熊峰張福梅綜述 余秀瓊審校

(1.成都市心血管疾病研究所成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川成都 610031;2.西北民族大學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，甘肅蘭州 730030)

高遷移率族蛋白B1在心血管疾病中的研究進(jìn)展

熊峰1張福梅2綜述 余秀瓊1審校

(1.成都市心血管疾病研究所成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川成都 610031;2.西北民族大學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，甘肅蘭州 730030)

高遷移率族蛋白(high mobility group protein，HMG)是一類低分子非組蛋白染色體核蛋白，因其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中遷移速度快而得名，可分為HMGA、HMGB、HMGN三類亞家族，HMGB又可分為HMGB1、HMGB2和HMGB3，三者氨基酸序列有80%的一致性［1］。其中HMGB1是含量最豐富的HMG蛋白，其廣泛分布于淋巴組織、心、肝、腦、腎、肺、脾等組織中，除肝、腦組織存在于細(xì)胞質(zhì)外，在大多數(shù)組織中存在于細(xì)胞核。近年研究顯示HMGB1在多種疾病及組織器官損傷、修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)對近年HMGB1在心血管疾病中的研究做一綜述。

1 細(xì)胞核HMGB1的結(jié)構(gòu)特征

人類HMGB1基因位于13q12染色體上，由215個氨基酸殘基組成，相對分子質(zhì)量為25 000，包括5個外顯子和4個內(nèi)含子，N端由185個氨基酸殘基組成，包括3個獨(dú)特的結(jié)構(gòu)域，位于N末端的A-box，其進(jìn)化高度保守，位于羧基末端的C-tail，參與調(diào)節(jié)HMGB1和DNA結(jié)合的親和力，B-box位于二者之間。其中A-box與B-box都帶有強(qiáng)烈的正電荷，構(gòu)成可以與DNA結(jié)合的非特異性功能結(jié)構(gòu)域。HMGB1釋放出細(xì)胞外后，B-box具有致炎因子特性，而A-box能競爭性抑制B-box的致炎因子活性，C-tail由30個氨基酸殘基組成，通過調(diào)節(jié)HMGB1與DNA的親和力參與基因轉(zhuǎn)錄與染色體解旋。HMGB1與特定結(jié)構(gòu)的DNA結(jié)合后，通過與多種轉(zhuǎn)錄因子、復(fù)制蛋白和甾體受體作用，廣泛參與DNA的重組、修復(fù)、轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞復(fù)制及分化成熟等生命活動。在細(xì)胞有絲分裂期和細(xì)胞間期，HMGB1與DNA結(jié)合松散，其核結(jié)合態(tài)與胞質(zhì)溶解態(tài)可迅速轉(zhuǎn)變，這一特性對其致炎作用有著重要意義。

2 HMGB1的細(xì)胞外作用

HMGB1作為一種促炎性細(xì)胞因子，參與許多炎癥與免疫相關(guān)疾病的過程。目前一些研究表明，HMGB1能夠選擇性地與多種受體(如糖基化終末產(chǎn)物受體、Toll樣受體)相結(jié)合，激活巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞、樹突細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞(如血管內(nèi)皮細(xì)胞、氣管上皮細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞)，從而產(chǎn)生細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)、白介素(IL)-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β、IL-12、核因子κB受體活化因子配體、IL-11、IL-17、多種趨化因子、黏附分子、生長因子和其他炎性相關(guān)的蛋白［2］。高純度HMGB1本身可減弱促炎活性，而與損傷相關(guān)分子模式或病原菌相關(guān)分子模式相結(jié)合卻能協(xié)同增加其促炎活性［3］。HMGB1介導(dǎo)的細(xì)胞外遷移可能有助于固有免疫細(xì)胞和干細(xì)胞的募集，參與感染與損傷、傷口愈合與組織再生、動脈硬化與血管損傷后再狹窄、微血管黏附及腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移。在一些細(xì)胞，HMGB1不僅可刺激細(xì)胞外遷移，也可抑制細(xì)胞外遷移。如在肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞外源性HMGB1可選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子介導(dǎo)的細(xì)胞遷移，而在人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中卻非如此［4］。動物研究發(fā)現(xiàn)抑制HMGB1的釋放和/或活性可顯著降低炎性反應(yīng)、組織損傷和死亡。如在膿毒癥小鼠感染模型中，條件性敲除巨噬細(xì)胞的HMGB1使得其自噬下降，因此，細(xì)胞內(nèi)HMGB1通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞自噬有助于避免小鼠遭受內(nèi)毒素血癥和細(xì)菌感染［5］。

3 HMGB1與心血管疾病

3.1 HMGB1與缺血再灌注損傷

近年研究顯示，HMGB1在肝臟、心臟、腎臟、腦組織等組織器官缺血損傷或缺血再灌注損傷的炎性反應(yīng)過程中具有重要作用［6-9］。HMGB1在心臟缺血再灌注損傷中作為一種早期炎性介質(zhì)，同其他經(jīng)典早期炎性介質(zhì)一樣可引起炎性反應(yīng)及器官損傷，并促進(jìn)這些炎性因子釋放。心臟缺血再灌注損傷后HMGB1表達(dá)增多，使用重組體HMGB1處理后損傷加重，而使用重組體HMGB1A盒處理后，梗死面積及組織損傷標(biāo)志物水平都下降。Du等［10］研究顯示運(yùn)用HMGB1進(jìn)行心肌缺血小鼠預(yù)處理或者預(yù)治療可減輕缺血再灌注損傷。Pardo等［11］在動物及細(xì)胞中研究顯示運(yùn)用中和性抗體抑制HMGB1的活性可顯著減少缺血再灌注后肝損傷。

3.2 HMGB1與急性冠狀動脈綜合征

血清HMGB1水平與急性冠狀動脈綜合征患者的超敏C反應(yīng)蛋白、IL-6和TNF-α等炎癥因子呈正相關(guān)。當(dāng)急性冠狀動脈綜合征患者的冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊出現(xiàn)破裂，繼而血管痙攣，血小板黏附聚集，局部血栓形成，導(dǎo)致冠狀動脈血流顯著減少或完全中斷而引起心肌缺血。受損或壞死心肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞、泡沫細(xì)胞釋放出大量的HMGB1，此時將激活炎癥細(xì)胞和大量細(xì)胞因子加重心肌炎癥的發(fā)生。相關(guān)研究顯示HMGB1在心肌缺血時具有雙重性，一方面，HMGB1作為一種強(qiáng)有力加重心肌梗死與缺血性損傷的促炎性細(xì)胞因子，在急性缺血階段，HMGB1由壞死細(xì)胞和已激活的巨噬細(xì)胞釋放，增加炎癥和組織的損傷［12］。另一方面，在缺血的后期，HMGB1可促進(jìn)心功能的改善，如刺激新生血管的形成，降低缺血心肌膠原沉積等。HMGB1能夠增加心肌再生能力并且能通過它的新生血管、血管原性，以及干細(xì)胞的自我更新能力進(jìn)行修復(fù)［13］。Hashimoto等［14］研究顯示急性冠狀動脈綜合征患者的入院血清HMGB1水平高于對照組，認(rèn)為患者體內(nèi)高水平的HMGB1可能是不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高型心肌梗死發(fā)病24 h內(nèi)心血管病死率潛在的獨(dú)立預(yù)測因素。血清HMGB1水平升高與心肌梗死患者不利的臨床結(jié)局相關(guān)。以上研究結(jié)果的不同，可能與實(shí)驗(yàn)不同的HMGB1劑量及研究對象所處疾病狀態(tài)等有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

3.3 HMGB1與心肌肥厚

Funayama等［15］對人類活檢樣本進(jìn)行免疫組化分析顯示，相比正常心臟組織，心力衰竭組織中細(xì)胞核HMGB1表達(dá)降低，在乳鼠心臟細(xì)胞中內(nèi)皮素-1和血管緊張素Ⅱ刺激可使細(xì)胞核內(nèi)HMGB1水平降低，HMGB1乙酰化并遷移至細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞核HMGB1過表達(dá)可降低內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)的心肌肥厚，HMGB1過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠和野生型小鼠行經(jīng)胸主動脈縮窄術(shù)，HMGB1過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠術(shù)后心肌肥厚相比野生型小鼠有所減輕，且存活率高于野生型小鼠。而用非諾貝特激活過氧化物酶體增殖物激活受體-α可抑制HMGB1遷移至細(xì)胞質(zhì)，并阻止心肌肥厚進(jìn)展［16］。此外，外源性 HMGB1刺激心臟組織再生。Takahashi等［17］通過對心臟左冠狀動脈結(jié)扎大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，外源性HMGB1注射可調(diào)節(jié)梗死后心肌局部炎癥，特別是通過減少樹突細(xì)胞的聚積，這種炎癥調(diào)節(jié)減輕纖維化和心肌細(xì)胞肥厚，改善心臟功能，充分顯示HMGB1對慢性心力衰竭有治療價值。這些研究表明細(xì)胞核HMGB1是一種負(fù)面的心肌細(xì)胞肥大調(diào)節(jié)劑，而細(xì)胞外HMGB1則促進(jìn)心肌肥厚。

3.4 HMGB1與心力衰竭

近年研究發(fā)現(xiàn)在心力衰竭患者中，HMGB1和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體水平會升高［18］。Wang等［19］對糖尿病并發(fā)心力衰竭患者研究發(fā)現(xiàn)，患或不患糖尿病的心力衰竭患者的HMGB1水平與左心室舒張末期容積(r=0.267)及收縮末期容積(r=0.321)、N末端心房利鈉肽前體水平(r=0.497)呈正相關(guān)，多因素相關(guān)分析顯示HMGB1、裂解型晚期糖基化終末產(chǎn)物受體、內(nèi)源性分泌型晚期糖基化終末產(chǎn)物受體與患或不患糖尿病的心力衰竭患者一致相關(guān)，心力衰竭患者血清HMGB1和裂解型晚期糖基化終末產(chǎn)物受體水平升高，而內(nèi)源性分泌型晚期糖基化終末產(chǎn)物受體水平降低。Volz等［20］研究顯示血清HMGB1是心臟移植患者心力衰竭和死亡一種獨(dú)立的預(yù)測因素。因此，通過抑制細(xì)胞外HMGB1的活性或維持細(xì)胞核HMGB1的表達(dá)可能預(yù)防心力衰竭［15，21］。

3.5 HMGB1與腹主動脈瘤

腹主動脈瘤是一種常見的動脈擴(kuò)張性疾病，其發(fā)生發(fā)展與血管壁炎性反應(yīng)及組成成分的改變密切相關(guān)。HMGB1在腹主動脈瘤的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的致病作用。HMGB1在腹主動脈瘤患者的動脈壁中表達(dá)增加，在腹主動脈瘤小鼠模型中給予中和抗HMGB1抗體可預(yù)防腹主動脈瘤的進(jìn)展和炎癥細(xì)胞滲透，HMGB1水平在人類腹主動脈瘤和小鼠試驗(yàn)性腹主動脈瘤的動脈瘤組織中表達(dá)升高，在小鼠腹主動脈瘤模型中阻滯HMGB1可減緩腹主動脈瘤的進(jìn)展，降低巨噬細(xì)胞滲透和基質(zhì)金屬蛋白酶的活性［22］。但HMGB1在腹主動脈瘤發(fā)病中的具體信號通路以及與其他致病因素之間的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。

3.6 HMGB1與頸動脈粥樣硬化

HMGB1在正常人類血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞核巨噬細(xì)胞中表達(dá)，在人類動脈粥樣硬化管壁中過表達(dá)并從一些細(xì)胞類型中釋放，包括血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞及活化的血小板等。Inoue等［23］研究發(fā)現(xiàn)HMGB1可通過晚期糖基化終末產(chǎn)物受體直接刺激C反應(yīng)蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶而產(chǎn)生，可能導(dǎo)致人類動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展和易損。細(xì)胞外的HMGB1可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞表達(dá)和/或分泌黏附分子、細(xì)胞因子、趨化因子、纖溶酶原激活物、血管活性物質(zhì)、脂質(zhì)中介物和基質(zhì)金屬蛋白酶。Liu等［24］研究顯示晚期糖基化終末產(chǎn)物受體是動脈粥樣硬化轉(zhuǎn)基因小鼠(載脂蛋白E缺陷的小鼠)動脈粥樣硬化斑塊形成中HMGB1活性的直接因素。HMGB1通過刺激巨噬細(xì)胞遷移、調(diào)節(jié)促炎介質(zhì)并增強(qiáng)免疫細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的累積，發(fā)揮前致動脈粥樣硬化效應(yīng)從而促病變進(jìn)展［25］。

綜上所述，HMGB1作為一種促炎性細(xì)胞因子，參與許多心血管相關(guān)疾病的過程。其在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用已成為近年研究的熱點(diǎn)，不僅為闡明心血管疾病的病理機(jī)制提供了新的理論支持，而且可能為未來心血管疾病的臨床治療提供新靶點(diǎn)。

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Progress on Cardiovascular Development of High Mobility Group Protein B1

XIONG Feng1，ZHANG Fumei2，YU Xiuqiong1
(1.Chengdu Cardiovascular Disease Research Institute，The Third People'Hospital of Chengdu，Chengdu 610031，Sichuan，China;2.Experimental Center，Northwest University for Nationalities，Lanzhou 730030，Gansu，China)

高遷移率族蛋白B1是一種低分子細(xì)胞核非組蛋白，廣泛存在于人體各類組織中，參與多種炎癥疾病及組織器官損傷及修復(fù)過程。近年來較多研究顯示高遷移率族蛋白B1參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)對高遷移率族蛋白B1在心血管疾病中的研究進(jìn)行綜述。

高遷移率族蛋白B1;炎性因子;心血管疾病

Highmobility group protein B1 is a low molecular non-histone nuclear protein，widely exists in kinds of organizations in human body，to participate in a variety of inflammatory diseases，tissue injury and repair process.Many studies have shown thathighmobility group protein B1 is involved in the occurrence and development of cardiovascular disease in recent years.This paper summarized recent researches about high mobility group protein B1 in cardiovascular disease.

high mobility group protein B1;inflammatory factor;cardiovascular disease

1004-3934(2015)01-0101-04

Q513+.1;R54

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.027

2014-12-16

熊峰(1976—)，在讀博士，主要從事高血壓及冠心病研究。Email:xiong.feng05@163.com