賀 希，張 敏，孟令展，劉振文

戊型肝炎（戊肝）是由HEV感染引起的人獸共患病，全球每年發(fā)生人戊肝約2000萬(wàn)例，我國(guó)為戊肝的高流行區(qū)之一[1]。一直以來(lái)戊肝被認(rèn)為是具有自限性的急性病毒性肝炎，然而近年發(fā)現(xiàn)接受器官移植、化療及免疫抑制藥物治療的患者以及HIV陽(yáng)性者或AIDS患者感染HEV后可發(fā)生慢性戊肝。本文將肝移植術(shù)后戊肝肝硬化1例報(bào)道如下。

1 病例報(bào)告

患者，男，48歲，因“肝移植術(shù)后4年余，間斷嘔血2月余”于2013年3月26日入我院?，F(xiàn)病史：患者因“慢性乙型病毒性肝炎、慢加急性肝衰竭合并腹水、原發(fā)性腹膜炎和肝性腦病”于2008年1月16日在全身麻醉下行背馱式肝移植術(shù)，術(shù)后恢復(fù)順利，每日給予常規(guī)甲潑尼龍200mg，1周內(nèi)減量至20mg，維持2周再減量至10mg，維持1周后停藥，用他克莫司和嗎替麥考酚酯抗排斥以及預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)?；颊哂?008年1月23日出現(xiàn)膽紅素升高，TBIL 198.1 μmol/L，DBIL 142.6 μmol/L，ALT 937 U/L，ALP 524U/L。肝臟穿刺（肝穿）病理示：早期阻塞性膽管炎、重疊輕度急性排異反應(yīng)。磁共振胰膽管成像示肝內(nèi)膽管輕度擴(kuò)張，吻合口略狹窄。診斷為排斥反應(yīng)、膽道并發(fā)癥，給予甲潑尼龍沖擊治療后，患者血氨基轉(zhuǎn)移酶下降，但膽紅素仍高。2008年2月1日行經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流（percutaneous transhepatic cholangio drainage,PTCD） 術(shù)，術(shù)后患者肝功能好轉(zhuǎn)。5月25日拔除PTCD管，此后病情穩(wěn)定。2012年1月6日復(fù)查肝功能異常，TBIL 213.5 μmol/L，DBIL 170.9 μmol/L，ALT 138U/L，AST 94 U/L，ALP 253 U/L，GGT 145 U/L。 2012 年 1 月11日第2次肝穿病理示：肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管內(nèi)輕－中度膽汁淤積伴纖維組織增生，S2，急性排異反應(yīng)4分?？紤]為膽道并發(fā)癥。1月16日行內(nèi)窺鏡下逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP），放置膽道支架（內(nèi)窺鏡下未見(jiàn)食道靜脈曲張）。術(shù)后血膽紅素仍持續(xù)升高，檢測(cè)抗

2 討 論

該病例為肝移植術(shù)后6年7個(gè)月的患者，ALB和CHE降低，腹部長(zhǎng)期存在腹水，出現(xiàn)重度食管靜脈曲張，結(jié)合肝穿病理結(jié)果，可明確肝硬化診斷。進(jìn)一步分析肝硬化原因：移植術(shù)前HBsAg陽(yáng)性，術(shù)后出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV DNA陰性，無(wú)HBV感染證據(jù)。多次出現(xiàn)輕度急性排斥反應(yīng)，但經(jīng)規(guī)范調(diào)整抗排斥方案，長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)FK506濃度適宜，ALP和GGT維持正常，不能解釋肝硬化原因。移植術(shù)后出現(xiàn)膽道并發(fā)癥，吻合口狹窄，通過(guò)行PTCD術(shù)，吻合口狹窄基本緩解，長(zhǎng)期膽汁淤積可能形成肝纖維化，但尚未發(fā)展為肝硬化。2012年1月肝功能波動(dòng)時(shí)，胃鏡下尚未見(jiàn)食管靜脈曲張，病理檢查結(jié)果為S2，推測(cè)肝硬化進(jìn)展系于近1年內(nèi)，同期明確HEV感染。綜上所述，術(shù)后早期膽道并發(fā)癥與肝纖維化形成有關(guān)，在此基礎(chǔ)上感染HEV加速纖維化進(jìn)展，最終導(dǎo)致肝硬化。

針對(duì)肝硬化成因，在多次膽道操作后基本暫無(wú)膽道梗阻證據(jù)，診治重點(diǎn)轉(zhuǎn)向戊肝的處理。戊肝是一種主要經(jīng)消化道傳播的傳染性疾病，根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室抗HEV抗體和HEV RNA檢測(cè)并結(jié)合流行病學(xué)情況可進(jìn)行診斷。肝組織的病理改變表現(xiàn)為毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁淤積和實(shí)質(zhì)細(xì)胞腺體樣轉(zhuǎn)化，而肝細(xì)胞變性卻不明顯。匯管區(qū)有中性多核細(xì)胞浸潤(rùn)，小葉內(nèi)可見(jiàn)點(diǎn)灶狀壞死、肝細(xì)胞氣球樣變、嗜酸性變及嗜酸小體，炎癥反應(yīng)輕，肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，毛細(xì)膽管膽栓形成。在免疫功能正常人群中，HEV感染呈急性自限性病程，而在特定的免疫抑制人群中，基因3型HEV可呈慢性持續(xù)性感染，并最終導(dǎo)致肝衰竭，感染可能通過(guò)輸血或動(dòng)物源性傳播[2]。自2008年以來(lái)不斷有接受器官移植者合并慢性戊肝的病例報(bào)道[3-6]，研究認(rèn)為接受器官移植者的HEV感染率并不比其他人群高，但是感染之后容易形成慢性感染[7-8]，并且肝纖維化發(fā)展迅速，肝硬化形成時(shí)間短，一般少于3年[9-11]。器官移植者容易形成慢性戊肝，可能主要是由于長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制藥物，致使機(jī)體免疫功能降低，HEV感染后不能被及時(shí)清除[3]。一項(xiàng)前瞻性研究表明，接受器官移植之前抗HEV IgG陽(yáng)性的患者不容易感染HEV；若HEV IgG抗體陰性，則容易感染HEV，并有可能進(jìn)一步發(fā)展為慢性感染[12]。幸運(yùn)的是，癥狀比較輕微的一部分患者在免疫抑制減量之后能夠通過(guò)機(jī)體自身免疫力的恢復(fù)，經(jīng)過(guò)數(shù)年自行清除病毒[13]。由于HEV持續(xù)性感染的形成與機(jī)體免疫力低下有關(guān)，因此機(jī)體免疫力的恢復(fù)和提高有助于病毒的清除，例如降低他克莫司劑量時(shí)部分患者能夠清除病毒而使感染終止[8]。目前臨床上尚無(wú)治療慢性戊肝的具體治療方案，但研究顯示干擾素α和利巴韋林清除HEV的效果比較好[13-15]。干擾素治療慢性戊肝的使用劑量、治療周期等還須進(jìn)一步觀察，同時(shí)尚須根據(jù)干擾素不良反應(yīng)調(diào)整劑量。單獨(dú)使用利巴韋林可能出現(xiàn)治療結(jié)束后HEV感染復(fù)發(fā)，因此須跟蹤觀察。

本例患者在抗HEV IgM陽(yáng)性期間無(wú)HEV RNA陽(yáng)性直接證據(jù)，因此無(wú)法明確是否存在抗病毒指征以及評(píng)估抗病毒療效，同時(shí)由于移植術(shù)后患者使用干擾素存在誘發(fā)排斥等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，亦未進(jìn)行診斷性治療。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示患者肝功能基本穩(wěn)定，臨床表現(xiàn)主要以腹水、上消化道出血等門(mén)脈高壓癥為主。隨著移植時(shí)間延長(zhǎng)，逐漸停用嗎替麥考酚酯，使用他克莫司單聯(lián)抗排斥治療，并逐漸減小劑量。近期多次檢測(cè)HEV RNA均為陰性，考慮與免疫抑制藥物逐漸減量、病毒自行清除有關(guān)，但已形成的肝硬化失代償期結(jié)局能否改善尚須繼續(xù)隨訪。

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