陶芳旭，劉軍*，Zhifeng Kou

1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院放射科，長(zhǎng)沙410011

2.Departments of Biomedical Engineering and Radiology,Wayne State University School of Medicine,Detroit,MI 48201

1988年世界腦外傷組織將顱腦外傷(TBI)定義為“外力作用于大腦引起意識(shí)減 弱或改變，從而導(dǎo)致器質(zhì)性或認(rèn)知功能損害”。調(diào)查顯示TBI全球發(fā)病率及死亡率居首位，在帶來(lái)沉重社會(huì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)也導(dǎo)致巨大經(jīng)濟(jì)損失。據(jù)統(tǒng)計(jì)僅美國(guó)每年約有超過(guò)170萬(wàn)腦外傷患者，預(yù)計(jì)醫(yī)療費(fèi)用超過(guò)600億。在我國(guó)以致傷原因最多的交通事故為例，每年因車(chē)禍傷死亡約5萬(wàn)人，其中腦外傷發(fā)生率居第一、二位，死亡率則屬首位[1]， 腦外傷已成為全球關(guān)注的健康問(wèn)題。其遠(yuǎn)期后遺癥不容忽視，腦外傷后精神障礙更 是成為認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的研究熱點(diǎn)。

輕度腦外傷(mild traumatic brain injury，mTBI)在腦外傷中約占80%～90%，是腦外傷所致精神障礙的重要患病因素。世界衛(wèi)生組織將mTBI定義為引起意識(shí)喪失的創(chuàng)傷性事件，表現(xiàn)為小于30 min的短暫記憶或小于24 h的瞬時(shí)記憶或定向障礙。2010年美國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)大學(xué)將其定義為：外部暴力引起的腦功能及腦病理方面的損傷改變[2]。mTBI在認(rèn)知及神經(jīng)行為方面的后遺癥是目前國(guó)際研究焦點(diǎn)[3]。腦外傷后精神障礙主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能如注意力，記憶力，執(zhí)行力下降；情感管理?yè)p傷如冷漠、煩躁、沖動(dòng)、焦慮等[4]，同時(shí)發(fā)現(xiàn)失眠與腦外傷史也有一定有關(guān)性[5]。最新研究提示腦外傷尤其是輕度腦外傷能夠增加阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)患病風(fēng)險(xiǎn)，反復(fù)多次外傷導(dǎo)致創(chuàng)傷性腦病(chronic traumatic encephalopathy，CTE)也是其主要后遺癥之一。不同于物理性損傷隨時(shí)間可以修復(fù)，神經(jīng)認(rèn)知損傷可能會(huì)隨時(shí)間惡化[4]，因此腦外傷以其遠(yuǎn)期神經(jīng)，精神癥狀的不可忽視性，后遺癥的難預(yù)知性及發(fā)病機(jī)理的未知性成為亟待探究的熱門(mén)領(lǐng)域。而影像學(xué)尤其是磁共振技術(shù)以其非侵入性，直觀(guān)性等優(yōu)勢(shì)成為研究腦外傷的重要手段，現(xiàn)代磁共振技術(shù)被譽(yù)為研究腦功能活動(dòng)的“內(nèi)窺鏡”。

此前神經(jīng)影像學(xué)在腦外傷的應(yīng)用主要是評(píng)估急性期損傷部位、范圍及恢復(fù)期形態(tài)學(xué)改變， CT因檢查時(shí)間短，對(duì)急性期出血及骨折檢出率高在外傷后急性期得到廣泛應(yīng)用；而在病情穩(wěn)定期，MRI以其獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)成為首選檢查方法，尤其對(duì)微出血及彌漫性軸索傷(diffuse axonal injury，DAI)患者。但是常規(guī)CT、MRI僅能提供病變宏觀(guān)解剖學(xué)損傷改變，無(wú)法揭示微觀(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)功能及白質(zhì)纖維路徑損傷相關(guān)信息，對(duì)腦外傷后損傷機(jī)制及與精神障礙發(fā)病關(guān)系知之甚少[2]。伴隨精神障礙方面后遺癥問(wèn)題的日益凸顯，腦外傷患者的影像學(xué)評(píng)估已不再滿(mǎn)足于為宏觀(guān)形態(tài)學(xué)異常提供線(xiàn)索，新的磁共振技術(shù)諸如血氧水平依賴(lài)功能成像(blood oxygenation level dependent effect，BOLD)，擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)，磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)等的應(yīng)用為從網(wǎng)絡(luò)連接度、網(wǎng)絡(luò)屬性及物質(zhì)代謝改變方面揭示腦外傷后精神障礙病理?yè)p傷基礎(chǔ)提供了有效的技術(shù)手段[6]，影像學(xué)技術(shù)已成為研究腦外傷發(fā)病機(jī)制的重要載體，同時(shí)隨著基于影像學(xué)手段的腦外傷研究的深入，其遠(yuǎn)期后遺癥尤其是認(rèn)知功能損 傷的發(fā)生機(jī)制研究已取得一定進(jìn)展。

通過(guò)fMRI、DTI等技術(shù)手段分別從腦網(wǎng)絡(luò)連接及網(wǎng)絡(luò)屬性方面揭示腦外傷后精神障礙發(fā)病 機(jī)制是目前的主要研究方向。研究認(rèn)為正常的認(rèn)知活動(dòng)是通過(guò)不同腦區(qū)間相互協(xié)調(diào)共同完成，全腦網(wǎng)絡(luò)的完整性是認(rèn)知功能正常執(zhí)行的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)?？臻g上不同腦區(qū)間主要通過(guò)腦白質(zhì)纖維束連接。腦外傷尤其是彌漫性軸索傷(DAI)正好破壞了白質(zhì)纖維束，導(dǎo)致腦網(wǎng)絡(luò)完整性破壞，引起網(wǎng)絡(luò)功能及屬性改變從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[7]。

1 腦外傷的功能磁共振研究

1.1 基于擴(kuò)散張量成像的腦結(jié)構(gòu)損傷

fMRI的應(yīng)用為從腦區(qū)激活，網(wǎng)絡(luò)屬性等方面揭示腦外傷損傷改變提供了客觀(guān)，可視化的手段。其中DTI是對(duì)擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)改進(jìn)和發(fā)展的一項(xiàng)新技術(shù)。擴(kuò)散張量以三維立體角度分解，量化了擴(kuò)散各向異性的信號(hào)數(shù)據(jù)，使組織微結(jié)構(gòu)更加精細(xì)顯示。DTI 對(duì)腦外傷白質(zhì)纖維束微細(xì)結(jié)構(gòu)損傷非常敏感，根據(jù)各向異性分?jǐn)?shù)(fraction anisotropy，F(xiàn)A 值)、擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值變化特征，可對(duì)腦外傷嚴(yán)重程度定性和定量評(píng)估。運(yùn)用DTI纖維示蹤技術(shù)(fiber tractography，F(xiàn)T)可重建白質(zhì)纖維束，定量測(cè)量纖維束數(shù)量及FA 和ADC值，在一定程度上定量評(píng)估患者預(yù)后情況[8]。TBI導(dǎo)致的白質(zhì)破壞是認(rèn)知功能損傷的關(guān)鍵因素，但是常規(guī)的影像學(xué)手段常常不能準(zhǔn)確評(píng)估白質(zhì)的損傷情況，而DTI對(duì)識(shí)別軸索傷提供了有用且敏感的手段[9]。DAI是腦外傷主要損傷類(lèi)型，也是腦白質(zhì)纖維破壞的主要原因，表現(xiàn)為顱腦產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)加速度和/或角加速度，使腦組織內(nèi)部發(fā)生剪力作用，導(dǎo)致神經(jīng)軸索和小血管損傷。傳統(tǒng)觀(guān)念認(rèn)為上述DAI損傷過(guò)程僅局限于外傷后急性及亞急性期，隨時(shí)間是可以完全修復(fù)的。但是研究顯示DAI引起的軸索退化可以在外傷后持續(xù)很多年，導(dǎo)致漸進(jìn)性的神經(jīng)退化，那么腦外傷可能導(dǎo)致終身?yè)p害[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)mTBI患者腦白質(zhì)微細(xì)結(jié)構(gòu)病灶與其持續(xù)性的認(rèn)知功能障礙有關(guān)，表現(xiàn)為DTI定量檢測(cè)受累腦白質(zhì)病灶與簡(jiǎn)單認(rèn)知任務(wù)中的平均反應(yīng)時(shí)間正相關(guān)，而外傷性小出血灶數(shù)目與其平均反應(yīng)時(shí)間無(wú)相關(guān)性[8]。同時(shí)FA值能定量測(cè)定輕度腦外傷后腦組織的代謝情況，使DTI成為評(píng)估腦外傷患者病情的定量指標(biāo)[12]；腦外傷后信息處理能力，執(zhí)行力及視覺(jué)記憶力與連接前后皮質(zhì)的白質(zhì)纖維路徑的FA值有關(guān)，而目前發(fā)現(xiàn)中重度的腦外傷患者FA是較正常組明顯減低的[13]。Caeyenberghs等[14]通過(guò)DTI及graph theory 理論對(duì)比腦外傷與正常組白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)：TBI患者任務(wù)態(tài)表現(xiàn)為執(zhí)行力下降，任務(wù)反應(yīng)時(shí)間增加，準(zhǔn)確率下降；分析其“小世界屬性”發(fā)現(xiàn)腦外傷患者全腦網(wǎng)絡(luò)最短路徑增加，網(wǎng)絡(luò)連接效率下降，因此導(dǎo)致了信息整合能力的下降。這也就客觀(guān)解釋了TBI患者認(rèn)知功能下降的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

1.2 基于血氧水平依賴(lài)功能成像的腦網(wǎng)絡(luò)功能損傷

BOLD技術(shù)主要是利用血氧飽和度的變化制造對(duì)比度反映腦功能活動(dòng)。我們可通過(guò)BOLD技術(shù)對(duì)大腦活動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的血流動(dòng)力學(xué)和代謝改變進(jìn)行測(cè)量從而對(duì)功能區(qū)進(jìn)行定位。目前較公認(rèn)的是將大腦分為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default-mode network，DMN)，突顯網(wǎng)絡(luò)(salience network，SN)及執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(central executive network，CEN)三大網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部及網(wǎng)絡(luò)間相互協(xié)調(diào)作用共同完成認(rèn)知活動(dòng)，而腦外傷破壞單個(gè)網(wǎng)絡(luò)本身的同時(shí)也破壞了網(wǎng)絡(luò)間相互聯(lián)系，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[7]。DMN主要由后扣帶回(PCC)及腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層(VMPFC)組成兩者間通過(guò)扣帶束相連，與注意力有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)腦外傷破壞了扣帶束引起DMN連接度下降導(dǎo)致注意力下降[15-16]，表現(xiàn)為DMN的激活，特別是楔前葉和后扣帶回區(qū)。mTBI中后扣帶回(PCC)后連接減低與認(rèn)知功能受損正相關(guān)，而MPFC前連接的增強(qiáng)與創(chuàng)傷后癥狀(如抑郁，焦慮，疲勞等)等負(fù)相關(guān)[17-18]。SN主要由前扣帶回，輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)及前腦島組成，有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為SN可以抑制DMN網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)，產(chǎn)生抑制反應(yīng)。而腦外傷正是破壞了連接右側(cè)前腦島與輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)及背側(cè)前扣帶回間的SN路徑，間接導(dǎo)致SN對(duì)DMN作用減弱，臨床則表現(xiàn)為抑制反應(yīng)減弱[19-20]。

1.3 基于擴(kuò)散張量成像的腦回路損傷

情感回路：早年的創(chuàng)傷(early life trauma，ELT)特別是兒童及青少年期對(duì)精神及心理方面有重要影響，相應(yīng)腦區(qū)(即情感回路)的損傷常引起失落、焦慮等精神疾患。該情感回路由前扣帶回及海馬、杏仁核邊緣腦區(qū)組成。在腦發(fā)育過(guò)程中的早期損傷將導(dǎo)致：影響下丘腦-垂體功能軸；改變皮層反饋反應(yīng)；增加壓力有關(guān)精神疾患發(fā)病率；甚至早年的生活逆境能夠使焦慮和抑郁患病率遺傳風(fēng)險(xiǎn)增加。通過(guò)對(duì)352名ELT受試者分為兒童、青少年、中年及老年組進(jìn)行MRI檢查，發(fā)現(xiàn)在青少年組杏仁核體積及ACC厚度明顯減小[21]。

2 TBI引發(fā)相關(guān)癥候群

2.1 急性應(yīng)激障礙綜合征(acute stress disorder，ASD)

ASD是指外傷后與創(chuàng)傷及心理壓力有關(guān)的障礙，癥狀持續(xù)在3 d到1個(gè)月，大于1個(gè)月則表現(xiàn)為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post traumatic stress disorder，PTSD)。ASD發(fā)病機(jī)制及影像學(xué)改變的研究較少，有研究顯示ASD患者給予外傷有關(guān)圖片刺激時(shí)fMRI顯示包括楔前葉、楔葉及中央后回和前輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)在內(nèi)的中線(xiàn)結(jié)構(gòu)的激活[22]。

2.2 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙：

新的“創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙防治指南”指出PTSD是指?jìng)€(gè)體在經(jīng)歷強(qiáng)烈的精神創(chuàng)傷性事件后出現(xiàn)的一種嚴(yán)重精神疾病。在普通人群中終身患病率高達(dá)4%左右，其中1/3以上終身不愈，1/2以上有物質(zhì)濫用，抑郁、焦慮性障礙，其自殺率是普通人的6倍。PTSD的發(fā)病機(jī)制不完全清楚，研究發(fā)現(xiàn)其與遺傳、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)電生理及腦結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[23]。MRI發(fā)現(xiàn)PTSD患者在腦結(jié)構(gòu)及功能都有所改變：海馬、前扣帶回、胼胝體及島葉體積縮?。唤o予刺激性言語(yǔ)、圖像時(shí)可誘發(fā)嚴(yán)重的PTSD癥狀， fMRI顯示內(nèi)側(cè)前額葉及前扣帶回活性減弱[23]。TBI患者中亦可發(fā)生PTSD，在mTBI中PTSD發(fā)病率約2.8%，目前臨床主要通過(guò)PTSD檢查表提示腦外傷后的PTSD進(jìn)展。有研究提示腦外傷后PTSD的發(fā)生可能與自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)的活動(dòng)改變有關(guān)，對(duì)這部分患者行影像學(xué)檢查顯示白質(zhì)的損傷引起連接內(nèi)囊前翼和uncinate fasciculus路徑的破壞，而這些連接神經(jīng)皮層、皮下和邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的腦白質(zhì)管理著解剖控制中心，其損害可能導(dǎo)致ANS的反饋抑制減弱[24]。運(yùn)用MRI對(duì)PTSD進(jìn)行腦功能檢查發(fā)現(xiàn)：相較于對(duì)照組PTSD表現(xiàn)為部分腦區(qū)的激活(前扣帶回，楔前葉，右額葉，頂葉，左側(cè)中央前回等)，部分腦區(qū)活動(dòng)減弱(顳上回，顳中回及中央后回等)；給予創(chuàng)傷有關(guān)刺激則出現(xiàn)部分腦區(qū)活動(dòng)的增強(qiáng)(主要集中在楔葉，雙側(cè)杏仁核，角回等)[25]，而前扣帶回皮層邊緣則活動(dòng)減弱[26]。目前對(duì)于腦外傷引起PTSD的具體機(jī)制的研究報(bào)道較少，其與其他原因如地震、礦難，虐待等導(dǎo)致的PTSD在發(fā)病機(jī)制的相同及不同點(diǎn)尚無(wú)明確認(rèn)識(shí)，有待進(jìn)一步研究。

2.3 有外傷史健康人群

早年的生活壓力包括童年外傷被認(rèn)為對(duì)今后導(dǎo)致多種精神疾患及不好的生活習(xí)慣有重大影響，而對(duì)其產(chǎn)生機(jī)制卻知之甚少。目前對(duì)丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常及特定腦區(qū)體積減少的生物學(xué)機(jī)制的研究對(duì)揭示二者之間的關(guān)系可能有幫助?？蹘Щ刈鳛榇竽X邊緣系統(tǒng)的一部分在腦的兩個(gè)主要神經(jīng)解剖學(xué)回路中有關(guān)鍵作用，即情感管理，情緒集成(其與額葉，顳葉和紋狀體結(jié)構(gòu)的廣泛聯(lián)系是基礎(chǔ))。研究通過(guò)頭顱MRI(T1)及被試者唾液的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：右側(cè)扣帶回區(qū)灰質(zhì)體積的減小及皮質(zhì)醇覺(jué)醒反應(yīng)的增強(qiáng)。所以此研究發(fā)現(xiàn)童年的外傷史可能引起PHA軸的活躍及右側(cè)扣帶回區(qū)灰質(zhì)體積的減小，從而易引發(fā)精神疾患[27]。同時(shí)新的研究發(fā)現(xiàn)，外傷史將在一定程度上增加阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4]。

綜上所述，對(duì)于伴發(fā)精神、心理疾患的TBI患者影像學(xué)改變的研究已取得一定進(jìn)展。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)不同程度的腦結(jié)構(gòu)或相應(yīng)腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)屬性的異常，提示腦外傷在損傷解剖結(jié)構(gòu)的同時(shí)破壞腦網(wǎng)絡(luò)完整性，導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷。但目前對(duì)于出現(xiàn)精神、心理疾患的TBI患者的診斷尚處于依賴(lài)臨床認(rèn)識(shí)階段，影像學(xué)檢查也只是局限于對(duì)發(fā)現(xiàn)有相關(guān)癥候群的患者為其臨床癥狀尋找影像學(xué)證據(jù)，探求發(fā)病機(jī)制，而不能作為臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或在臨床癥狀出現(xiàn)前起到明確的提示作用。所以對(duì)于腦外傷后精神癥狀我們不能確定是腦外傷直接導(dǎo)致精神障礙而出現(xiàn)相應(yīng)影像學(xué)改變還是腦外傷直接損傷腦功能而出現(xiàn)精神癥狀，或者兩者本身就具有共患性。雖然目前我們更傾向于腦外傷引起相應(yīng)腦區(qū)損傷及網(wǎng)絡(luò)失衡導(dǎo)致精神障礙，但仍有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究證明及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。由于研究樣本量小，干擾因素較多及受技術(shù)方面影響，對(duì)于腦外傷后形態(tài)學(xué)改變尚缺乏統(tǒng)一的量化指標(biāo)，腦功能區(qū)的劃分也缺乏一致標(biāo)準(zhǔn)，目前面臨的問(wèn)題主要是：(1)腦外傷定義不統(tǒng)一；(2)研究、分析軟件及方法不同，使不同研究結(jié)果存在一定異質(zhì)性[6]；(3)不同損傷類(lèi)型，檢查時(shí)間及病程等因素不一也在一定程度上影響結(jié)果的可靠性[11]。(4)現(xiàn)有研究結(jié)果在一定程度揭示了腦外傷后腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的改變，但未對(duì)上述改變對(duì)腦外傷后遺癥發(fā)生的意義大小做出評(píng)估，我們無(wú)法辨別哪些損傷可以完全修復(fù)，哪些可以早期代償或何時(shí)失代償，哪些是永久性損傷，這使得基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用存在脫節(jié)。如在競(jìng)技性運(yùn)動(dòng)中因?yàn)闆](méi)有有效的生物靶點(diǎn)量化評(píng)估使得恢復(fù)訓(xùn)練的決策只能依賴(lài)于臨床判斷[28]。這也正是目前研究的主要方面：基于磁共振的腦外傷研究旨在進(jìn)一步探求腦外傷后精神障礙發(fā)病機(jī)制，尋找生物靶點(diǎn)，指導(dǎo)臨床治療，評(píng)估預(yù)后。

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