魏恒爭(zhēng) 綜述 木胡牙提 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合心臟內(nèi)科，新疆 烏魯木齊830054)

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比伐盧定在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者PCI中的應(yīng)用進(jìn)展

魏恒爭(zhēng) 綜述 木胡牙提 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合心臟內(nèi)科，新疆 烏魯木齊830054)

肝素因起效快、抗凝效果穩(wěn)定，已常規(guī)應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)中，預(yù)防血栓和缺血性并發(fā)癥，但也存在一定的不足，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，肝素引起的血小板活化。與肝素相比，直接凝血酶抑制劑比伐盧定在西方國(guó)家已廣泛應(yīng)用于PCI中抗凝治療，其特點(diǎn)是安全性好，嚴(yán)重出血事件顯著減少[1]，抗凝效果可預(yù)測(cè)性較強(qiáng)，無(wú)需重復(fù)監(jiān)測(cè)凝血功能[2]，以及對(duì)血小板活性的抑制作用?，F(xiàn)綜述比伐盧定在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者PCI的臨床應(yīng)用進(jìn)展。

1 非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征

REPLACE-2是一個(gè)隨機(jī)雙盲多中心對(duì)照研究，共納入6 010例急診或擇期PCI的患者被隨機(jī)分為2組，比伐盧定組[0.75 mg/kg 靜脈推注，然后1.75 mg/(kg·h)靜脈滴注，n=2 999]加臨時(shí)血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，肝素(65 U/kg 靜脈推注，n=3 001)加計(jì)劃GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組。研究結(jié)果表明，比伐盧定組和肝素組的主要復(fù)合終點(diǎn)：30 d死亡、急性再次血運(yùn)重建、心肌梗死及住院期間嚴(yán)重出血事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.2%∶10.0%，P=0.32)。但比伐盧定組住院期間嚴(yán)重出血事件、血小板減少癥發(fā)生率明顯低于肝素加計(jì)劃GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組。比伐盧定組1年病死率的降低趨勢(shì)持續(xù)存在，表明比伐盧定在PCI患者中效果持久、穩(wěn)定，病死率也較低。

比伐盧定血管成形術(shù)治療(bivalirudin angioplasty treatment)研究是一個(gè)在PCI中比較應(yīng)用比伐盧定與肝素的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，共納入4 089例不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機(jī)分成2組，術(shù)前隨機(jī)給予肝素[175 U/kg靜脈推注，以15 U/(kg·h)維持活化凝血時(shí)間> 350 s]或比伐盧定[1.0 mg/kg靜脈推注，以2.5 mg/(kg·h)靜脈滴注4 h，最后0.2 mg/(kg·h)維持14～20 h]。研究表明2組間住院期間主要復(fù)合終點(diǎn)心肌梗死、死亡、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、急性血管閉塞、再次冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、緊急經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)發(fā)生率無(wú)顯著差異。然而，比伐盧定組嚴(yán)重出血事件及輸血發(fā)生率較肝素組明顯下降。肝素組嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率較高可能是應(yīng)用大劑量肝素所致。該研究表明，在預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建過(guò)程中，缺血性并發(fā)癥發(fā)生率比伐盧定組與大劑量肝素組無(wú)明顯差異，比伐盧定組嚴(yán)重出血事件發(fā)生率也有下降趨勢(shì)。

ACUITY研究是另一個(gè)在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者PCI過(guò)程中比較比伐盧定和肝素應(yīng)用的多中心隨機(jī)對(duì)照研究。該研究選取13 819例不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者被隨機(jī)分配到3個(gè)治療組：低分子肝素/肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組(n=4 603)、比伐盧定加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑(n=4 604)、比伐盧定組(n=4 612)。該研究結(jié)果顯示：肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組和比伐盧定加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組在30 d嚴(yán)重出血事件(5.7%∶5.3%，P=0.38)或主要復(fù)合缺血事件(7.3%∶7.7%，P=0.39)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在30 d復(fù)合缺血事件比伐盧定組與肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組(7.8%∶7.3%，P=0.32)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但其嚴(yán)重出血率明顯降低(3.0%∶5.7%，P=0.001)。隨訪1年結(jié)果顯示復(fù)合缺血事件或病死率3組間無(wú)顯著差異[3]。ACUITY研究表明，在不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死中，肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑與比伐盧定(聯(lián)用或不聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑)效果相當(dāng)。比伐盧定組較肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組嚴(yán)重出血事件減少。

2 ST段抬高型心肌梗死

HORIZONS-AMI試驗(yàn)是一項(xiàng)在ST段抬高型心肌梗死患者中比較比伐盧定與肝素應(yīng)用的大型隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[4]，共入選了3 602例接受PCI的ST段抬高型心肌梗死患者隨機(jī)分為2組，1 800例患者接受比伐盧定治療[0.75 mg/kg靜脈推注，然后1.75 mg/(kg·h)靜脈滴注]，1 802例患者接受肝素(60 U/kg靜脈推注，調(diào)整劑量維持活化凝血時(shí)間在200～250 s)加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療，所有的患者均服用阿司匹林，服用氯吡格雷負(fù)荷劑量的患者為95%。30 d主要終點(diǎn)包括嚴(yán)重出血及相關(guān)不良臨床事件(包括靶血管再次血運(yùn)重建、再次心肌梗死、腦卒中及死亡)。比伐盧定組較肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組30 d不良臨床事件明顯下降。比伐盧定組血小板減少癥發(fā)生率也明顯下降，而術(shù)后24 h支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率較高，30 d心源性死亡發(fā)生率較低。30 d內(nèi)支架內(nèi)血栓形成及主要心血管不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪1年結(jié)果顯示，單用比伐盧定嚴(yán)重出血及相關(guān)不良臨床事件顯著降低，但是主要不良心血管事件及支架內(nèi)血栓形成無(wú)明顯改善，1年比伐盧定組心源性病死率也有所下降[5]。隨訪3年的結(jié)果表明：?jiǎn)斡帽确ケR定嚴(yán)重出血率(6.9%∶10.5%，P=0.000 1)、心源性病死率(2.9%∶5.1%，P=0.001)以及全因死亡率(5.9%∶7.7%，P=0.03)均明顯改善[6]。

EUROMAX試驗(yàn)是另一項(xiàng)在ST段抬高型心肌梗死患者中比較比伐盧定與肝素應(yīng)用的多中心大型隨機(jī)對(duì)照研究[7-8]。共入選2 198例ST段抬高型心肌梗死患者隨機(jī)分為比伐盧定組(轉(zhuǎn)運(yùn)途中接受比伐盧定治療)和肝素組(聯(lián)用或不聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑)。所有患者均服用P2Y12拮抗劑和阿司匹林治療。30 d主要終點(diǎn)包括嚴(yán)重出血或非經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)的死亡等復(fù)合終點(diǎn)事件，次要終點(diǎn)包括再次心肌梗死、非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)的大出血或死亡等復(fù)合終點(diǎn)事件。研究發(fā)現(xiàn)，比伐盧定組較肝素組發(fā)生主要終點(diǎn)事件(5.1%∶8.5%，P=0.001)及次要終點(diǎn)事件(6.6%∶9.2%，P=0.02)有所下降。比伐盧定組較對(duì)照組大出血事件發(fā)生率(2.6%∶6.0%，P<0.001)也明顯下降。然而，比伐盧定組急性支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)(1.1%∶0.2%，P=0.007)高于肝素組。2組患者心肌再梗死發(fā)生率(1.7%∶0.9%)以及病死率(2.9%∶3.1%)無(wú)顯著差異。因此，在轉(zhuǎn)運(yùn)途中接受比伐盧定治療對(duì)于擬行PCI的患者發(fā)生大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)降低，而急性支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)有所增加。然而，在轉(zhuǎn)運(yùn)途中接受比伐盧定治療患者30 d的臨床預(yù)后有所改善。在HORIZONS-AMI試驗(yàn)中，比伐盧定組急性支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加的可能由于PCI術(shù)后比伐盧定的停用，服用P2Y12拮抗劑抗血小板聚集效果還不明顯，在這個(gè)時(shí)間窗內(nèi)易形成急性支架內(nèi)血栓，而由于肝素組應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑，其急性支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生延遲或下降[9-10]。而且在EUROMAX研究中，比伐盧定組急性支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)同樣高于肝素組，提示服用P2Y12拮抗劑或比伐盧定低劑量延長(zhǎng)使用發(fā)生急性支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)均不能有效降低。服用P2Y12拮抗劑在ST段抬高型心肌梗死患者中抗血小板聚集藥效的發(fā)生延遲，因此預(yù)防急性支架內(nèi)血栓形成需要快速有效的抗栓藥物，例如靜脈內(nèi)使用抗血小板聚集藥物[11-12]。

BRIGHT實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)比較比伐盧定與肝素在急性心肌梗死患者中，應(yīng)用的大型多中心隨機(jī)開(kāi)放的臨床實(shí)驗(yàn)[13]，在該研究中，納入中國(guó)2 194例進(jìn)行急診PCI的急性心肌梗死患者隨機(jī)分為肝素組(100 U/kg靜脈推注，維持活化凝血時(shí)間不超過(guò)225 s)，肝素加替羅非班組[肝素60 U/kg靜脈推注，替羅非班 10 μg/kg靜脈推注，隨后0.15 μg/(kg·min)微量泵泵入，維持18～36 h]，比伐盧定組[0.75 mg/kg靜脈推注，隨后1.75 mg/(kg·h)靜脈滴注，術(shù)后維持30 min～ 4 h，必要時(shí) 0.2 mg/(kg·h)，靜脈滴注，不超過(guò)20 h]。所有患者術(shù)前口服負(fù)荷劑量阿司匹林和氯吡格雷。主要終點(diǎn)30 d內(nèi)凈臨床不良事件，包括主要不良心臟和腦血管事件(再次心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建、腦卒中、死亡)和出血。次要終點(diǎn)包括30 d血小板減少癥、30 d或1年的支架內(nèi)血栓形成。研究結(jié)果顯示：比伐盧定組較肝素組和肝素加替羅非班組(4.1%∶7.5%∶12.3%，P<0.001)30 d出血事件顯著下降。比伐盧定組較肝素組和肝素加替羅非班組30 d凈臨床不良事件有所減少。各組間30 d主要不良心臟或腦血管事件、支架內(nèi)血栓形成、血小板減少癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后24 h急性支架內(nèi)血栓無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨訪1年結(jié)果同樣顯示，比伐盧定組出血及相關(guān)不良臨床事件顯著降低，但是主要不良心臟和腦血管事件及支架內(nèi)血栓形成無(wú)明顯差異。比伐盧定組凈臨床不良事件降低主要得益于比伐盧定組較低出血事件發(fā)生率。在BRIGHT實(shí)驗(yàn)中，比伐盧定組較對(duì)照組發(fā)生急性支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能原因是PCI后給予高劑量比伐盧定[1.75 mg/(kg·h)，給藥時(shí)間中位數(shù)180 min]，其具有抑制血小板活性的作用[14]，從而可能在早期風(fēng)險(xiǎn)期提供了足夠的抗血栓作用。并且就目前研究來(lái)說(shuō)，PCI后給予高劑量比伐盧定并不增加出血事件的發(fā)生率[15]。

3 總結(jié)

在不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死及ST段抬高型心肌梗死的急診和擇期PCI應(yīng)用中，比伐盧定預(yù)防PCI缺血性事件與肝素相當(dāng)，但其安全性好，嚴(yán)重出血事件發(fā)生率較低，還可以減少發(fā)生血小板減少癥。2011年ACCF/AHA/SCAI PCI指南建議，比伐盧定可用于PCI術(shù)常規(guī)抗凝治療(Ⅰ，B)[16]，而肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者可用比伐盧定的抗凝治療(Ⅰ，B)。2012年歐洲心臟協(xié)會(huì)ST段抬高型心肌梗死診斷與治療指南建議將比伐盧定作為直接PCI的常規(guī)抗凝藥物(Ⅰ，B)[17]。此外，2012年中國(guó)PCI指南也加入了比伐盧定的相關(guān)內(nèi)容，并建議：比伐盧定可用于非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征(中高危缺血風(fēng)險(xiǎn)組、極高危缺血風(fēng)險(xiǎn)組)與ST段抬高型心肌梗死患者的抗凝治療(Ⅰ，B)[18]。2013年ACCF/AHA ST段抬高型心肌梗死指南建議：PCI前無(wú)論是否應(yīng)用過(guò)普通肝素，均推薦應(yīng)用比伐盧定(Ⅰ，B)。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者進(jìn)行直接PCI時(shí)，單用比伐盧定優(yōu)于聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑和普通肝素[19]。2014年ACC/AHA非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診療指南：比伐盧定可用于非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者PCI常規(guī)抗凝治療(Ⅰ，B)[20]。綜上所述，比伐盧定可替代肝素用于PCI的抗凝治療，且安全有效，在冠狀動(dòng)脈介入治療中有很好的臨床應(yīng)用前景。

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Advance in Research of Bivalirudin During Percutaneous Coronary Intervention in Patients with Acute Coronary Syndrome

WEI Hengzheng, MUHU Yati

(DeparmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniverity,Urumqi830054,Xinjiang,China)

比伐盧定是一種直接凝血酶抑制劑，2000年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)其應(yīng)用于臨床。比伐盧定通過(guò)抑制凝血酶的活性位點(diǎn)起效，國(guó)內(nèi)外將其與其他常用的抗栓藥物進(jìn)行了比較研究，認(rèn)為比伐盧定可以替代肝素和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑應(yīng)用于手術(shù)過(guò)程中的抗栓治療?，F(xiàn)綜述比伐盧定在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)方面的臨床研究進(jìn)展。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征；肝素；血小板膜糖蛋白類(lèi)；比伐盧定；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)

Bivalirudin,as a direct thrombin inhibitor,was approved by FDA in 2000.It can inhibit the active site of thrombin.It is reposed by studies that as compared with other commonly used anticoagulants,bivalirudin can be a substitute for heparin or glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors in patients undergoing invasive treatment.This article reviews the advance in research of bivalirudin during percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome.

acute coronary syndrome;heparin;glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors; bivalirudin; percutaneous coronary intervention

國(guó)家自然科學(xué)基金(81260036)

魏恒爭(zhēng) (1986—)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事冠心病研究。Email:568862752@qq.com

木胡牙提，Email:muhuyati @163.com

1004-3934(2015)06-0725-04

R541.4；R973+.2

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.06.017

2015-06-09