鄭 崢綜述，王玉波審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所呼吸內(nèi)科，重慶400042）

神經(jīng)元特異性烯醇化酶在小細(xì)胞肺癌診治中的作用研究進(jìn)展

鄭 崢綜述，王玉波審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所呼吸內(nèi)科，重慶400042）

癌，非小細(xì)胞肺； 神經(jīng)元特異性烯醇化酶； 綜述

肺癌目前是最常見(jiàn)的腫瘤之一，已成為全球發(fā)病率與病死率最高的惡性腫瘤，而20%～25%的肺癌為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）[1-2]。本文結(jié)合近年來(lái)神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）與SCLC的研究進(jìn)展，就NSE在SCLC診斷、治療監(jiān)測(cè)與預(yù)后中的作用進(jìn)行綜述。

1 NSE概述

SCLC是一種起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，其腫瘤細(xì)胞中的NSE含量是正常肺組織的3～35倍。烯醇化酶是糖酵解過(guò)程中的一種關(guān)鍵酶，其有多種二聚異構(gòu)體，由3種亞單位α、β和γ組成5種異構(gòu)酶（αα、αβ、αγ、ββ、γγ）。其中含有 γ亞基的 αγ和 γγ酶異構(gòu)體稱(chēng)為NSE，并且以高濃度存在于神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及這些細(xì)胞所引發(fā)的腫瘤細(xì)胞中。在大多數(shù)肺部腫瘤發(fā)生早期，其影像學(xué)往往尚無(wú)明顯改變，但血清腫瘤標(biāo)志物已有不同程度升高[3]。NSE在SCLC患者的癌細(xì)胞中高度表達(dá)，可能與其特有神經(jīng)內(nèi)分泌的胺前體攝取脫羧細(xì)胞（amine precursor uptake and decarboxylation，APUD）的生物學(xué)特性有關(guān)。因此，NSE可作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及SCLC的一種重要腫瘤標(biāo)志物[4]。

自20世紀(jì)80年代以來(lái)，研究者開(kāi)始著力于SCLC生物標(biāo)志物的研究，包括血清蛋白、堿性磷酸酶、γ谷氨?；D(zhuǎn)肽酶及血漿NSE均曾有過(guò)爭(zhēng)議。近年來(lái)有研究指出，血漿NSE水平可能是一種良好的與SCLC診療相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物[5]。

2 NSE在SCLC診治中作用

2.1 診斷 21世紀(jì)初，有學(xué)者開(kāi)始了關(guān)于NSE在SCLC診斷中作用的研究。Pujol等[6]通過(guò)一項(xiàng)148例SCLC病例的研究表明，血清NSE可作為SCLC的診斷指標(biāo)。這一結(jié)論在近年來(lái)多項(xiàng)研究中得到確認(rèn)：Franjevic等[5]通過(guò)對(duì)比328例SCLC患者、717非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者、50例其他縱隔腫瘤患者、205例良性腫瘤、35例非肺部腫瘤及37例健康對(duì)照人群后發(fā)現(xiàn)，高水平血清NSE可顯而易見(jiàn)地將SCLC與其他組人群相區(qū)分，同時(shí)，NSE水平對(duì)SCLC與NSCLC也起到明顯的區(qū)分作用。國(guó)內(nèi)Xue等[4]關(guān)于57例SCLC患者的研究也證實(shí)上述觀點(diǎn)。郭釗林等[7]對(duì)近 5年 96例 SCLC、221例肺纖維化患者及176例健康人血清NSE水平作為對(duì)比研究，證實(shí)SCLC患者血清NSE水平遠(yuǎn)高于另外兩組。目前，通過(guò)眾多臨床研究證實(shí)，血清NSE已成為臨床公認(rèn)的SCLC的腫瘤標(biāo)志物之一，其敏感性可達(dá)74%[6，8]。

當(dāng)患者病情復(fù)雜、影響因素多時(shí)，NSE往往不能作為診斷SCLC唯一有意義的腫瘤標(biāo)志物，在這種情況下。有研究指出，多種腫瘤標(biāo)志物如細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragments，CYFRA21-1）、糖鏈抗原125（car bohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcino-embry onic antigen，CEA）及NSE聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度遠(yuǎn)高于單項(xiàng)檢測(cè)[9-12]，而且對(duì)SCLC的診斷價(jià)值更大[14]。隨著眾多研究的不斷深入，將NSE與CEA比值作為SCLC的診斷依據(jù)，可較好地彌補(bǔ)NSE特異性低的缺陷[15]，不管是其特異性、敏感性還是準(zhǔn)確率，均高于單一血清NSE或CEA，且與肺腺癌、肺鱗癌及大細(xì)胞肺癌比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。有學(xué)者近期通過(guò)最新的基因表達(dá)式編程方法（gene expression programming，GEP），通過(guò)計(jì)算機(jī)將多種腫瘤標(biāo)志物直接進(jìn)行運(yùn)算與比較，最終得到最合適的聯(lián)合檢測(cè)方案[15]。

大約有10%～50%的肺癌患者往往都是以胸腔積液為首發(fā)癥狀而入院[18]。因此，除血清NSE水平外，臨床上也常用胸腔積液腫瘤標(biāo)志物作為一種診斷方法來(lái)鑒別良、惡性胸腔積液。有學(xué)者通過(guò)研究胸腔積液中的腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺部原發(fā)性的腫瘤診斷價(jià)值做了分析，發(fā)現(xiàn)CEA、CA199的特異性最高，CA125特異性最低[16]。若以CEA+NSE+CYFRA21-1聯(lián)合檢測(cè)則診斷價(jià)值最大，可提高檢測(cè)的敏感性至98.9%，陰性預(yù)測(cè)值至96.6%，且準(zhǔn)確性提高至76.0%。而SCLC患者胸腔積液中的NSE敏感性高達(dá)95.8%。

2.2 NSE對(duì)SCLC的治療監(jiān)測(cè)及預(yù)后的意義 一項(xiàng)關(guān)于96例SCLC患者的研究顯示，生存期超過(guò)1年患者的NSE水平低于生存期未超過(guò)1年的患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；此外，Ⅲ、Ⅳ期SCLC患者與Ⅰ、Ⅱ期患者相比NSE水平明顯升高[7]；Marina等[2]進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)97例SCLC患者的血清腫瘤標(biāo)志物研究表明，NSE不管在局限期還是廣泛期患者的預(yù)后觀察中都具有積極意義。因此，NSE對(duì)SCLC的預(yù)后具有預(yù)測(cè)性。

NSE也可作為SCLC患者化療療效的評(píng)判指標(biāo)[17]。腫瘤的化療過(guò)程中，不但殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)對(duì)機(jī)體正常組織也有一定損傷，因此，準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)治療效果，及時(shí)停止無(wú)效化療顯得意義重大。張坤等[18]通過(guò)對(duì)SCLC患者化療療效觀察指出，NSE對(duì)化療更為敏感，30例SCLC患者，通過(guò)IP方案（伊立替康65 mg/m2第1、8天聯(lián)合順鉑40 mg/m2第2～3天）化療2個(gè)周期后，NSE、CEA、CA125水平均出現(xiàn)了下降，且NSE水平下降更為明顯。在化療過(guò)程中，NSE水平變化與腫瘤影像學(xué)變化有較好的相關(guān)性，并且從時(shí)間上來(lái)說(shuō)，NSE改變要先于影像學(xué)的改變[19]。對(duì)于SCLC治療的評(píng)價(jià)指標(biāo)目前臨床上大多使用WHO提出的基于影像學(xué)變化實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[20]，然而影像學(xué)變化往往顯得滯后?？ü柦ぐ⒉欢纪饬Φ萚21]對(duì)30例SCLC患者進(jìn)行2周期化療后RECIST評(píng)價(jià)，分為緩解期患者（PR）20例、穩(wěn)定期（SD）7例、進(jìn)展期（PD）3例三組，各組化療前后NSE水平在PR組患者中有明顯下降，而在SD與PD患者中無(wú)明顯變化。由于NSE本身是由神經(jīng)元內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生，其濃度變化與瘤體細(xì)胞增殖情況更為密切，因此能更好地反映全身腫瘤負(fù)荷的改變[22]。近期一項(xiàng)對(duì)11個(gè)研究3497例SCLC患者的meta分析表明，NSE水平對(duì)SCLC的預(yù)后有重要意義[23]；另一方面，與低濃度NSE患者相比，首次化療之前高濃度NSE的SCLC患者預(yù)后更差[4]。

除血清NSE水平高低對(duì)SCLC的預(yù)后有重要意義外，有學(xué)者指出NSE的半衰期對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的評(píng)估也有指導(dǎo)意義[25]。20世紀(jì)90年代末有學(xué)者推測(cè)NSE的半衰期可能在1個(gè)月以?xún)?nèi)[25]，而NSE半衰期T1/2＞20 d患者腫瘤復(fù)發(fā)率是T1/2≤20 d的3倍[24]。

而另一方面，有研究指出，90%的癌癥相關(guān)死亡事件是由腫瘤的轉(zhuǎn)移行為所引起的[26]。為此，劉春花等[27]通過(guò)研究循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulation tumour cells，CTCs）時(shí)發(fā)現(xiàn)，在17例局限期SCLC患者中有9例檢測(cè)出CTCs，陽(yáng)性率達(dá)52.9%。而在NSE≥25 ng/mL的36例患者中，CTCs陽(yáng)性檢出率達(dá)83.3%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于6例NSE＜25 ng/mL組的CTCs陽(yáng)性檢出率（33.3%）。說(shuō)明即使尚未在影像學(xué)中表現(xiàn)出腫瘤轉(zhuǎn)移征象的SCLC，其外周血中可能已經(jīng)有CTCs的存在。而CTCs陽(yáng)性檢出率與血清NSE水平也表明NSE水平可能更好地監(jiān)測(cè)SCLC的進(jìn)展程度。

在對(duì)SCLC的中醫(yī)中藥治療中，NSE對(duì)其療效也起到舉足輕重的評(píng)價(jià)作用。國(guó)內(nèi)王明麗等[28]對(duì)71例SCLC患者進(jìn)行了中西醫(yī)結(jié)合治療，其中單純化療33例，中西醫(yī)綜合治療38例，化療方案主要采用EP方案（VP-16聯(lián)合順鉑）和EC方案（VP-16聯(lián)合卡鉑），21 d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期，兩組患者治療后的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)無(wú)明顯差異，但在改善臨床癥狀、生活質(zhì)量及減少毒性反應(yīng)等方面，綜合治療組與單純化療組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組在治療過(guò)程中NSE均呈下降趨勢(shì)，與首診時(shí)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），綜合組血清NSE水平在6次化療后明顯比單純化療組低，同時(shí)也更加證實(shí)了NSE在SCLC治療監(jiān)測(cè)中的重要意義。

3 小結(jié)與展望

SCLC具有惡性程度高，倍增時(shí)間短，轉(zhuǎn)移早且廣泛，對(duì)化療、放療敏感，初治緩解率高等特點(diǎn)。且在治療過(guò)程中極易發(fā)生繼發(fā)性耐藥，易復(fù)發(fā)。據(jù)報(bào)道，初診SCLC患者中有70%已出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，60%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶[29]，單純接受支持治療的患者中位生存期為5～12周[30]。血清腫瘤標(biāo)志物是在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移和進(jìn)展過(guò)程中，癌細(xì)胞本身分泌或與患者機(jī)體本身對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)所分泌，其特異性強(qiáng)，是惡性腫瘤的典型標(biāo)記物[31]。

NSE正是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。對(duì)SCLC的眾多研究顯示，不管是血清NSE水平，還是胸腔積液中的NSE水平，都能作為一種較為全面評(píng)價(jià)SCLC疾病診療全過(guò)程的一種腫瘤標(biāo)志物。因此，應(yīng)用NSE作為SCLC的腫瘤標(biāo)志物，對(duì)診斷、疾病監(jiān)測(cè)、預(yù)后等有重要作用，為及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展、適當(dāng)調(diào)整治療策略提供確切證據(jù)，在肺癌的診治方面開(kāi)辟了新的研究領(lǐng)域。血清腫瘤標(biāo)志物還有檢測(cè)方便快捷、費(fèi)用低廉、易于推廣的特點(diǎn)，宜作為肺癌患者的常規(guī)檢查手段。NSE作為一種理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于腫瘤診療的臨床實(shí)踐工作中，包括對(duì)高危人群的篩查及早期診斷，對(duì)于評(píng)價(jià)化療效果、預(yù)測(cè)病情變化有一定應(yīng)用價(jià)值，對(duì)臨床調(diào)整化療方案具有一定指導(dǎo)意義。

然而，在目前的臨床研究中，NSE對(duì)SCLC的特異性不如敏感性高，單一的腫瘤標(biāo)志物具有一定的局限性，可能不能滿(mǎn)足臨床需求，而過(guò)多的聯(lián)合監(jiān)測(cè)又有可能增加假陽(yáng)性率。因此，進(jìn)行適當(dāng)?shù)腟CLC腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，不僅對(duì)SCLC的早期診斷、病情進(jìn)展監(jiān)測(cè)、療效評(píng)估、腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移均有較大幫助，為臨床治療方案的制訂和改進(jìn)提供有力依據(jù)，也可適當(dāng)減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在診療全過(guò)程中體現(xiàn)對(duì)患者的關(guān)愛(ài)。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.10.019

：A

：1009-5519（2015）10-1492-03

2014-11-30

2014-12-15）

鄭崢（1992-），男，新疆烏魯木齊人，主要從事高原軍事醫(yī)學(xué)研究工作；E-mail：pussionzz@sina.com。

王玉波（E-mail：wangyubo_110@163.com）。