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        內(nèi)臟高敏感大鼠結(jié)腸特異背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元TRPV1表達(dá)和電生理特征變化*

        2015-02-22 01:07:18袁莉莉,余躍,蔣楠
        胃腸病學(xué) 2015年6期

        內(nèi)臟高敏感大鼠結(jié)腸特異背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元TRPV1表達(dá)和電生理特征變化*

        袁莉莉1#余躍1&蔣楠1陳鳳琴1王巧民1王烈成2

        安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院消化內(nèi)科1(230001)安徽醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室2

        *基金項(xiàng)目:安徽省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(1208085MH174);2010年安徽省高校省級(jí)自然科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(KJ2010A192)

        #Email: yuan30303@163.com

        背景:內(nèi)臟高敏感被認(rèn)為是腸易激綜合征的主要病理生理機(jī)制之一。目的:探討內(nèi)臟高敏感大鼠結(jié)腸特異背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元上的TRPV1表達(dá)及其電生理特征。方法:20只10 d齡大鼠隨機(jī)分為模型組和對(duì)照組,模型組以結(jié)直腸內(nèi)灌注乙酸誘導(dǎo)內(nèi)臟高敏感模型,對(duì)照組灌注等量0.9% NaCl溶液。以結(jié)腸壁注射DiI熒光染料逆行標(biāo)記DRG神經(jīng)元(即結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元),免疫熒光法檢測(cè)DRG神經(jīng)元上的TRPV1表達(dá),膜片鉗技術(shù)記錄神經(jīng)元電生理特征。結(jié)果:模型組結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元上的TRPV1表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組(46.1%對(duì)36.6%,P<0.01),平均閾電流值明顯低于對(duì)照組[(57.80±1.32) pA對(duì)(73.45±4.51) pA,P<0.05],2倍閾電流刺激下動(dòng)作電位頻率明顯高于對(duì)照組[(8.20±1.10) Hz對(duì)(4.54±0.66) Hz,P<0.05],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。模型組60 mm Hg 結(jié)直腸擴(kuò)張壓力下的腹壁回撤反射(AWR)評(píng)分與TRPV1表達(dá)陽(yáng)性率、2倍閾電流刺激下動(dòng)作電位頻率呈正相關(guān)(r=0.87和r=0.73,P<0.01),與閾電流值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.81,P<0.01)。結(jié)論:結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元TRPV1表達(dá)上調(diào)、細(xì)胞興奮性增加,可能是內(nèi)臟高敏感形成的重要環(huán)節(jié)。

        關(guān)鍵詞內(nèi)臟高敏感;背根神經(jīng)節(jié);瞬時(shí)受體電位通道;TRPV1;膜片鉗術(shù);電生理學(xué)

        Patch-Clamp Techniques;Electrophysiology

        內(nèi)臟高敏感被認(rèn)為是腸易激綜合征的主要病理生理機(jī)制之一[1]。脊髓背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)作為痛覺(jué)傳入的第一級(jí)神經(jīng)元,在痛覺(jué)的外周機(jī)制中起重要作用[2]。研究[3]顯示瞬時(shí)受體電位香草素受體1(transient receptor potential vanilloid type-1, TRPV1)參與了內(nèi)臟高敏感的觸發(fā)和維持,然而結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元上的TRPV1表達(dá)及其電生理特征鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究應(yīng)用內(nèi)臟高敏感大鼠模型并與正常對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比,以明確結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元TRPV1表達(dá)和細(xì)胞興奮性在內(nèi)臟高敏感形成中的作用。

        材料與方法

        一、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

        5 d齡SPF級(jí)Sprague-Dawley大鼠20只,由安徽醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。每10只幼鼠與1只哺乳母鼠共同飼養(yǎng)于1個(gè)塑料籠內(nèi),母鼠自由飲食。飼養(yǎng)環(huán)境為每12 h晝夜節(jié)律變換,室溫18~24 ℃,幼鼠與母鼠分離后每4只1籠喂養(yǎng)。

        二、方法

        1. 模型制備和內(nèi)臟敏感性評(píng)估[4]:幼鼠自10 d起隨機(jī)分為2組,每組10只:①內(nèi)臟高敏感模型組:10~23 d內(nèi),每天予結(jié)直腸內(nèi)灌注乙酸。將經(jīng)石蠟油潤(rùn)滑的連續(xù)硬膜外導(dǎo)管(直徑1 mm)經(jīng)肛門插入2 cm,注入0.5% 乙酸0.2 mL。②對(duì)照組:每天結(jié)直腸內(nèi)灌注等量0.9% NaCl溶液。23 d后的2周內(nèi),不進(jìn)行任何實(shí)驗(yàn)操作。灌注結(jié)束2周后,將壓力表、注射器與自制指套氣囊以三通管連接,將氣囊經(jīng)肛門插入2 cm。大鼠置于透明塑料籠內(nèi),適應(yīng)環(huán)境30 min后行結(jié)直腸擴(kuò)張(colorectal distention, CRD),氣囊注氣壓力分別為20、40、60、80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),每次持續(xù)20 s后休息2 min。通過(guò)觀察腹壁回撤反射(abdominal withdrawal reflex, AWR)判定內(nèi)臟敏感性。AWR評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):有動(dòng)作停頓并見(jiàn)短暫頭部運(yùn)動(dòng),1分;腹肌收縮,2分;腹部抬起,3分;身體呈弓狀和骨盆抬起,4分。AWR的觀察采用雙盲法,操作者隨機(jī)時(shí)相性向氣囊內(nèi)注氣,觀察者同步獨(dú)立觀察、評(píng)估AWR并記錄評(píng)分。每一壓力重復(fù)擴(kuò)張3次,AWR評(píng)分取均值。

        2. 逆行標(biāo)記結(jié)腸特異DRG和TRPV1免疫熒光法檢測(cè)[5]:大鼠8周齡時(shí)麻醉,開(kāi)腹暴露結(jié)腸,于結(jié)腸膀胱水平向口腔方向約6 cm處取10~15個(gè)點(diǎn),每點(diǎn)注射1 μL熒光染料1,1’-二(十八烷基)-3,3,3’,3’-四甲基吲哚羰基花青高氯酸鹽(DiI,InvitrogenTM, Thermo Fisher Scientific Inc.)。為防止染料泄漏、污染相鄰器官,注射針留針1 min,且每點(diǎn)注射后均以0.9% NaCl溶液清洗。DiI注射1周后,迅速分離L5~S1DRG,置于4%多聚甲醛溶液中固定6~8 h,移至4 ℃ 30%蔗糖溶液中沉淀。恒冷切片機(jī)切片,切片以10%兔血清封閉1 h,加入羊抗大鼠TRPV1多克隆抗體(1∶100稀釋, Santa Cruz Biotechnology, Inc.)4 ℃過(guò)夜,加入FITC標(biāo)記的兔抗羊IgG(1∶50稀釋, 武漢博士德生物工程有限公司)37 ℃避光孵育30 min,Hoechst(碧云天生物技術(shù)研究所)染核,甘油封片。每個(gè)DRG隨機(jī)取3張切片,每張切片隨機(jī)取3個(gè)視野,計(jì)算TRPV1陽(yáng)性細(xì)胞占總DiI標(biāo)記細(xì)胞的百分率。

        3. 全細(xì)胞膜片鉗記錄[6]:DiI注射1周后,迅速分離T13~L2、L5~S1DRG,置于含胰蛋白酶和膠原酶的DMEM培養(yǎng)基中消化后制成細(xì)胞懸液,滴加于小玻片上,行全細(xì)胞膜片鉗記錄。記錄時(shí)濾波頻率為1 kHz,采集頻率為10 kHz。在電流鉗模式下,分別檢測(cè)模型組和對(duì)照組各20個(gè)DRG神經(jīng)元,以引起細(xì)胞產(chǎn)生動(dòng)作電位的最小刺激電流為閾電流,記錄閾電流值和2倍閾電流刺激下的動(dòng)作電位頻率,結(jié)果取均值。

        三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

        結(jié)果

        一、 AWR評(píng)分

        20 mm Hg CRD壓力下,模型組與對(duì)照組間AWR評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);40、60、80 mm Hg CRD壓力下,模型組AWR評(píng)分均明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖1),提示內(nèi)臟高敏感模型建立成功。

        *兩組間比較,P<0.05

        二、結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元TRPV1表達(dá)

        TRPV1免疫陽(yáng)性神經(jīng)元多為中小型細(xì)胞,DiI標(biāo)記的結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元上可見(jiàn)TRPV1表達(dá)(圖2),未見(jiàn)大細(xì)胞表達(dá)TRPV1。模型組DiI標(biāo)記的323個(gè)結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元上,TRPV1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)為149個(gè),對(duì)照組DiI標(biāo)記的322個(gè)結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元上,TRPV1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)為118個(gè),兩組間TRPV1表達(dá)陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(46.1%對(duì)36.6%,P<0.01)。

        三、結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元閾電流值和動(dòng)作電位頻率變化

        在電流鉗模式下,模型組結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元平均閾電流值為(57.80±1.32) pA,對(duì)照組為(73.45±

        4.51) pA,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在500 ms的記錄時(shí)間內(nèi),模型組2倍閾電流刺激下動(dòng)作電位頻率為(8.20±1.10) Hz,對(duì)照組為(4.54±0.66) Hz,組間差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖3)。

        四、內(nèi)臟敏感性與結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元TRPV1表達(dá)和電生理特征的相關(guān)性

        Pearson相關(guān)系數(shù)分析顯示,在60 mm Hg的CRD壓力下,模型組AWR評(píng)分與結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元TRPV1表達(dá)陽(yáng)性率(r=0.87,P<0.01)和2倍閾電流刺激下動(dòng)作電位頻率(r=0.73,P<0.01)呈正相關(guān),與閾電流值(r=-0.81,P<0.01)呈負(fù)相關(guān),提示隨著AWR評(píng)分的增加,結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元TRPV1表達(dá)和細(xì)胞興奮性增加。

        討論

        腸道感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)通路包含三級(jí)神經(jīng)元:DRG神經(jīng)元、脊髓背角神經(jīng)元和大腦皮層神經(jīng)元,各種類型的神經(jīng)纖維將三級(jí)神經(jīng)元聯(lián)系在一起,形成感覺(jué)通路,傳入通路中任意環(huán)節(jié)的異常變化都會(huì)導(dǎo)致機(jī)體感覺(jué)異常。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn),幼年期結(jié)直腸內(nèi)灌注0.9% NaCl溶液的大鼠與幼年期未予A:DiI標(biāo)記的結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元;B:TRPV1免疫陽(yáng)性神經(jīng)元;C:Hoechst染色細(xì)胞核;D:A、B、C合成圖,向下箭頭所示為DiI、TRPV1、Hoechst共表達(dá)細(xì)胞,向右箭頭所示為DiI、Hoechst共表達(dá)細(xì)胞,無(wú)TRPV1表達(dá)

        圖2結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元TRPV1表達(dá)(免疫熒光染色)

        A:對(duì)照組閾電流刺激下動(dòng)作電位頻率;B:對(duì)照組2倍閾電流刺激下動(dòng)作電位頻率;C:模型組閾電流刺激下動(dòng)作電位頻率;D:模型組2倍閾電流刺激下動(dòng)作電位頻率

        圖3結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢活l率變化

        灌腸的大鼠對(duì)CRD刺激的AWR評(píng)分無(wú)明顯差異,故本研究采用目前國(guó)內(nèi)外較為公認(rèn)的慢性內(nèi)臟致敏模型[7],僅選用幼年期0.9% NaCl溶液灌腸大鼠作為對(duì)照,探討乙酸刺激結(jié)直腸內(nèi)臟高敏感形成后結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元的TRPV1表達(dá)和電生理特征變化情況。此外,由于支配結(jié)腸的DRG多集中于T13~L2、L5~S1區(qū)域內(nèi)[8],其他區(qū)域結(jié)腸特異DRG分布相對(duì)較少,故本研究選擇這兩個(gè)區(qū)域的DRG為研究對(duì)象,未能取其他區(qū)域的DRG作為對(duì)照是本研究的不足之處。

        本研究通過(guò)在實(shí)驗(yàn)大鼠結(jié)腸壁注射DiI熒光染料逆行示蹤觀察到,在DiI標(biāo)記的結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元上,內(nèi)臟高敏感模型組TRPV1表達(dá)陽(yáng)性率顯著增加,且與內(nèi)臟敏感性呈正相關(guān),故推測(cè)其致敏機(jī)制可能與結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元上部分TRPV1的敏化有關(guān)。有研究顯示,在三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎模型中,局部炎癥能增加腸神經(jīng)支配的DRG上的TRPV1表達(dá)[9];在避水應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)臟高敏感大鼠模型中亦發(fā)現(xiàn),DRG神經(jīng)元上的TRPV1表達(dá)增加,且使用TRPV1拮抗劑能明顯減弱內(nèi)臟敏感性、阻礙TRPV1表達(dá)上調(diào)[10]。這些研究均提示DRG神經(jīng)元上的TRPV1表達(dá)增加在內(nèi)臟高敏感的形成中具有重要作用,與本研究結(jié)果相符。

        TRPV1主要分布于DRG和三叉神經(jīng)節(jié)中的中、小直徑神經(jīng)元,是初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元外周末梢傷害性刺激的分子整合者,可被辣椒素、H+和傷害性熱刺激(>43 ℃)激活,同時(shí)神經(jīng)肽、緩激肽、前列腺素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、5-羥色胺等可通過(guò)TRPV1途徑直接刺激神經(jīng)的疼痛感受器[11]。TRPV1激活后導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流,神經(jīng)元細(xì)胞膜去極化,產(chǎn)生動(dòng)作電位,并將這些信息上傳至中樞,最終形成痛覺(jué)過(guò)敏[10]。研究[12]發(fā)現(xiàn)TRPV1是神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)進(jìn)程中的重要介質(zhì),感覺(jué)神經(jīng)元上的TRPV1接受刺激后引起細(xì)胞膜去極化,直接或間接激發(fā)傳入神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等感覺(jué)神經(jīng)肽。同時(shí),TRPV1還可與多種信號(hào)分子相互作用,如蛋白酶激活受體,參與內(nèi)臟高敏感形成[13]。

        本研究應(yīng)用全細(xì)胞膜片鉗電流鉗技術(shù)記錄到內(nèi)臟高敏感模型組結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元平均閾電流值顯著低于對(duì)照組,在500 ms的記錄時(shí)間內(nèi),模型組2倍閾電流刺激下動(dòng)作電位頻率顯著高于對(duì)照組,提示模型組結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元的興奮性高于對(duì)照組。上述結(jié)果表明內(nèi)臟高敏感伴有結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元興奮性增加,表現(xiàn)為閾電流降低和動(dòng)作電位頻率增加。推測(cè)乙酸刺激結(jié)直腸引起的局部炎癥能增加腸神經(jīng)支配的DRG上的TRPV1表達(dá),激活的TRPV1引起Ca2+內(nèi)流,神經(jīng)元細(xì)胞膜去極化,產(chǎn)生動(dòng)作電位,參與痛覺(jué)過(guò)敏形成。本研究通過(guò)相關(guān)性分析證實(shí)內(nèi)臟高敏感與結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元的TRPV1表達(dá)和細(xì)胞興奮性增加之間存在密切聯(lián)系。

        既往研究顯示多種內(nèi)臟炎癥后可見(jiàn)DRG神經(jīng)元興奮性增加,如胃潰瘍[14]、慢性胰腺炎[15]、間質(zhì)性膀胱炎[16]等,可能與神經(jīng)元上的重要離子(如Na+、K+、Ca2+)通道、嘌呤能受體功能改變有關(guān)[2]。本研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟高敏感大鼠模型結(jié)腸特異DRG神經(jīng)元TRPV1表達(dá)上調(diào)、細(xì)胞興奮性增加,可能是內(nèi)臟高敏感形成的重要環(huán)節(jié),為后續(xù)擬開(kāi)展的脊髓電刺激治療腸易激綜合征內(nèi)臟高敏感性腹痛的研究奠定了基礎(chǔ)。

        參考文獻(xiàn)

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        (2014-11-27收稿;2015-01-25修回)

        ·共識(shí)與指南·

        Expression of TRPV1 and Electrophysiological Characteristics of Colon-specific Dorsal Root Ganglion Neurons in Rat Model of Visceral HypersensitivityYUANLili1,YUYue1,JIANGNan1,CHENFengqin1,WANGQiaomin1,WANGLiecheng2.1DepartmentofGastroenterology,AffiliatedProvincialHospital,AnhuiMedicalUniversity,Hefei(230001);2DepartmentofPhysiology,AnhuiMedicalUniversityBasicMedicalCollege,Hefei

        Correspondence to: YU Yue, Email: yuyuemd@163.com

        Background: Visceral hypersensitivity is considered to be one of the major pathophysiological mechanisms of irritable bowel syndrome. Aims: To investigate the expression of TRPV1 and electrophysiological characteristics of colon-specific dorsal root ganglion (DRG) neurons in rat model of visceral hypersensitivity. Methods: Twenty 10-day-old rats were randomly divided into two groups. In model group, visceral hypersensitivity was induced by colorectal administration of acetic acid; while in control group the same amount of saline was administered. Colon-specific DRG neurons were labeled retrogradely by injection of DiI, a fluorochrome, into the colon wall. Expression of TRPV1 in DRG neurons was detected by immunofluorescence and the electrophysiological characteristics of DRG neurons was detected by using patch-clamp technique. Results: In model group, the expression rate of TRPV1 in colon-specific DRG neurons was significantly higher than that in controls (46.1%vs. 36.6%,P<0.01), the average rheobase was significantly decreased [(57.80±1.32) pAvs. (73.45±4.51) pA,P<0.05], while the frequency of action potentials (APs) in response to doubling rheobase stimulation was significantly increased [(8.20±1.10) Hzvs. (4.54±0.66) Hz,P<0.05]. Score of abdominal withdrawal reflex (AWR) under a 60 mm Hg colorectal distention was positively correlated with the expression rate of TRPV1 and the frequency of APs in response to doubling rheobase stimulation (r=0.87 andr=0.73,P<0.01), but was negatively correlated with the rheobase (r=-0.81,P<0.01) in model group. Conclusions: Increased expression of TRPV1 and excitability in colon-specific DRG neurons might be a crucial step in formation of visceral hypersensitivity.

        Key wordsVisceral Hypersensitivity;Dorsal Root Ganglion;Transient Receptor Potential Channels;TRPV1;

        通信作者&本文,Email: yuyuemd@163.com

        DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.06.005

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