血漿D-二聚體在肝硬化并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者中的臨床意義

朱旦華*盧放根#

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院消化內(nèi)科(410000)

*Email: jxzhudanhua@126.com

背景：D-二聚體是纖溶過程中的一種降解產(chǎn)物，其異常反映了體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)的過度激活，在感染等非血栓性疾病中明顯增高。目的：探討血漿D-二聚體在肝硬化并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者中的臨床意義。方法：選取32例肝硬化并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者(A組)、64例肝硬化并單純腹水患者(B組)，以34名健康體檢者作為對照(C組)，采用免疫比濁法檢測血漿D-二聚體水平，并分析肝硬化患者血漿D-二聚體水平與Child-Pugh評分的關(guān)系。結(jié)果：A組血漿D-二聚體水平高于B組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組、B組患者血漿D-二聚體水平與Child-Pugh評分均相關(guān)(r=0.388,r=0.250;P均<0.05)。結(jié)論：血漿D-二聚體應(yīng)作為肝硬化患者，尤其是并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者的重要觀察指標(biāo)。

關(guān)鍵詞D-二聚體；肝硬化；腹膜炎

D-二聚體是人體纖溶過程中產(chǎn)生的一種降解產(chǎn)物，由纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解產(chǎn)生。其異常升高反映了人體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)的過度激活，可作為衡量纖溶亢進(jìn)的標(biāo)記物。肝硬化常合并凝血和纖溶過程的異常，患者體內(nèi)D-二聚體水平異常增高[1]。同時(shí)，嚴(yán)重感染等非血栓性疾病患者中D-二聚體水平亦可明顯增高。自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎是晚期肝硬化的一種常見并發(fā)癥，容易并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，患者預(yù)后差。而早期DIC癥狀常不典型，不易被發(fā)現(xiàn)，往往錯(cuò)過最佳的治療時(shí)機(jī)，對患者的預(yù)后有重要影響。本研究通過檢測肝硬化合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者、肝硬化合并單純腹水患者和健康體檢者的空腹血漿D-二聚體水平，旨在探討其在疾病早期診斷和病情評估中的重要臨床意義。

對象與方法

一、研究對象

納入2012年8月-2014年2月中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院收治的肝硬化并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者32例、肝硬化合并單純腹水患者64例，肝硬化的診斷參照2000年全國第10次傳染病與寄生蟲病學(xué)術(shù)會議修定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。肝硬化并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎需符合以下標(biāo)準(zhǔn)[3]：①有相關(guān)病史、癥狀和(或)體征；②腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性；③腹水檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)>0.5×109/L或腹水多形核白細(xì)胞計(jì)數(shù)>250×106/L；④排除繼發(fā)性感染。32例肝硬化并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者(A組)中，男21例，女11例；平均年齡(50±13)歲；乙肝肝硬化患者25例，丙肝肝硬化1例，酒精性肝硬化4例，其他病因肝硬化2例；腹脹24例，黃疸18例，發(fā)熱24例，腹痛26例，腹部反跳痛18例，肝性腦病7例，肝腎綜合征3例。64例肝硬化合并單純腹水患者(B組)中，排除合并近期出血、腫瘤等情況，男50例，女14例；平均年齡(55±12)歲；乙肝肝硬化41例，丙肝肝硬化3例，酒精性肝硬化13例，其他病因肝硬化7例；腹脹19例，黃疸12例，發(fā)熱3例，腹痛8例。選取同期34名健康體檢者作為對照組(C組)，心、肝、腎功能均正常，無血液和肝病病史，近期未使用過血液制品和影響凝血機(jī)制的藥物。其中男23名，女11名，平均年齡(52±9)歲。三組性別和年齡分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

二、研究方法

空腹抽取入選者靜脈血2 mL，采用免疫比濁法(試劑盒由Diagnostica Stago, Inc.,提供)檢測血漿D-二聚體水平，于2 h 內(nèi)檢測完畢。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，因所得數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布且方差不齊性，血漿D-二聚體水平和Child-Pugh評分以中位數(shù)表示，總體差異分析采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，組間比較采用Nemenyi檢驗(yàn)[4]，相關(guān)性分析采用Spearman等級相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、血漿D-二聚體水平

A組、B組和C組血漿D-二聚體水平相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=79.999，P<0.05)(表1)。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，A組D-二聚體水平顯著高于B組(χ2=9.738，P=0.002)，B組又顯著高于C組(χ2=65.835，P<0.017)。

表1　A、B、C組血漿D-二聚體水平和Child-Pugh評分(M)

二、 A、B組Child-Pugh評分

A、B組行肝功能Child-Pugh評分，中位數(shù)分別為11.00、9.50，A組Child-Pugh評分明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

三、肝硬化患者血漿D-二聚體與Child-Pugh評分的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示，A組患者血漿D-二聚體水平與Child-Pugh評分相關(guān)(r=0.388，P=0.028)，B組血漿D-二聚體水平亦與Child-Pugh評分相關(guān)(r=0.250，P=0.046)。

討論

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎是肝硬化患者在排除腹腔內(nèi)鄰近器官感染的情況下出現(xiàn)的腹腔感染，其發(fā)生率占失代償期肝硬化住院患者的10%~47%[5]，對肝硬化患者的預(yù)后有明顯不良影響。目前認(rèn)為自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)病機(jī)制包括以下幾個(gè)方面：①腸道內(nèi)細(xì)菌過度生長，穿過腸壁，到達(dá)血液循環(huán)，從而在腹水中持續(xù)繁殖；②腸道黏膜屏障功能減退，腸道內(nèi)細(xì)菌生活環(huán)境改變，從而促進(jìn)細(xì)菌遷移，引起腸源性內(nèi)毒素水平升高；③肝功能損害降低了單核巨噬細(xì)胞清除細(xì)菌的能力；④腹水蛋白含量和補(bǔ)體水平的下降，使腹水的調(diào)理素活性下調(diào)，導(dǎo)致細(xì)菌大量繁殖。早期文獻(xiàn)報(bào)道，高血清膽紅素(>42.8 μmol/L)和低腹水蛋白(≤10 g/L)為肝硬化并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的高危因素[6]。

肝硬化失代償期患者肝功能嚴(yán)重?fù)p害，容易出現(xiàn)感染，伴有嚴(yán)重的內(nèi)毒素血癥。有研究指出，感染指標(biāo)能準(zhǔn)確預(yù)測肝硬化患者的死亡率[7]。近年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)實(shí)驗(yàn)性肝硬化模型伴有內(nèi)毒素血癥，并可進(jìn)一步加重肝臟病變[8-9]。Kinasewitz等[10]檢測了19種提示凝血激活、抗凝血、纖維蛋白溶解、內(nèi)皮損傷的可溶性生物標(biāo)記物，結(jié)果顯示幾乎所有的膿毒血癥患者存在異常的凝血反應(yīng)，即凝血活性提高，抗凝降低，內(nèi)皮損傷。目前認(rèn)為內(nèi)毒素的來源除腸源性外，腹腔感染時(shí)產(chǎn)生的內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)亦是一大原因。有研究[11]對86例肝病患者行血漿和腹水內(nèi)毒素測定，發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素血癥陽性患者伴發(fā)消化道出血、DIC等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率明顯增高。內(nèi)毒素血癥時(shí)可釋放多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可進(jìn)一步刺激組織因子的表達(dá)，在凝血過程中發(fā)揮中心作用[12]。大量臨床觀察表明，不同程度的感染均可伴有不同程度和范圍的凝血系統(tǒng)異常激活，且與感染嚴(yán)重程度密切相關(guān)。內(nèi)毒素能直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活凝血系統(tǒng)，并刺激多種細(xì)胞因子的釋放，特別是腫瘤壞死因子釋放在DIC發(fā)生中具有重要作用。內(nèi)毒素還可產(chǎn)生氧自由基，釋放蛋白酶，進(jìn)一步損傷內(nèi)皮細(xì)胞，且可促進(jìn)血小板聚集和促凝活性。當(dāng)肝功能受損時(shí)，解毒作用下降，凝血和纖溶系統(tǒng)因子活性降低，導(dǎo)致炎性因子和病原體進(jìn)一步加重對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷；同時(shí)肝臟清除組織型纖溶酶原激活物的能力下降，導(dǎo)致D-二聚體水平升高。

除肝硬化患者合并感染可導(dǎo)致D-二聚體水平異常增高外，肝臟原發(fā)病亦可使D-二聚體水平增高。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示血漿D-二聚體水平異常與肝功能Child-Pugh評分密切相關(guān)。

D-二聚體是體內(nèi)凝血功能紊亂的早期敏感指標(biāo)，現(xiàn)臨床上主要用于檢測DIC和血栓性疾病，其水平異常增高常提示凝血和纖溶的過度激活。D-二聚體水平明顯升高，一方面反映體內(nèi)纖維蛋白水平較高，有形成血栓的傾向；另一方面D-二聚體過多可促進(jìn)單核細(xì)胞合成并釋放某些細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-2等，加重微循環(huán)功能障礙。DIC是以凝血功能異常為主要特征的病理過程，最終可導(dǎo)致多器官功能衰竭，預(yù)后極差。DIC常繼發(fā)于多種原發(fā)疾病，其中以感染性疾病最為常見，同時(shí)也是失代償期肝硬化患者的晚期并發(fā)癥之一。目前認(rèn)為感染性疾病患者急性期D-二聚體水平變化對預(yù)測感染性休克后并發(fā)DIC具有重要價(jià)值。動(dòng)態(tài)監(jiān)測血漿D-二聚體對發(fā)現(xiàn)肝硬化合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者是否存在繼發(fā)性、隱匿性彌散性血管內(nèi)凝血亦有較高的臨床價(jià)值。

本研究中，肝硬化并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者、肝硬化并發(fā)單純腹水患者、健康對照組的血漿D-二聚體水平存在明顯差異，進(jìn)一步兩兩分析發(fā)現(xiàn)，肝硬化并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者明顯高于肝硬化并發(fā)單純腹水患者、健康對照組。提示動(dòng)態(tài)監(jiān)測D-二聚體水平具有一定的意義，既對肝硬化患者合并單純腹水與自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎有一定的鑒別意義，又可用于早期了解患者凝血和纖溶狀態(tài)，預(yù)測患者的出血傾向。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者血漿D-二聚體水平與肝臟Child-Pugh評分密切相關(guān)。隨著肝功能分級越差，D-二聚體水平亦明顯增高，這與鄭春梅等[13]的報(bào)道相一致。提示肝功能損害越嚴(yán)重，凝血和纖溶系統(tǒng)破壞越明顯，出血傾向越重，更容易并發(fā)DIC等嚴(yán)重并發(fā)癥。該過程涉及的機(jī)制可能包括：①肝臟合成功能減退，存在合成凝血因子的缺乏以及對纖溶酶滅活功能的減弱，從而加重纖溶亢進(jìn)，導(dǎo)致血漿D-二聚體水平增高；②嚴(yán)重感染時(shí)導(dǎo)致缺氧和內(nèi)毒素血癥，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管內(nèi)皮膠原暴露和凝血Ⅲ因子的釋放，激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。

綜上所述，血漿D-二聚體應(yīng)作為肝硬化患者，尤其是并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者的動(dòng)態(tài)觀察指標(biāo)，對早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療有重要意義。在凝血早期可根據(jù)病情采取必要的干預(yù)手段, 避免后期發(fā)展到器官功能衰竭的程度，喪失最佳治療時(shí)機(jī)。

參考文獻(xiàn)

1 田霞, 韓崢, 王艷芬, 等. D-二聚體在肝硬化中的臨床意義[J]. 臨床消化病雜志, 2012, 24 (6): 343-344.

2 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)會、肝病學(xué)分會. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中華傳染病雜志, 2001, 19 (1): 56-62.

3 張繼明, 翁心華. 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的診斷及防治[J]. 中華肝臟病雜志, 2005, 13 (6): 459-460.

4 劉偉, 林漢生. SPSS在完全隨機(jī)設(shè)計(jì)樣本間多重比較Nemenyi秩和檢驗(yàn)中的應(yīng)用[J]. 中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì), 2009, 26 (2): 214-216.

5 Rimola A, García-Tsao G, Navasa M, et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. International Ascites Club[J]. J Hepatol, 2000, 32 (1): 142-153.

6 Andreu M, Sola R, Sitges-Serra A, et al. Risk factors for spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients with ascites[J]. Gastroenterology, 1993, 104 (4): 1133-1138.

7 Primignani M, Dell’Era A, Bucciarelli P, et al. High-D-dimer plasma levels predict poor outcome in esophageal variceal bleeding[J]. Dig Liver Dis, 2008, 40 (11): 874-881.

8 王春妍, 楊世忠, 江海艷. 急性肝損傷大鼠腸源性內(nèi)毒素血癥形成機(jī)理及其作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 臨床肝膽病雜志, 2007, 23 (2): 109-111.

9 趙龍鳳, 李紅, 韓德五. 腸源性內(nèi)毒素血癥在肝硬化發(fā)生發(fā)展中的作用[J]. 中華肝臟病雜志, 2001, 9 (Suppl): 21-23.

10Kinasewitz GT, Yan SB, Basson B, et al; PROWESS Sepsis Study Group. Universal changes in biomarkers of coagulation and inflammation occur in patients with severe sepsis, regardless of causative micro-organism [ISRCTN74215569][J]. Crit Care, 2004, 8 (2): R82-R90.

11孫靜媛, 蘭孟冬. 內(nèi)毒素血癥對肝硬化及重型肝炎各種并發(fā)癥和預(yù)后的影響[J]. 河北醫(yī)學(xué), 2001, 7 (10): 878-880.

12陳方平. 感染與彌散性血管內(nèi)凝血[J]. 中國實(shí)用內(nèi)科學(xué)雜志, 2000, 20 (6): 329-332.

13鄭春梅, 龍堯, 鄧巧娟. 血漿D-二聚體與肝硬化child-pugh分級及預(yù)后的關(guān)系[J]. 海南醫(yī)學(xué), 2004, 15 (6): 16-17.

(2014-07-18收稿；2014-09-09修回)

Clinical Significance of Plasma D-dimer in Patients with Liver Cirrhosis Complicated with Spontaneous Bacterial Peritonitis

ZHUDanhua,LUFanggen.DepartmentofGastroenterology,theSecondXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha(410000)

Correspondence to: LU Fanggen, Email: lufanggenyao@163.com

Background: D-dimer is a degradation product of fibrinolytic process, its abnormality reflects excessive activation of coagulation and fibrinolysis systeminvivo. D-dimer increases significantly in some non-thrombotic diseases, such as infection. Aims: To investigate the clinical significance of plasma D-dimer in patients with liver cirrhosis complicated with spontaneous bacterial peritonitis. Methods: Thirty-two paitents with liver cirrhosis complicated with spontaneous bacterial peritonitis (group A) and 64 paitents with liver cirrhosis complicated with ascites (group B) were enrolled, and 34 healthy subjects were served as controls (group C). Plasma D-dimer level was detected by immunoturbidimetry. The association between plasma D-dimer level and Child-Pugh score in patients with liver cirrhosis was analyzed. Results: Plasma D-dimer level in group A was significantly higher than that in group B and group C (P<0.05). Plasma D-dimer level was positively correlated with Child-Pugh score in group A and group B (r=0.388,r=0.250;Pall <0.05). Conclusions: Plasma D-dimer level can be regarded as an important index for liver cirrhosis, especially in patients complicated with spontaneous bacterial peritonitis.

Key wordsD-Dimer;Liver Cirrhosis;Peritonitis

通信作者#本文，Email: lufanggenyao@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.01.011