急性白血病乙肝病毒攜帶者化療后病毒激活的臨床治療*

何秋連曹紅全鳳瓊譚竟魏錦

(川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院 血液內(nèi)科, 四川 南充 637000)

【摘要】目的提高對攜帶有乙肝病毒的血液腫瘤患者在接受化療后出現(xiàn)乙肝病毒激活并發(fā)癥的認識，探討對其恰當(dāng)?shù)呐R床治療方案。方法對兩例攜帶有乙肝病毒的急性白血病患者在接受化療后出現(xiàn)乙肝病毒激活的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、治療方案和轉(zhuǎn)歸特點進行分析。結(jié)果2例攜帶有乙肝病毒的急性白血病患者在化療后均出現(xiàn)乙肝病毒激活，臨床表現(xiàn)為肝功能損害和HBV-DNA水平增高。應(yīng)用拉米夫定進行抗病毒治療后，1例HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，1例因顱內(nèi)出血死亡。結(jié)論對帶有乙肝病毒的血液腫瘤患者臨床應(yīng)積極預(yù)防與治療，抗病毒藥物以拉米夫定為主，治療時間為化療結(jié)束后6～12個月，治療期間應(yīng)定期復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶及HBV-DNA水平。

【關(guān)鍵詞】乙肝病毒； 白血??； 再激活； 拉米夫定

【中圖分類號】R 557; R 512.6`+2

【文獻標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.10.020

Abstract【】ObjectiveTo improve the awareness about hepatitis B virus reactivation after chemotherapy in leukemia patients carrying hepatitis B virus，and discuss appropriate treatment options. MethodsClinical manifestations, laboratory findings, treatment and prognosis of 2 cases with active HBV in acute leukemia patients carrying the hepatitis B virus after chemotherapy, and relevant literature were reviewed. Results2 patients with hepatitis B virus (HBV) in acute leukemia after chemotherapy were hepatitis B virus activation. The clinical manifestations of liver function damaged and HBV - DNA level increased. The patients were treated with lamivudine for antiviral therapy. HBV - DNA of 1 patients decreased to normal. The other died. ConclusionCurrent consensus is that prevention and treatment are equally important with the hepatitis B virus in patients with hematologic malignancies. The devaluation of the antiviral drugs is LAM(lamivudine). The treatment time is 6-12 months after end of chemotherapy. During treatment, we must periodic review transaminase and HBV-DNA level.

基金項目：四川省教育廳科研項目(13ZA0223)； 川北醫(yī)學(xué)院科研基金(CBY12-ZD05)

收稿日期：( 2014-07-11； 編輯： 陳舟貴)

Clinical treatment of virus activation of hepatitis B carriers with acute leukemia after chemotherapyHE Qiulian,CAO Hong,QUAN Fengqiong,etal

(DepartmentofHematology,NanchongCentralHospital,Nanchong637000,Sichuan,China)

【Key words】Reactivation； Hepatitis B virus；Lamivudine； Leukemia

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)導(dǎo)致的疾病。我國是乙型肝炎病毒感染的高發(fā)區(qū)，乙肝表面抗原HBsAg攜帶率達9.75%，約一億2千萬人，占世界HBV感染人數(shù)的三分之一[1]。在血液腫瘤患者中,部分合并有乙型肝炎,部分為乙型肝炎病毒攜帶者,均可嚴重地影響患者的治療方案及預(yù)后。本文就治療的2例攜帶有乙肝病毒的急性白血病患者經(jīng)化療后病毒激活的病例,復(fù)習(xí)相關(guān)文獻并探討其診斷及恰當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

1病例資料與結(jié)果

病例1，女性40歲,建筑工地農(nóng)民工，因確診急性早幼粒細胞白血病3月,乏力、納差、全身黃疸1周于2012年8月7日入院?；颊逜PL診斷依據(jù)國內(nèi)《血液病診斷及療效標(biāo)準》[2]，化療前經(jīng)肝功能及HBsAg和HBeAg，HBV-DNA檢查，診斷為慢性HBV攜帶者，診斷依據(jù)為2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]。其化療經(jīng)歷為36天三氧化二砷聯(lián)合全反式維甲酸誘導(dǎo)后復(fù)查血象及骨髓象提示完全緩解,后又行一次柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷(3+7)鞏固化療。本次入院前1周，患者自覺乏力、食欲減退、全身皮膚鞏膜出現(xiàn)黃染，左上腹無明顯壓痛。輔查：血常規(guī)：WBC 4.2 ×109/L,Hb 112g/L,PLT 106 ×109/L；肝功能：ALT 224U/L, AST 105U/L TBIL 96μmol/L DBIL 39μmol/L，白蛋白正常，球蛋白略高,凝血功能尚正常。HBeAg陽性，HBV-DNA>105拷貝/ml(約20000IU/ml)消化系統(tǒng)彩超：肝臟輕度增大。骨髓象：增生活躍，原+早幼細胞<1%。根據(jù)2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》擬診斷為：①急性早幼粒細胞白血病 完全緩解。②慢性乙型病毒性肝炎 再活動期。治療采用阿德福韋酯聯(lián)合拉夫米定抗病毒，同時給予免疫調(diào)節(jié)及中成藥輔助治療。在抗病毒治療第16天患者自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)，輔查肝功能恢復(fù)正常，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，患者于入院后第17日開始進行第2次柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷(3+7)鞏固化療，繼續(xù)抗病毒治療，患者化療過程順利，乙肝病毒控制穩(wěn)定。

病例2，男性56歲，教師，確診急性淋巴細胞白血病20天，高熱、乏力、納差2天?；颊呷朐簳r依據(jù)國內(nèi)《血液病診斷及療效標(biāo)準》[4]確診為：前體B-急性淋巴細胞白血病 /原始淋巴細胞淋巴瘤?；熐敖?jīng)肝功能及HBsAg和HBeAg，HBV-DNA檢查，依據(jù)2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]診斷為慢性HBV攜帶者。隨后采用DVLP(表阿霉素+長春新堿+左旋門冬酰胺酶+強的松)標(biāo)準劑量化療，化療第20天，患者出現(xiàn)高熱、乏力、納差，輔查血常規(guī)WBC 0.2 ×109/L,Hb 55g/L,PLT 12×109/L肝功：ALT 564U/L,AST 347U/L總膽123μmol/L，白蛋白24g/L，球蛋白78u/L，凝血功能PT,APTT延長，D-二聚體降低。HBeAg陽性，HBV-DNA>105拷貝/ml。消化系統(tǒng)彩超：肝臟增大。血培養(yǎng)提示：銅綠假單胞桿菌敗血癥，對哌拉西林/他唑巴坦，阿米卡星，亞胺培南敏感。擬診斷為：①前體B-急性淋巴細胞白血病 /原始淋巴細胞淋巴瘤。②銅綠假單胞桿菌敗血癥。③慢性乙型病毒性肝炎再活動期。暫?；?，采用亞胺培南抗感染，阿德福韋酯聯(lián)合拉夫米定抗病毒，同時給予免疫支持及刺激骨髓造血，輸入紅細胞、血小板、人血白蛋白及免疫支持等治療，患者持續(xù)高熱，出現(xiàn)中等量腹水，全身凹陷性水腫，治療一周時肝功能檢查，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高至746U/L，白蛋白降至19g/L，HBV-DNA>104拷貝/ml較前有所下降，血培養(yǎng)仍提示銅綠假單胞桿菌感染?；颊哂?天后死于顱內(nèi)出血。

2討論

攜帶有乙肝病毒的血液腫瘤患者在臨床中并不少見，它對血液腫瘤患者的規(guī)范治療有極大的影響，乙肝病毒對肝臟功能的損害在于致使彌漫性肝細胞變性壞死，同時伴有不同程度的炎細胞侵潤，間質(zhì)增生和肝細胞再生。在腫瘤病人治療中，乙肝病毒激活是并發(fā)癥之一，其表現(xiàn)可以是無癥狀的自限性無黃疸肝炎，也可能發(fā)展至肝功能衰竭[5]，1975年，Wands等人在對淋巴瘤及骨髓增殖性疾病患者的研究中首先報道了HBV復(fù)發(fā)。1997年Millward MJ等報道，攜帶乙肝病毒的腫瘤患者在接受化療或免疫抑制治療期間，20%～50%患者出現(xiàn)HBV再激活現(xiàn)象[6]。

關(guān)于化療及免疫抑制藥物對乙肝病毒再激活的發(fā)生機制的研究目前仍在探討當(dāng)中。陳彥帆等對80例惡性腫瘤患者研究發(fā)現(xiàn)激素和蒽環(huán)類藥物的應(yīng)用是乙肝病毒激活的高危因素[7]。國立臺灣大學(xué)Chih-Hung HSU等通過在體外培養(yǎng)HepG2 2 15細胞，用阿霉素作用，發(fā)現(xiàn)HBV-DNA 的分泌與阿霉素呈劑量依賴性，他們認為在化療期間，細胞毒藥物可能通過促進HBV-DNA 復(fù)制從而引起病毒再激活[8]。華西醫(yī)院冉靜等通過臨床觀察證明慢性乙肝病毒感染者因各種原因使用激素及免疫抑制劑所導(dǎo)致的慢性乙肝的復(fù)發(fā)加重，病情發(fā)展迅速，病死率高[9].Lalazar G等人通過多因素研究表明，HBV再燃的危險因素與以下幾個因素相關(guān)，如男性，年齡，HBeAg(+)，化療前ALT水平，抗腫瘤藥物，免疫抑制藥物及其使用劑量相關(guān)[10]。Zhong S 通過聚合酶鏈式反應(yīng)(Polymerase Chain Reaction)方法對化療患者的研究顯示，化療前HBV-DNA水平越高(>3×10 5拷貝/ml)，其復(fù)發(fā)率增加[11]。Cil T 等也通過臨床研究證實：治療前HBsAg(+), HBeAg(+)，HBeAb(+)且病毒載量水平越高，患者更容易出現(xiàn)乙肝病毒再激活。在接受化療的乙肝表面抗體陽性的腫瘤患者中，14%～50%的患者體內(nèi)HBV被激活[12]。病毒復(fù)制的主要物質(zhì)是HBV-cccDNA, 它可以作為肝內(nèi)HBV病毒復(fù)制標(biāo)志, 而肝細胞中HBV-cccDNA 很難徹底清除, 一旦停止抗病毒治療或出現(xiàn)外來刺激, 即可引起病情的反復(fù)，所以他們認為cccDNA對HBV再燃有關(guān)鍵作用[ 13]。但肝活檢的內(nèi)在性誤差限制了它的臨床應(yīng)用。

乙肝病毒再激活導(dǎo)致的直接后果就是肝功能損害，甚至出現(xiàn)肝功能衰竭而死亡。Lau GK，Kusumoto S等認為HBV再激活引起肝臟損害的過程可分兩個階段：首先，在強烈的免疫抑制治療期間,機體控制HBV復(fù)制的免疫功能被抑制, HBV在體內(nèi)大量活躍復(fù)制,并感染更多的正常肝細胞,主要表現(xiàn)為血清HBV-DNA、HBeAg、HBV-DNA多聚酶表達增加;其次,免疫抑制治療停止之后,免疫功能恢復(fù),有免疫活性的細胞可以攻擊HBV感染的肝細胞,引起免疫介導(dǎo)的 HBV感染肝細胞大量壞死及肝功能進行性下降,出現(xiàn)ALT升高、膽紅素增高,最終產(chǎn)生程度不一的肝損害,如肝炎發(fā)作,肝功能衰竭,甚至死亡[ 14～16]。

為避免這種潛在的致命的化療并發(fā)癥，對攜帶乙肝病毒腫瘤患者，應(yīng)有積極的防治措施。Lalazar G等認為該類患者在應(yīng)用免疫抑制劑或化療藥物前的預(yù)防治療比發(fā)生再激活時治療更加有效[17]，特別針對那些化療前HBV-DNA載量較高的患者(>3×105拷貝/ml)。目前預(yù)防用藥仍推薦拉米夫定，它是核苷類藥物的一種，能迅速降低宿主體內(nèi)HBV-DNA水平，它的作用機制是競爭性抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶并終止前病毒DNA鏈的延長。2010年版的《慢性乙型肝炎防治指南》推薦,對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽性者,即使HBV-DNA陰性和ALT正常,也應(yīng)在治療前即開始服用拉米夫定。湖南劉廣元對70例接受激素治療的乙肝病毒攜帶患者進行分階段給予拉米夫定，定期監(jiān)測HBV-DNA水平，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性給藥組與延期給藥組相比較，臨床療效比較差異具有顯著性(P<0.05)，這表明預(yù)防性給藥可以降低炎癥再活動發(fā)生率、肝功能失代償發(fā)生率,提高存活率、綜合治療有效率[18]。Chih-Hung HSU等通過在體外培養(yǎng)HepG2 2 15細胞，拉米夫定作用后，發(fā)現(xiàn)能顯著快速降低胞外HBV-DNA的水平[8]。但是拉米夫定存在局限性，其在用藥時間延長后將出現(xiàn)耐藥和病毒變異。另一種核苷類似藥物阿德福韋酯,常被用于治療耐拉米夫定的慢性乙型肝炎,對HBV-DNA的抑制作用與拉米夫定相當(dāng)，但長期治療也可檢測到耐藥變異株,系HBA-DNA多聚酶 236位點出現(xiàn)天冬氨酸取代蘇氨酸(rtN236V), 但變異發(fā)生率低,2年僅為1.6%[19]。對于在治療過程中，乙肝病毒再燃診斷明確的情況，應(yīng)立即停用化療藥物，免疫抑制劑及可能引起肝臟損傷的藥物，并立即進行抗病毒治療。Lalazar G[17]認為此時仍推薦使用拉米夫定，療程為1年，治療期間定期復(fù)查肝功能及病毒水平。鑒于拉米夫定與阿德福韋酯治療的局限性，很多學(xué)者致力于尋找新的治療方法，恩替卡韋是目前最有效的口服抗病毒藥，在體外研究中，其藥效比拉米夫定強100～300倍，但因其價格昂貴受到使用限制。羅方[20]將使用拉米夫定與拉米夫定聯(lián)合恩替卡韋分組對比發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥的好處在于提高了藥理學(xué)屏障，將HBV-DNA抑制到最低水平，故拉米夫定聯(lián)合恩替卡韋能更好的預(yù)防和治療使用免疫抑制劑致乙肝病毒再激活的患者。他認為該方法值得推廣使用。

歐洲肝病年會推薦對于HBsAg(+)患者, 無論化療前HBV-DNA載量多少,拉米夫定治療均需要持續(xù)到化療結(jié)束后12個月[21]。本文2例白血病患者均為乙肝病毒攜帶者，化療前HBV-DNA均陰性，肝功能正常。第1例患者接受了含有蒽環(huán)類藥物的化療，第2例患者的化療方案含有強的松，這些都是導(dǎo)致乙肝病毒再激活的高危因素，兩者均接受了拉米夫定的抗病毒治療，急性早幼粒細胞白血病患者治療有效可能與年齡，疾病預(yù)后良好相關(guān)，急性淋巴細胞白血病患者經(jīng)抗病毒治療后，病毒載量有所下降，但因?qū)儆诟呶；颊咄瑫r合并敗血癥，嚴重肝功能損害導(dǎo)致最終顱內(nèi)出血死亡。在面對攜帶有乙肝病毒的血液腫瘤患者，我們未關(guān)注化療前HBV-DNA載量水平，未預(yù)防性使用抗病毒藥物，是極其深刻的教訓(xùn)。

3結(jié)論

帶有乙肝病毒的血液腫瘤患者其潛在的乙肝病毒再激活風(fēng)險已經(jīng)受到血液系統(tǒng)疾病工作者的廣泛重視，目前的共識是預(yù)防與治療同等重要，首推的抗病毒藥物是拉米夫定，治療時間為化療期間及結(jié)束6～12個月，治療期間應(yīng)定期復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶及HBV-DNA水平。在臨床治療中，由于HBV-DNA再激活而只能暫停對惡性腫瘤的有效化療，所以有可能影響腫瘤患者的預(yù)后和患者最終的存活率[ 22]。

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