤定義為：血清M蛋白水平升高(IgG≥3 g/dL；IgA>1 g/dL)或本周氏蛋白>1 g/24 h和/或骨髓克隆性漿細胞≥10%，無相關(guān)器官或組織受損(無終末器官損害，包括骨受損)或癥狀?；顒有?癥狀性)多發(fā)性骨髓瘤定義為：滿足以下一項或多項：血鈣升高(>11.5 mg/dL)；腎功能不全(肌酐>2 mg/dL)；貧血(血紅蛋白<10 g/dL或低于正常2 g/dL)；骨病(溶骨性病變或骨質(zhì)疏松)。

1.2 診斷方法 本指南對于診斷MM的檢測項目有部分更新。必需檢測項目是診斷MM最為基本而不可或缺的內(nèi)容。然而，對患者進行分層和個體化治療，延長患者生存期(Overall survival，OS)和提高生活質(zhì)量才是最終目的，因此該指南也列出根據(jù)各單位現(xiàn)有條件建議開展的檢測項目，包括血清游離輕鏈(Free light chain，F(xiàn)LC)、漿細胞的流式細胞學(xué)檢測、熒光原位雜交(FISH)、正電子發(fā)射計算機體層成像CT(PET-CT)等檢查。指南還提出了基因表達譜(Gene expression rofiling，GEP)對于預(yù)后和治療決策的意義。

FLC是對血清免疫球蛋白游離輕鏈的檢測，在篩查MM和相關(guān)漿細胞疾病時，F(xiàn)LC檢測比血清蛋白電泳和血清免疫固定電泳具有很高的敏感性。使用FLC檢測可以對輕鏈淀粉樣變性和低分泌型MM患者進行定量檢測。目前NCCN指南應(yīng)用正常FLC比值作為確定嚴格完全緩解(Stringent complete response，sCR)的標準之一。對于可測得尿M蛋白的MM患者，F(xiàn)LC檢測不能代替24 h尿蛋白電泳監(jiān)測。同時，血清FLC檢測有助于監(jiān)測部分非分泌型骨髓瘤患者的疾病緩解和進展。

影像學(xué)檢查是診斷骨髓瘤骨病及神經(jīng)節(jié)苷脂對腦出血患者血清髓鞘堿性蛋白及凝血酶髓外病變的重要手段，本指南推薦應(yīng)用MRI、CT以及PET/CT掃描。活動性骨髓瘤PET檢查呈陽性，PET/CT、MRI檢查的敏感性高于X線平片。當有癥狀區(qū)行常規(guī)影像學(xué)檢查未顯示異常時推薦進行PET/CT、MRI檢查。持續(xù)PET/CT檢查呈陽性是癥狀性MM患者預(yù)后不良的預(yù)測因子。

1.3 分期系統(tǒng) 2015年的NCCN對于MM的分期仍然采用Durie-Salmon分期和國際分期系統(tǒng)(ISS)。Durie-Salmon分期系統(tǒng)反映患者的腫瘤負荷，ISS分期系統(tǒng)對患者的預(yù)后有較好的預(yù)測作用。

1.4 預(yù)后評價 目前的分期系統(tǒng)并沒有體現(xiàn)細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的特征。而不同的細胞遺傳學(xué)改變提示MM不同的預(yù)后。NCCN的MM專家組成員提出用于預(yù)后評估的FISH抗原譜應(yīng)包括t(4；14)、t(14；16)、17p13缺失、t(11；14)、13號染色體缺失以及1號染色體擴增。根據(jù)這些信息可確定生物學(xué)亞型及給出預(yù)后建議。另外，本指南對于GEP在提示預(yù)后的新的研究進展方面也進行了闡述。多個研究組已經(jīng)根據(jù)MM細胞的GEP分子特征識別、開發(fā)了15-基因、70-基因、92-基因模型，提示不良預(yù)后。盡管GEP目前并未常規(guī)用于臨床實踐，但是GEP是一個很有價值的工具，可能有助于估計疾病的侵襲性和幫助制定個體化治療。

1.5 療效標準及復(fù)發(fā)標準 2015年指南對于MM的療效標準進行了更新，采用了國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group，IMWG)的標準對完全緩解(Complete response，CR)、嚴格完全緩解(sCR)、免疫表型CR、分子CR、非常好部分緩解(Very good partial response，VFPR)、部分緩解(PR)、復(fù)發(fā)難治性MM的最小緩解(Minimal response，MR)、疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)以及疾病進展(Progressive disease，PD)進行了定義。并建議在未來的臨床試驗中統(tǒng)一使用IMWG療效標準(見表1)及復(fù)發(fā)標準[2](見表2)。

表1 多發(fā)性骨髓瘤治療療效標準

注：劃線部分文字代表本指南的更新部分

表2 多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)標準

注：①所有的復(fù)發(fā)分類，需要在分類為復(fù)發(fā)或疾病進展或開始任何新治療前的任何時候進行2次連續(xù)評估；②對于疾病進展，如果開始時血清M成分≥5 g/dL，血清M成分增加≥1 g/dL足以確定病情復(fù)發(fā)；③CR后復(fù)發(fā)的削減臨界點為5%，而其他類復(fù)發(fā)的削減臨界點為10%；④為了計算至進展時間和無進展生存時間，也應(yīng)對CR患者采用疾病進展標準進行評估

2 治療

2.1 孤立性漿細胞瘤 孤立性漿細胞瘤分為骨型和骨外型。骨型漿細胞瘤定義為漿細胞瘤來自骨組織，而無其他病變證據(jù)。來自軟組織的孤立型漿細胞瘤被稱為骨外型。NCCN對孤立性漿細胞瘤初始治療中強調(diào)放療(45 Gy或更大劑量)，對于骨外型則為先對受累野放療(45 Gy或更大劑量)，如有必要，繼而行手術(shù)治療。

2015年NCCN指南將孤立性漿細胞瘤治療后定期隨訪和監(jiān)測時間定為3～6個月，需連續(xù)測定M蛋白，以確認疾病的敏感性。關(guān)于血液檢查，本指南的變動為用校正血鈣代替血鈣，使得檢測結(jié)果更為準確。同時推薦每年1次或有臨床指征時進行骨檢查。

2.2 冒煙型(無癥狀性)骨髓瘤 冒煙型(無癥狀性)骨髓瘤為無癥狀及無器官或組織受損的病程階段，還包括Durie-SalmonⅠ期骨髓瘤患者。此類骨髓瘤患者并不需要主要治療，因為須經(jīng)歷數(shù)月至數(shù)年時間才會發(fā)生疾病進展，但轉(zhuǎn)化為癥狀性骨髓瘤的風(fēng)險終身存在，應(yīng)密切隨訪。指南推薦以每3～6個月的間隔對冒煙型骨髓瘤患者進行觀察或強烈推薦適合的患者參加臨床試驗。治療后需定期隨訪和監(jiān)測，建議每年1次或有臨床指征時進行骨檢查。本指南強調(diào)了PET及多參數(shù)流式細胞術(shù)檢查。但是由于多參數(shù)流式細胞術(shù)檢查尚不規(guī)范且未廣泛使用，建議在有經(jīng)驗的實驗室實施該檢查。

2.3 活動型(癥狀性)多發(fā)性骨髓瘤

2.3.1 初始治療 對于活動型骨髓瘤的患者可采用初始誘導(dǎo)治療，某些患者在誘導(dǎo)治療后可接受高劑量化療及自體造血干細胞移植鞏固。本指南分別針對移植候選者和非移植候選患者推薦不同的治療方案。在初期治療方案方面并沒有太多更新。

適合移植患者的主要治療方案首選的仍為硼替佐米為主的化療，包括硼替佐米/地塞米松，硼替佐米/阿霉素/地塞米松，硼替佐米/沙利度胺/地塞米松，環(huán)磷酰胺/硼替佐米/地塞米松，來那度胺/地塞米松，將硼替佐米/來那度胺/地塞米松作為2類推薦的主要方案。其他的還包括沙利度胺/地塞米松，地塞米松單藥治療，脂質(zhì)體阿霉素/長春新堿/地塞米松(DVD)，卡非佐米/來那度胺/地塞米松，均為指南2類推薦。

很多用于移植候選者的方案同樣可用于非移植候選者，含馬法蘭的方案影響干細胞存儲，因此只適用于非移植候選者。首選的主要治療方案包括馬法蘭/強的松/沙利度胺(MPT)，馬法蘭/強的松/硼替佐米，來那度胺/小劑量地塞米松，硼替佐米/地塞米松。增加了馬法蘭/強的松/來那度胺(MPL)方案，并作為1類推薦方案。對54例新診斷的MM患者采用MPL方案治療，81%的患者至少達到了PR，47.6%達到VGPR，24%達到CR(免疫固定陰性)。所有患者1年的EFS為92%，OS為100%?；颊叱Ｒ姷?/4級毒副作用為中性粒細胞減少癥(52%)、血小板減少癥(24%)和貧血(5%)[3]。

2.3.2 干細胞移植治療 干細胞移植(Stem cell transplant，SCT)包括自體干細胞移植、序貫干細胞移植(已經(jīng)計劃好在第1個療程后6個月內(nèi)進行第2個大劑量治療加干細胞移植療程)和異基因干細胞移植。

自體SCT可達到很高的緩解率，是有移植治療指證患者初始誘導(dǎo)治療后的標準治療。研究表明，其初始治療的療效良好，可改善移植后的療效，即使初始治療后發(fā)生PD，自體SCT仍能夠發(fā)揮良好的療效。

序貫SCT是指在第1次療程后的6個月內(nèi)有計劃地進行第2個大劑量治療及SCT療程。NCCN指南建議候選SCT的所有患者均可考慮行序貫性移植±維持治療，而對第一次自體SCT移植后未達到“至少VGPR”的患者，可選擇性采用序貫性移植?；颊?包括達到CR或VGPR以及第1次SCT后未達VGPR患者)在第2次移植中獲益如何，一項隨機前瞻性的NIH和組間支持的臨床試驗正在進行中。

對于異基因SCT，NCCN指南指出只有在如下情況下，作為臨床試驗的一部分，才可進行清髓性異基因SCT：①患者對初始治療有反應(yīng)；②患者具有原發(fā)性PD；③自體SCT后伴PD的患者。

2.3.3 維持治療 關(guān)于自體SCT后的維持治療，指南推薦采用沙利度胺單藥維持、沙利度胺聯(lián)合強的松維持、來那度胺單藥維持和硼替佐米單藥維持。一項Ⅲ期臨床試驗比較自體干細胞移植或應(yīng)用MPL方案鞏固治療后，應(yīng)用來那度胺作為維持治療的療效。與不進行藥物維持治療組相比，來那度胺維持治療組的PFS明顯延長(41.9個月vs.21.6個月，P<0.001)，但是3年OS并沒有明顯延長(88.0% vs.79.2%，P=0.14)[4]。對于異基因SCT的患者，若移植后有反應(yīng)或是疾病穩(wěn)定，可以觀察或是參加維持治療臨床試驗，指南中指出了對于高危MM患者采取異基因SCT后，采用低劑量來那度胺維持治療具有可行性。對異基因SCT無反應(yīng)或異基因移植后復(fù)發(fā)的患者，可接受供者淋巴細胞輸注，以激發(fā)有利的移植物抗骨髓瘤效應(yīng)，或在臨床試驗或非臨床試驗環(huán)境下采用其他骨髓瘤治療方案。

在非移植有效的初始治療后，NCCN指南推薦采用來那度胺單藥、硼替佐米單藥、硼替佐米/沙利度胺、硼替佐米/強的松作為維持治療的選擇方案。

其他一些維持治療，如類固醇(地塞米松)和干擾素，已在對大劑量治療繼以自體SCT或異基因SCT有反應(yīng)的患者中進行研究，但是總體上作用尚不明確。

2.3.4 進展性或復(fù)發(fā)性骨髓瘤的治療 本指南明確對既往治療過的復(fù)發(fā)性/難治性MM進行了定義：①異基因或自體SCT后病變復(fù)發(fā)的患者；②初始自體或異基因SCT后伴原發(fā)性進展性病變的患者；③不適合SCT患者在初始主要治療后病變進展或復(fù)發(fā)時。2015年指南不再采用補救治療的說法，而是提出用既往治療過MM的治療。

2015年MM 的NCCN指南更新亮點在于進展或復(fù)發(fā)MM的治療。2015年2月，帕比司他(Farydak，nobinostat，LBH589)獲得FDA批準，用于聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療既往接受至少2種治療方案[包括硼替佐米和一種免疫調(diào)節(jié)(IMiD)藥物]治療失敗的MM患者。帕比司他(Pobinostat)是一種廣譜組蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制劑，抑制Ⅰ及Ⅱ類組蛋白乙?；刚{(diào)節(jié)基因表觀遺傳學(xué)變化[5]。該藥的獲批是基于一項全球Ⅲ期臨床研究(PANORAMA-1)[6]，該實驗納入768例既往接受硼替佐米加一種IMiD治療的患者，隨機接受硼替佐米+地塞米松+帕比司他或硼替佐米+地塞米松+安慰劑的治療，與安慰劑組相比，帕比司他組中位PFS明顯延長(11.99個月vs.8.08個月，P<0.000 1)，OS目前尚無差別。同時帕比司他組引起血小板減少、淋巴細胞減少、腹瀉、乏力、外周神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)也需要重視。2015年NCCN指南對于復(fù)發(fā)性/進展性MM患者增加了帕比司他聯(lián)合硼替佐米和地塞米松作為已行至少2種治療(包括免疫調(diào)節(jié)劑和硼替佐米)的1類推薦方案。

本指南對于復(fù)發(fā)性/進展性MM患者的另一項重要更新是加入卡非佐米/來那度胺/地塞米松作為1類推薦方案。一項隨機多中心Ⅲ期臨床試驗(ASPIRE試驗)納入792例復(fù)發(fā)性/進展性MM患者，應(yīng)用來那度胺/地塞米松方案聯(lián)合或不聯(lián)合卡非佐米治療，聯(lián)合卡非佐米方案的PFS延長了8.7個月，兩組神經(jīng)毒性無顯著差異，聯(lián)合卡非佐米組的非血液學(xué)毒性如呼吸困難、心臟疾患和高血壓的發(fā)生率略高于來那度胺/地塞米松組。但是聯(lián)合卡非佐米組患者的生活質(zhì)量較高[7]。

采用硼替佐米單藥治療期間發(fā)生PD的復(fù)發(fā)/難治性骨髓瘤患者，加用地塞米松后可改善18%～34%患者的緩解情況，所以硼替佐米加地塞米松方案被列為復(fù)發(fā)/難治骨髓瘤患者的2A類方案。對曾接受至少1種治療的MM患者，可選擇來那度胺聯(lián)合地塞米松治療，對類固醇不耐受的患者可考慮來那度胺單藥治療?？ǚ亲裘自谝研写罅恐委烳M患者中可能具有克服高危細胞遺傳學(xué)影響的潛力，大量Ⅲ期卡非佐米單藥或聯(lián)合其他藥物的研究正在進行中[8]。FDA已批準泊馬度胺用于已接受至少2種治療(包括來那度胺和硼替佐米)并在末次治療結(jié)束后60 d內(nèi)發(fā)生疾病進展的MM患者。對于已行至少2種前治療(包括硼替佐米和一種免疫調(diào)節(jié)劑)并在末次治療結(jié)束后60 d內(nèi)被證實發(fā)生病情進展的患者，卡非佐米單藥、卡非佐米/來那度胺/地塞米松、泊馬度胺單藥或泊馬度胺加地塞米松方案可作為治療選擇。此外，NCCN指南還將含大劑量(非清髓性)環(huán)磷酰胺方案；DCEP以及VTDPACE方案(硼替佐米、沙利度胺、地塞米松、順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺和依托泊苷)列為既往治療過MM患者的首選治療選擇。

NCCN指南推薦用于既往治療過MM的其他方案有苯達莫司汀單藥、來那度胺/苯達莫司汀/地塞米松、伏立諾他/硼替佐米方案。伏立諾他(Vorinostat)為一種口服的組蛋白去乙?；涪耦惡廷蝾惖鞍滓种苿?，通過調(diào)控涉及腫瘤生長和存活的基因及蛋白發(fā)揮作用，臨床前研究表明，伏立諾他和硼替佐米具有協(xié)同效應(yīng)，并在復(fù)發(fā)/難治MM患者參加的獨立Ⅰ期試驗及IIb期試驗(Vantage 095)中得到證實。

3 輔助治療

2015年NCCN指南對于MM患者的支持治療并沒有太多的更新。

骨?。航ㄗh伴全身病變的正在行MM治療的所有患者可使用雙膦酸鹽類藥物治療(Ⅰ類推薦)。根據(jù)NCCN專家組意見，冒煙型或Ⅰ期MM患者可采用雙膦酸鹽類藥物治療，但最好在臨床試驗中使用。建議每年1次或出現(xiàn)臨床指征時進行骨檢查。使用雙膦酸鹽類藥物應(yīng)監(jiān)測腎功能和有無顎骨壞死。指南中指出，對于存在無法控制的疼痛，或即將發(fā)生病理性骨折或即將發(fā)生脊髓壓迫時，可采用小劑量放療(10～30 Gy)作為姑息性治療。應(yīng)只對受累野放療，以免影響干細胞采集或潛在的后續(xù)治療；對于潛在的候選大劑量治療和造血SCT患者，所采用放療劑量不應(yīng)影響干細胞收集。即將或已發(fā)生負重骨骨折、脊髓骨壓縮、或脊柱不穩(wěn)定的患者，應(yīng)能得到相關(guān)的骨骼整形咨詢。有癥狀的椎體壓迫性骨折患者，應(yīng)考慮行椎體成形術(shù)或椎體后凸成形術(shù)。

高鈣血癥：高鈣血癥的治療有水化和呋塞米、雙膦酸鹽、類固醇和/或降鈣素。在雙膦酸鹽類藥物中(唑來膦酸、帕米膦酸二鈉及伊班磷酸鈉)，NCCN指南建議優(yōu)選唑來膦酸治療高鈣血證。

高粘滯血癥：指南提出采用血漿置換作為高粘滯血癥的輔助治療。

貧血：貧血患者應(yīng)采用促紅細胞生成素治療，尤其伴腎功能衰竭患者。

感染：①對反復(fù)發(fā)作、危及生命的感染應(yīng)考慮靜脈注射免疫球蛋白治療；②考慮注射肺炎球菌和流感疫苗；③如使用高劑量方案，建議預(yù)防性地抗卡氏肺囊蟲肺炎(PCP)、抗皰疹病毒及抗真菌治療。

血栓：血栓形成相對常見于沙利度胺或來那度胺聯(lián)用類固醇時，特別常見于用于治療新診斷患者時，在誘導(dǎo)過程中聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)劑時，建議預(yù)防性應(yīng)用抗凝藥物。腎功能不全：持續(xù)進行水化，避免使用非類固醇類抗炎藥(NSAID)，以減少發(fā)生腎功能不全的機會；可采用血漿置換術(shù)改善腎功能；腎功能不全患者應(yīng)避免使用靜脈注射造影劑和非類固醇類抗炎藥。

4 展望

多發(fā)性骨髓瘤仍是一種不可治愈的血液腫瘤，近10年的治療突破很大程度上依賴新藥的研發(fā)，2015年指南對于MM的緩解標準日益完善，新藥的不斷開發(fā)使得MM的治療有了很大的進展。2015年6月發(fā)表的一項Ⅲ期臨床試驗[9]表明，Elotuzumab(一種人源化IgG1單克隆抗體)聯(lián)合來那度胺和地塞米松用于復(fù)發(fā)/難治MM，可使疾病進展或死亡風(fēng)險降低30%，這種新的抗骨髓瘤單克隆抗體藥物很可能在新版NCCN指南中得到推薦。同時，新藥時代的來臨，使得老的分期系統(tǒng)不再適用，期待不久的將來，會有基于新藥的分期指南。由于多發(fā)性骨髓瘤的研究進展迅速，指南也將根據(jù)需要不斷更新，更多的二線治療藥物可能會逐漸上升至一線治療，同時也會有越來越多的新藥發(fā)揮更大的作用，從而使患者受益。

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2015-04-30

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二血液內(nèi)科，沈陽 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201508001