CLIF-C OFs在非乙型肝炎相關慢性肝病急性失代償患者中鑒別慢加急性肝功能衰竭的臨床研究

丁茹曾菠陳柳瑩李淑婷張楠楠李海*

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科上海市消化疾病研究所(200001)

背景：近期歐洲一項針對酒精和丙型肝炎肝硬化急性失代償(AD)患者的前瞻性研究表明，慢性肝功能衰竭聯(lián)盟-器官功能衰竭評分(CLIF-C OFs)是區(qū)分慢加急性肝功能衰竭(ACLF)的有效診斷標準。目的：探討CLIF-C OFs在非乙型肝炎相關慢性肝病并發(fā)AD患者中鑒別ACLF的有效性。方法：篩選并納入2005年1月-2010年12月上海仁濟醫(yī)院非乙型肝炎相關慢性肝病AD患者274例，按CLIF-C OFs標準分為入院時ACLF組、入院28 d-ACLF組和非ACLF組。分析ACLF組和非ACLF組的臨床和實驗室指標、病情嚴重程度和短期死亡率。結果：入院時ACLF患者40例，27例為入院28 d-ACLF組，非ACLF組207例。ACLF組TB、Cr、INR、ALT、AST、ALB、WBC、Child-Pugh、CTP、MELD、MELD-Na評分均顯著高于非ACLF患者(P<0.05)，且年齡更輕(P<0.01)。ACLF組肝、腎、腦、凝血、循環(huán)、肺衰竭的發(fā)生率均顯著高于非ACLF組(P<0.01)，28 d和90 d死亡率均顯著升高(P<0.001)。入院28 d-ACLF組上述指標與入院時ACLF組相比差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。入院時TB水平、28 d內合并感染為進展為ACLF的危險因素(P<0.05)。結論：非乙型肝炎相關慢性肝病并發(fā)AD患者中確實存在一群疾病程度更嚴重的ACLF群體，CLIF-C OFs標準可將ACLF患者從非乙型肝炎相關慢性肝病并發(fā)AD患者中區(qū)分出來。

關鍵詞肝病；急性失代償；多器官功能衰竭；慢加急性肝功能衰竭

慢加急性肝功能衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)概念最初于1995年由日本學者提出[1]，由于其病因、病理生理機制和臨床表現(xiàn)復雜[2-7]，國際上尚未形成統(tǒng)一認識。2010年美國肝病學會和歐洲肝病協(xié)會共同提出以多臟器功能衰竭和短期高死亡率為特征的ACLF診斷意見[8]。在此框架下，歐洲肝病協(xié)會-慢性肝功能衰竭聯(lián)盟制定了在肝硬化并發(fā)急性失代償(acute decompensation, AD)患者中診斷ACLF的標準，即慢性肝功能衰竭-序貫性器官衰竭評分(CLIF-SOFA)[9]，并于1年后提出了簡化標準，即慢性肝功能衰竭聯(lián)盟-器官功能衰竭評分(CLIF-C OFs)[10]。上述研究對象主要是以酒精和丙型肝炎為病因的肝硬化合并AD的歐洲患者，而我國非乙型肝炎相關慢性肝病的病因尚有相當一部分自身免疫性肝病、血吸蟲性肝病等，且亞太地區(qū)慢性肝病基礎還包括慢性肝炎[6]，因此，CLIF-C OFs標準在我國非乙型肝炎相關慢性肝病AD患者中診斷ACLF的有效性尚不明確。本研究擬對此進行探討分析。

對象與方法

一、臨床資料

收集2005年1月-2010年12月上海仁濟醫(yī)院住院治療的非乙型肝炎相關慢性肝病并發(fā)AD患者1 164例。納入標準：年齡18~80歲；明確有非乙型肝炎相關慢性肝病病史>6個月；明確此次有AD表現(xiàn)，即臨床診斷腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病(HE)、感染[11-17]。排除標準：年齡>80歲或<18歲；合并HBV感染：既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，且現(xiàn)在HBsAg和(或)HBV DNA仍為陽性者；合并腫瘤；合并其他明顯影響預后的疾病，包括嚴重的心、肺、腎、結締組織病、代謝性疾病等；長期使用免疫抑制劑(自身免疫性肝病患者除外)。

二、實驗室指標和肝功能評分

實驗室指標包括：①血常規(guī)：WBC、PLT；②凝血指標：國際標準化比率(INR)；③生化指標：ALT、AST、γ-GT、總膽紅素(TB)、白蛋白(ALB)、血清鈉(Na)、血清肌酐(SCr)；④病毒學指標：HBV-DNA、HCV-RNA(采用熒光定量PCR法，試劑盒由中山大學達安基因股份有限公司提供)、乙肝5項標記、HCV-Ab(采用ELISA法檢測，試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司提供)。依據(jù)生化和臨床病史體征計算Child-Pugh、Child-Turcotte-Pugh (CTP)、終末期肝病模型(MELD)、MELD-Na和CLIF-C OFs評分(表1)。ACLF 1級符合以下1條：①單獨腎衰竭，即肌酐(Cr)≥176.8 μmol/L或已使用腎替代療法。②單獨的肝或凝血或循環(huán)或呼吸衰竭，且Cr為132.6~168.0 μmol/L或HE為Ⅰ~Ⅱ級。③HE為Ⅲ~Ⅳ級且Cr為132.6~168.0 μmol/L。ACLF 2級有2個器官衰竭；ACLF 3級有3個或以上器官衰竭。

三、隨訪

以入院為起始，發(fā)生肝病原因死亡或行肝移植(LT)為終點，隨訪終點時間為2014年7月31日，通過電話隨訪終點指標，記錄患者行LT時間、確診肝細胞肝癌時間、末次門診隨訪時間、失訪或研究結束時未死亡時間為截尾時間，此數(shù)據(jù)為截尾數(shù)據(jù)。

表1　CLIF-C OFs評分[10]

四、統(tǒng)計學分析

結果

一、一般情況

最終共納入274例患者，男148例，女126例；平均年齡(59.6±10.6)歲；未明確病因89例，明確病因185例，其中酒精性肝病68例，血吸蟲性肝病53例，自身免疫性肝病47例，丙型肝炎16例，代謝性肝病3例，酒精加丙型肝炎2例。Child-Pugh評分8(7，11)分，CTP評分4(2，6)分，MELD評分8(3，14)分，MELD-Na評分 9(4，17)分。

依據(jù)入院前病史、組織學、入院時CT/MRI影像學、實驗室檢查有肝細胞合成功能障礙和門靜脈高壓癥證據(jù)，272例患者臨床診斷為肝硬化，其中以肝硬化為疾病基礎行LT手術者27例，1例行肝穿刺活檢；2例無肝硬化診斷依據(jù)。

入院的主要原因依次為消化道出血133例、腹水89例、HE 22例、感染18例；204例患者有誘因，其中2個或以上誘因者23例，其余70例未找到明確誘因。

28 d、90 d、180 d和1年的失隨訪率分別為2.2%(6/274)、12.0%(33/274)、12.8%(35/274)和18.2%(50/274)。由于LT對疾病預后影響較大，因此本研究中所有死亡率比較均為LT-free死亡率，28 d和90 d總體的LT-free死亡率分別為 12.0%(33/274)和19.0%(52/274)。

二、ACLF組與非ACLF組的比較

274例患者中，40例入院達到ACLF診斷標準，234例未達到ACLF，其中27例于入院28 d內發(fā)展為ACLF(28 d-ACLF組)，因此，最終將入選者分為ACLF組67例和非ACLF組207例。ACLF組的年齡低于非ACLF組(P=0.003)。

ACLF組的主要病因為酒精和自身免疫性肝病，其比例顯著高于非ACLF組(P<0.05)，非ACLF組主要為未明確病因和血吸蟲性肝病，其比例顯著高于ACLF組(P<0.05)。

ACLF組和非ACLF組誘因均以消化道出血最常見，分別占29.9%和54.6%，組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。ACLF組誘因為感染的比例顯著高于非ACLF組(P<0.05)，而兩組活動性飲酒比例和無誘因者比例均無明顯差異(P>0.05)。

ACLF組以肝功能衰竭最常見(53.7%)，各器官衰竭的發(fā)生率均顯著高于非ACLF組(P<0.01)。與非ACLF組相比，ACLF組WBC計數(shù)、TB、SCr、INR、ALT、AST均顯著升高(P<0.05)，ALB降低；Child-Pugh、CTP、MELD、MELD-Na評分均顯著升高(P<0.001)；28 d和90 d的LT-Free死亡率均顯著升高(P<0.001)(表2)。

三、ACLF整個群體的特征

ACLF患者中，1級25例(37.3%)，2級28例(41.8%)，3級14例(20.9%)。對發(fā)展為ACLF時的數(shù)據(jù)進行分析顯示，三組肝功能衰竭和腎衰竭所占比例差異無統(tǒng)計學意義，而腦、凝血、呼吸、循環(huán)衰竭的比例均隨ACLF分級的增加而升高(P<0.05)，Child-Pugh、CLIF-C OFs、MELD評分以及28 d 和90 d的LT-free死亡率亦隨ACLF分級的增加而升高(P<0.05)(表3)。

四、入院時ACLF與28 d-ACLF患者間的比較

28 d-ACLF組的ACLF分級與入院時ACLF組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而患者性別、年齡、誘因、器官衰竭情況、實驗室指標以及LT-free死亡率均無明顯差異(P>0.05)(表4)。

五、28 d內重癥化為ACLF的危險因素分析

對28 d-ACLF組和28 d-非ACLF組基線資料的分析結果顯示，兩組病因為酒精、血吸蟲的比例、誘因為消化道出血、活動性飲酒、其他(含藥物、勞累、手術)的比例、肝功能衰竭、TB、INR、ALB、ALT、AST、Na水平和28 d內合并感染的比例相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表5)。Logistic回歸分析顯示，患者入院時TB水平、28 d內合并感染為進展為ACLF的危險因素(表6)。

討論

由于ACLF的異質性和復雜性，全球對其定義尚未統(tǒng)一[4-7]。西方學者主要認為ACLF是在肝硬化基礎上，通常由急性事件誘發(fā)的肝功能AD，發(fā)展至器官衰竭，短期死亡率較高[9]。病理生理機制方面提出“PIRO”概念[7]。以此為框架，2011年歐洲肝病協(xié)會-慢性肝功能衰竭聯(lián)盟開展了世界上第1個通過循證依據(jù)建立ACLF診斷標準的臨床研究[9]，并于1年后提出了簡化診斷標準CLIF-C OFs[10]。由于歐洲肝硬化病因構成的特點，該研究針對的人群病因以酒精和丙型肝炎為主，幾乎無乙型肝炎相關肝病患者。我國慢性肝病的病因雖以乙型肝炎為主，但仍有一部分非乙型肝炎相關慢性肝病患者， 包括酒精、丙型肝炎、自身免疫性肝病、血吸蟲性肝病、代謝性肝病等。因此，我國非乙型肝炎相關慢性肝病的病因構成更為復雜， 同時由于東西方人群本身存在差異性，以酒精和丙型肝炎為研究對象得出的CLIF-C OFs是否適用于我國非乙型肝炎相關ACLF患者尚待進一步明確。

表2　ACLF組與非ACLF組患者基線資料比較

表4　入院時ACLF組與28 d-ACLF組資料比較

表3　ACLF患者不同分級間的比較

表6　ACLF危險因素的Logistic回歸分析

本研究274例患者入院時診斷為ACLF 40例，27例在入院28 d內發(fā)展為ACLF，最終未發(fā)展至ACLF者207例，相應的28 d和90 d死亡率分別為40.0%、37.0%、3.4%和55.0%、59.3%、6.8%。Moreau等[9]的研究中，入院時ACLF 303例，112例在入組28 d內進展為ACLF，928例非ACLF患者，28 d和90 d死亡率分別為33.9%、29.6%、1.9%和51.2%、51.7%、9.7%。由此可見，本研究入院時診斷ACLF患者的比例(14.6%)明顯低于歐洲研究的22.6%。究其原因，一是與歐洲相比，本研究為上海仁濟醫(yī)院開展的單中心回顧性研究，雖嚴格按照納入和排除標準入組病例，仍存在遺漏可能；二是歐洲研究人群中70%為酒精肝病，其腎衰竭的比例明顯高于其他病因患者[9]，而本研究酒精性肝病的比例僅24.8%，這可進一步解釋本研究入院診斷為ACLF患者的比例較低，也可解釋我國ACLF患者腎衰竭比例低于歐洲。此外，本研究入院時ACLF組和28 d-ACLF組的短期死亡率均高于歐洲研究，其原因可能為歐洲研究中ACLF 1級患者的比例明顯高于本研究(48.8%對37.3%)[9]，這種差異可對預后造成影響。

按CLIF-C OFs標準，ACLF 1、2和3級的28 d和90 d的LT-free死亡率分別為20.0%、39.3%、71.4%和36.0%、64.3%、78.6%；與歐洲研究中ACLF患者短期死亡率隨分級升高而升高的結果類似[9]。對28 d內發(fā)展為ACLF的危險因素分析顯示，入院時TB水平和28 d內合并感染為危險因素，但由于28 d內發(fā)展為ACLF的例數(shù)較少，今后可進一步擴大樣本量或開展前瞻性研究對ACLF的危險因素進行深入探討。

綜上所述，本研究顯示盡管我國非乙型肝炎肝硬化患者的病因構成與歐洲患者有明顯差異，但來自歐洲的CLIF-C OFs標準可從我國非乙型肝炎相關慢性肝病AD患者中區(qū)分出一群疾病嚴重程度更重的獨立的ACLF群體。ACLF患者從年齡、肝臟疾病病情的嚴重程度、誘因、器官衰竭、短期死亡率等方面均可與非ACLF相區(qū)分。

表5　28 d-ACLF與28 d-非ACLF基線資料的比較

參考文獻

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(2015-02-02收稿；2015-08-10修回)

Clinical Study on CLIF-C OFs for Distinguishing Acute-on-chronic Liver Failure in Non-HBV-related Chronic Liver Disease with Acute DecompensationDINGRu,ZENGBo,CHENLiuying,LIShuting,ZHANGNannan,LIHai.DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai(200001)

Correspondence to: LI Hai, Email: haili_17@126.com

Background: A recent perspective European study has shown that Chronic Liver Failure-Consortium Organ Failure score (CLIF-C OFs) is an effective diagnostic criteria for acute-on-chronic liver failure (ACLF) in alcoholic or hepatitis C virus patients with acute decompensation (AD). Aims: To assess the efficacy of CLIF-C OFs for distinguishing ACLF in non-hepatitis B virus (HBV)-related chronic liver disease patients with AD. Methods: A total of 274 consecutive non-HBV-related chronic liver disease patients with AD from Jan. 2005 to Dec. 2010 at Shanghai Ren Ji Hospital were enrolled. Patients were divided into three groups: ACLF at admission, ACLF developed within 28-day and non-ACLF according to CLIF-C OFs criteria. Clinical and biochemistry characteristics, severity of the disease and 28-day and 90-day mortality data between ACLF and non-ACLF groups were analyzed. Results: Of the patients assessed, 40 had ACLF at admission, 27 had ACLF developed within 28-day, 207 remained not having ACLF. Patients in ACLF group had higher TB, Cr, INR, ALT, AST, ALB, WBC, score of Child-Pugh, CTP, MELD, MELD-Na than non-ACLF patients (P<0.05), and were younger in age (P<0.01). Incidences of hepatic, renal, cerebral, coagulation, circulation and lung failure, 28-day mortality, 90-day mortality were significantly higher in ACLF group than in non-ACLF patients (P<0.01). However, no significant differences were seen in the characteristics mentioned above between ACLF at admission group and ACLF developed at 28-day group (P>0.05). TB level at admission and infection occurred within 28-day were the risk factors for developing ACLF (P<0.05). Conclusions: ACLF constitutes a more severe subgroup in non-HBV-related chronic liver disease patients with AD, and CLIF-C OFs could help to distinguish ACLF patients out from non-HBV-related chronic liver disease patients with AD.

Key wordsLiver Diseases;Acute Decompensation;Multiple Organ Failure;Acute-On-Chronic Liver Failure

通信作者*本文，Email: haili17@126.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.10.002