劉 洋 綜述,蒙華慶 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科 400042)

·綜 述·

新型抗抑郁藥與SGAs藥代動力學(xué)研究進(jìn)展

劉 洋 綜述,蒙華慶 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科 400042)

藥代動力學(xué)；血藥濃度；新型抗抑郁藥；第二代抗精神病藥

臨床上，新型抗抑郁藥和第二代抗精神病藥(SGAs)常被聯(lián)合用于治療伴抑郁癥狀的精神分裂癥、伴精神病性癥狀的抑郁癥或分裂樣情感障礙。臨床上常使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑改善精神分裂癥陰性癥狀，使用SGAs治療伴明顯強(qiáng)迫癥狀的抑郁癥和難治性抑郁癥。其中，阿立哌唑、喹硫平作為重度抑郁癥的增效劑，奧氮平和氟西汀聯(lián)合用于難治性抑郁癥，得到了美國食品藥品監(jiān)督局的批準(zhǔn)。近年來國外發(fā)表了很多關(guān)于新型抗抑郁藥物和SGAs相互影響的系統(tǒng)綜述[1]。

1 新型抗抑郁藥物與SGAs藥代動力學(xué)相互影響的機(jī)制

新型抗抑郁藥物和SGAs基本上都是通過影響藥物的代謝，引起藥代動力學(xué)的改變。除氨磺必利和帕利哌酮基本以原藥形式經(jīng)腎臟排泄，絕大部分都經(jīng)肝細(xì)胞色素P450(the hepatic cytochrome P450，CYP)系統(tǒng)的代謝，極小部分經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶途徑代謝[2]。如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、安非他酮、米氮平、瑞波西汀等都通過CYP系統(tǒng)代謝，氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮等也是通過CYP系統(tǒng)代謝。這兩類治療藥物中的很多藥物分享著同樣的代謝途徑。許多新型抗抑郁藥物對CYP酶明顯的抑制作用，如氟西汀、帕羅西汀都有很強(qiáng)的CYP2D6抑制作用，氟伏沙明有很強(qiáng)的CYP1A2和CYP2C19抑制作用等[3]。但大部分SGAs沒有CYP酶系的抑制或誘導(dǎo)作用，僅阿塞那平有輕度CYP2D6抑制作用[4]。通過對這些酶系的抑制，導(dǎo)致經(jīng)該途徑代謝的藥物血藥濃度升高，進(jìn)而影響療效及安全性。

在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)中，P-糖蛋白在這兩類藥物的吸收、分布和排泄上都有重要的作用。目前臨床廣泛使用的新型抗抑郁藥物，如氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林[5]，和大部分SGAs，如利培酮、帕利哌酮、奧氮平、阿立哌唑和齊拉西酮[6]，都通過P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。體外研究表明，新型抗抑郁藥物帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林和奧氮平、利培酮可能都是P-糖蛋白的抑制劑[7]。這同樣可能引起兩類藥物藥代動力學(xué)的相互影響。

2 新型抗抑郁藥物和SGAs具體的藥代動力學(xué)影響

2.1 新型抗抑郁藥物對SGAs藥代動力學(xué)的影響

2.1.1 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑

2.1.1.1 氟西汀 氟西汀及其代謝產(chǎn)物諾氟西汀均有很強(qiáng)的CYP酶系抑制作用。氯氮平主要經(jīng)CYP1A2、CYP2D6、CYP2C19和CYP3A4介導(dǎo)的途徑代謝，其中CYP2D6、CYP2C19和CYP3A4均會被氟西汀及其代謝產(chǎn)物抑制。研究得出氟西汀平均增加氯氮平36%的血藥濃度，并建議氟西汀使用期間，氯氮平調(diào)整為原劑量的0.73[8]。利培酮羥化為9-羥利培酮，主要由CYP2D6負(fù)責(zé)，不參與羥化的利培酮主要經(jīng)CYP3A4代謝。這兩個(gè)酶均會被氟西汀及諾氟西汀明顯抑制。研究表明氟西汀使利培酮的血藥濃度明顯升高，20 mg/d氟西汀使利培酮血藥濃度升高大約75%，且出現(xiàn)靜坐不能、類帕金森癥狀的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。阿立哌唑經(jīng)CYP2D6和CYP3A4途徑代謝，雖然研究顯示氟西汀使其血藥濃度升高約45%，但其活性代謝產(chǎn)物去氫阿立哌唑并沒有變化[9]。氟西汀對奧氮平血藥濃度的影響弱，沒有臨床意義，原因可能是奧氮平主要經(jīng)CYP1A2代謝且存在其他代謝途徑。臨床治療藥物濃度檢測及小樣本實(shí)驗(yàn)結(jié)果均顯示氟西汀對喹硫平血藥濃度沒有影響，這可能因?yàn)榉魍︵蚱降闹饕x酶CYP3A4抑制非常微弱。氟西汀對齊拉西酮的血藥濃度也沒有明顯影響。

2.1.1.2 帕羅西汀 帕羅西汀對CYP2D6有較強(qiáng)的抑制作用，對其他CYPs影響輕微。帕羅西汀抑制利培酮經(jīng)CYP2D6的羥化途徑，導(dǎo)致利培酮血藥濃度明顯升高。研究顯示，使用4周帕羅西汀(20 mg/d)，利培酮血漿濃度升高45%。另一份研究顯示，給予帕羅西汀10、20和40 mg/d，利培酮血漿濃度分別升高1.3、1.6和1.8倍，呈劑量依賴性，但9-羥利培酮的水平?jīng)]有變化。研究顯示，聯(lián)合使用20 mg/d的帕羅西汀，阿立哌唑經(jīng)CYP2D6途徑代謝減少58%，其他中間代謝途徑減少23%[10]。另一研究提示，帕羅西汀對阿立哌唑的影響呈劑量依賴性[11]。根據(jù)治療藥物濃度監(jiān)測及部分研究發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀對氯氮平、喹硫平、奧氮平血藥濃度沒有明顯的影響。原因可能是，CYP2D6僅參與較小部分氯氮平的代謝，且對喹硫平主要代謝酶CYP3A4沒有影響，對奧氮平主要代謝酶CYP1A2也沒有影響。

2.1.1.3 氟伏沙明 氟伏沙明對SGAs血藥濃度有明顯的影響。氟伏沙明對CYP1A2、CYP2C19有很強(qiáng)的抑制作用，對CYP2C9、CYP3A4有中強(qiáng)度的抑制，對CYP2D6還有輕度的抑制。CYP1A2是氯氮平、奧氮平的主要代謝酶，且CYP2C19、CYP3A4也參與氯氮平的代謝。研究表明，氟伏沙明(50～100 mg/d)使氯氮平的血藥濃度增加5～10倍，并且惡心、頭暈、椎體外系癥狀等不良反應(yīng)明顯增加。氟伏沙明(50～100 mg/d)使奧氮平血漿濃度增加約2倍，出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、體位性低血壓、心動過速、肝功損害、癲癇的風(fēng)險(xiǎn)加大。奧氮平存在其代謝途徑，故其變化不如氯氮平那么明顯。聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)行治療藥物濃度監(jiān)測。馬來酸阿塞那平部分經(jīng)CYP1A2代謝，氟伏沙明對其可能有部分影響，但缺乏相應(yīng)研究。治療藥物濃度監(jiān)測顯示，氟伏沙明使經(jīng)CYP3A4代謝的喹硫平血藥濃度明顯增加[12]。研究顯示，氟伏沙明100 mg/d，對利培酮濃度沒有明顯影響，200 mg/d時(shí)僅輕度增加。阿立哌唑也經(jīng)CYP3A4代謝，同時(shí)也經(jīng)CYP2D6代謝。研究發(fā)現(xiàn)，氟伏沙明使阿立哌唑血漿清除率減低約40%[10]。

2.1.1.4 舍曲林 舍曲林僅對CYP2D6有中弱度的抑制作用，對其他CYP酶作用更弱，舍曲林對SGAs的影響有限。研究顯示，舍曲林50～100 mg/d，利培酮血藥濃度基本穩(wěn)定，舍曲林150 mg/d，利培酮血漿濃度增加36%～52%。該研究舍曲林對CYP2D6的抑制存在劑量依耐性。大部分研究發(fā)現(xiàn)，舍曲林對氯氮平及其主要代謝產(chǎn)物濃度沒有明顯影響，但個(gè)例報(bào)道可有適度升高。治療藥物濃度監(jiān)測顯示，舍曲林對奧氮平、喹硫平及阿立哌唑的血漿濃度沒有影響。鑒于CYP2D6不同程度參與奧氮平、阿立哌唑的代謝，大劑量舍曲林可能對其有一定影響，但缺乏文獻(xiàn)支持。

2.1.1.5 西酞普蘭/艾司西酞普蘭 西酞普蘭和異構(gòu)體艾司西酞普蘭，對CYP2D6的抑制作用比舍曲林更弱，對其他CYP酶幾乎沒有影響，所以并不認(rèn)為它與SGAs具有臨床相關(guān)的藥物相互作用。20世紀(jì)末諸多研究均提示，西酞普蘭對氯氮平及去甲氯氮平的血藥濃度沒有影響，對利培酮及9-羥利培酮的血藥濃度也沒有影響。Botts等[13]使用西酞普蘭和奧氮平的混合制劑，研究顯示奧氮平的血藥濃度沒有變化。在治療藥物濃度監(jiān)測的對比研究中，喹硫平、阿立哌唑的血藥濃度可有很輕微的升高。西酞普蘭對CYP2D6微弱的抑制，可以解釋阿立哌唑血藥濃度的變化，但對喹硫平的影響難以解釋，需要考慮是否存在其他影響因素或者作用機(jī)制。

2.1.2 5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑 這部分包括文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米拉普侖和左旋米拉普侖對SGAs藥代動力學(xué)影響的概述。度洛西汀對CYP2D6有中度的抑制作用，文拉法辛對CYP2D6的有很弱的抑制，米拉普侖對CYP3A4有很微弱的抑制。除此該類藥對其他CYP酶也沒有抑制作用。Santoro等[14]給長期服用氯氮平、奧氮平、利培酮的門診患者度洛西汀60 mg/d，結(jié)果顯示，氯氮平和奧氮平的血漿濃度沒有改變，利培酮血藥濃度升高約26%?？赡芤?yàn)槁鹊胶蛫W氮平主要代謝酶為CYP1A2，經(jīng)CYP2D6代謝較少，而利培酮較為依賴CYP2D6介導(dǎo)的羥化作用。治療藥物濃度監(jiān)測結(jié)果顯示，度洛西汀對利培酮和阿立哌唑的血藥濃度并沒有明顯影響[15]。文拉法辛和去甲文拉法辛對SGAs的影響微弱，其對利培酮、氯氮平、喹硫平、阿立哌唑血藥濃度沒有影響。米拉普侖和左旋米拉普侖對CYP酶作用亦微弱，對SGAs可能也沒有明顯影響，目前缺乏相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

2.1.3 其他新型抗抑郁藥物 這部分簡述瑞波西汀、米氮平、安非他酮、阿戈美拉汀、維拉唑酮、沃替西汀對SGAs藥代動力學(xué)的影響。目前認(rèn)為瑞波西汀不會影響SGAs的消除。根據(jù)門診長期服藥患者的研究及藥物濃度監(jiān)測結(jié)果，米氮平對氯氮平、利培酮、奧氮平和阿立哌唑血藥濃度也沒有影響?；诎卜撬卸菴YP2D6抑制作用，可能對依賴CYP2D6羥化的利培酮有較明顯的影響，對部分經(jīng)CYP2D6代謝的阿立哌唑、奧氮平、氯氮平也可能有影響，但均沒有檢索到相應(yīng)文獻(xiàn)。也沒有阿戈美拉汀、維拉唑酮、沃替西汀對SGAs藥代動力學(xué)影響的文獻(xiàn)。

2.2 SGAs對新型抗抑郁藥物的藥代動力學(xué)影響 阿塞那平有輕度的CYP2D6抑制作用。帕羅西汀、文拉法辛、沃替西汀均主要通過CYP2D6代謝，阿塞那平對它們的代謝可能有影響。研究顯示，聯(lián)合使用阿塞那平和帕羅西汀，帕羅西汀濃度增加了近2倍[16]。氟西汀、米氮平部分經(jīng)CYP2D6途徑代謝，西酞普蘭、氟伏沙明、舍曲林、度洛西汀小部分經(jīng)CYP2D6介導(dǎo)代謝，阿塞那平對它們代謝的影響較輕，但尚無文獻(xiàn)研究。安非他酮、米拉普侖、阿戈美拉汀不經(jīng)CYP2D6代謝，應(yīng)當(dāng)不受阿塞那平的影響。其余SGAs對CYP酶系沒有抑制作用，理論上認(rèn)為不會影響新型抗抑郁藥物的代謝。Boulton等[17]的研究顯示，阿立哌唑?qū)ξ魈仗m、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林和文拉法辛的藥代動力學(xué)沒有影響。但所有SGAs與新型抗抑郁藥物均存在競爭性抑制，競爭與底物的結(jié)合，使治療窗變窄[18]。

3 結(jié) 論

氟西汀使氯氮平、利培酮、阿立哌唑的血藥濃度都有不同程度升高，加用氟西汀使服用利培酮的患者藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)加大。帕羅西汀對利培酮、阿立哌唑的血藥濃度也有影響，且存在劑量依耐性。氟伏沙明使主要經(jīng)CYP1A2酶代謝的氯氮平、奧氮平的血藥濃度明顯升高，并且出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。舍曲林、西酞普蘭對SGAs的藥物代謝影響局限。度洛西汀對利培酮血藥濃度有輕度的影響。其他新型抗抑郁藥物中，安非他酮有中度CYP2D6抑制，可能對利培酮等依賴該途徑代謝的SGAs有影響。

SGAs中，阿塞那平對帕羅西汀血藥濃度影響較為明顯，對文拉法辛、沃替西汀、氟西汀、米氮平等藥物的代謝也可能有不同程度的影響。其余SGAs對新型抗抑郁藥物的藥代動力學(xué)沒有明顯的影響。

整體上，此類研究并不充分，安非他酮、度洛西汀和高劑量舍曲林等對SGAs藥代動力學(xué)影響的研究極少，而阿戈美拉汀、維拉唑酮、沃替西汀等幾乎沒有相關(guān)研究。近年研制的伊潘立酮、魯拉西酮等藥物相關(guān)文獻(xiàn)也較少。

4 展 望

關(guān)于新型抗抑郁藥物、非典型抗精神病藥物的相互作用的文獻(xiàn)非常多，包括與降壓藥、控制心律失常、促胃動力藥等的相互作用的研究。但能供具有臨床參考價(jià)值的文獻(xiàn)仍較少。大部分研究均是短期、小樣本的研究，缺乏長期的、大樣本的研究及觀察。臨床通過治療藥物血藥濃度監(jiān)測，并同時(shí)觀察療效及規(guī)避藥物不良反應(yīng)，對于個(gè)體化用藥應(yīng)該有很大的幫助。

[1]Kennedy WK,Jann MW,Kutscher EC.Clinically significant drug interactions with atypical antipsychotics[J].CNS Drugs,2013,27(12):1021-1048.

[2]江開達(dá).精神藥理學(xué)[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:176-184.

[3]Spina E,Trifirò G,Caraci F.Clinically significant drug interactions with newer antidepressants[J].CNS Drugs,2012,26(1):39-67.[4]Tarazi FI,Stahl SM.Iloperidone,asenapine and lurasidone:a primer on their current status[J].Expert Opin Pharmacother,2012,13(13):1911-1922.

[5]O′Brien FE,Dinan TG,Griffin BT,et al.Interactions between antidepressants and P-glycoprotein at the blood-brain barrier:clinical significance of in vitro and in vivo findings[J].Br J Pharmacol,2012,165(2):289-312.

[6]Moons T,de Roo M,Claes S,et al.Relationship between P-glycoprotein and second-generation antipsychotics[J].Pharmacogenomics,2011,12(8):1193-1211.

[7]Akamine Y,Yasui-Furukori N,Ieiri I,et al.Psychotropic drug-drug interactions involving P-glycoprotein[J].CNS Drugs,2012,26(11):959-973.

[8]Diaz FJ,Santoro V,Spina E,et al.Estimating the size of the effects of comedications on plasma clozapine concentrations using a model that controls for clozapine doses and confounding variables[J].Pharmacopsychiatry,2008,41(3):81-91.

[9]Waade RB,Christensen H,Rudberg I,et al.Influence of comedication on serum concentrations of aripiprazole and dehydroaripiprazole[J].Ther Drug Monit,2009,31(2):233-238.

[10]Azuma J,Hasunuma T,Kubo M,et al.The relationship between clinical pharmacokinetics of aripiprazole and CYP2D6 genetic polymorphism:effects of CYP enzyme inhibition by coadministration of paroxetine or fluvoxamine[J].Eur J Clin Pharmacol,2012,68(1):29-37.

[11]Nemoto K,Mihara K,Nakamura A,et al.Effects of paroxetine on plasma concentrations of aripiprazole and its active metabolite,dehydroaripiprazole,in Japanese patients with schizophrenia[J].Ther Drug Monit,2012,34(2):188-192.

[12]Castberg I,Skogvoll E,Spigset O.Quetiapine and drug interactions:evidence from a routine therapeutic drug monitoring service[J].J Clin Psychiatry,2007,68(10):1540-1545.

[13]Botts S,Diaz FJ,Santoro V,et al.Estimating the effects of comedications on plasma olanzapine concentrations by using a mixed model[J].Prog Neuropsych-opharmacol Biol Psychiatry,2008,32(6):1453-1458.

[14]Santoro V,D′Arrigo C,Micò U,et al.Effect of adjunctive duloxetine on the plasma concentrations of clozapine,olanzapine and risperidone in patients with psychotic disorders[J].J Clin Psychopharmacol,2010,30(5):634-636.

[15]Hendset M,Molden E,Enoksen TB,et al.The effect of coadministration of duloxetine on steady-state serum concentration of risperidone and aripiprazole：a study based on therapeutic drug monitoring data[J].Ther Drug Monit,2010,32(6):787-790.

[16]Bobo WV.Asenapine,iloperidone and lurasidone:critical appraisal of the most recently approved pharmacotherapies for schizophrenia in adults[J].Expert Rev Clin Pharmacol,2013,6(1):61-91.

[17]Boulton DW,Balch AH,Royzman K,et al.The pharmacokinetics of standard antidepressants with aripiprazole as adjunctive therapy:studies in healthy subjects and in patients with major depressive disorder[J].Ther Drug Monit,2010,24(4):537-546.

[18]de Leon J,Santoro V,D′Arrigo C,et al.Interactions between antiepileptics and second-generation antipsychotics[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol,2012,8(3):2-24.

劉洋(1986-)，在讀碩士，主要從事精神障礙的臨床診斷及治療研究。

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.19.030

R749.053

A

1671-8348(2015)19-2672-03

2014-11-10

2015-03-10)