徐志清 張代富 黃瑛 綜述

(上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，上海 201200)

肢體缺血預(yù)(后)處理預(yù)防對比劑腎病的研究進(jìn)展

徐志清 張代富 黃瑛 綜述

(上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，上海 201200)

隨著影像學(xué)和心血管介入治療的發(fā)展，對比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)已成為心血管造影及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的常見并發(fā)癥，是院內(nèi)急性腎衰竭的第三大病因［1］。目前普遍認(rèn)為腎缺血是CIN的主要發(fā)病機(jī)制，其次是造影劑對腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性。目前除水化是一種公認(rèn)的預(yù)防CIN的有效措施外，其他的預(yù)防措施，包括N乙酰半胱氨酸、維生素C、低滲或等滲造影劑的使用等，仍存在爭議。因此，如何進(jìn)一步防治CIN是當(dāng)前尚待迫切解決的重要課題。預(yù)處理是機(jī)體器官應(yīng)對病理損傷產(chǎn)生的固有的防御機(jī)制的激活。肢體缺血預(yù)(后)處理是一種對抗缺血/再灌注損傷最為有效的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制之一，現(xiàn)將近年來肢體缺血預(yù)(后)處理在預(yù)防CIN的應(yīng)用及研究進(jìn)展做一綜述。

1 CIN

1.1 CIN的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

對比劑急性腎損傷是指使用含碘對比劑(contrast medium，CM)后2～3 d內(nèi)出現(xiàn)的無其他原因可解釋的急性腎功能減退，后又將其命名為CIN。比較多的CIN定義是指注射對比劑后48～72 h血清肌酐(SCr)的絕對值上升44.2 mmol/L(排除其他導(dǎo)致腎功能惡化的原因)［2］。

1.2 CIN的發(fā)病機(jī)制

CIN的發(fā)病是多機(jī)制的，主要有兩個學(xué)說:一是以腎臟內(nèi)局灶性缺血為主的血流動力學(xué)改變;另一個是造影劑本身對細(xì)胞的毒性。造影劑進(jìn)入血管內(nèi)，對腎血流量產(chǎn)生雙向改變，先出現(xiàn)短暫腎內(nèi)血管擴(kuò)張而導(dǎo)致腎小球濾過率(GFR)增加，繼而出現(xiàn)持久的腎內(nèi)血管收縮，最終導(dǎo)致GFR下降。早期血管擴(kuò)張可能與腎皮質(zhì)從腎髓質(zhì)盜血有關(guān)，許多研究都觀察到腎皮質(zhì)血流增加伴腎髓質(zhì)血流減少，一旦原有腎衰竭患者發(fā)生腎髓質(zhì)缺血，可造成腎髓質(zhì)不可逆損害。多個研究證實造影劑造成腎髓質(zhì)缺血的機(jī)制可能與腎內(nèi)血管活性介質(zhì)改變，包括腺苷、血管加壓素、血管緊張素Ⅱ、多巴胺和內(nèi)皮素活性增加與腎內(nèi)擴(kuò)血管物質(zhì)如一氧化氮(NO)和前列腺素活性下降有關(guān)。另一方面對比劑導(dǎo)致腎小管損傷，Jensen等［3］研究表明，對比劑導(dǎo)致反映腎小管損傷的標(biāo)記物(如尿液中N-乙酰-β-D-氨基酸葡萄糖苷酶)顯著增多，進(jìn)一步證實對比劑對腎小管上皮細(xì)胞的毒性作用。

1.3 CIN的危險因素

1.3.1 對比劑的劑量、使用頻率及類型

一般來說，對于根據(jù)SCr估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)＜60 mL/ (min·1.73 m2)的患者，CM用量＜100 mL較為安全。至于對比劑安全使用的頻率，由于腎功能正常者，CM的清除時間為24 h，而對慢性腎臟疾病伴腎功能明顯減退者，CM在體內(nèi)停留時間可能長達(dá)1周，因此，多數(shù)學(xué)者建議任何情況下，兩次使用CM的間隔時間不應(yīng)少于72 h。而對已有腎功能損傷的患者，兩次使用CM的間隔時間可能需要1～2周。在誘發(fā)CIN的因素中，體現(xiàn)不同類型對比劑的主要參數(shù)有:滲透壓、黏滯度及分子毒性。Barrett和Carlisle既往通過對比劑試驗的薈萃分析表明:滲透壓越高、黏滯度越大的對比劑，CIN發(fā)生率也越高。然而，等滲對比劑的滲透壓雖比低滲對比劑更低，但等滲對比劑能使流經(jīng)腎臟的血流量明顯減少，且在流經(jīng)腎髓質(zhì)的高滲環(huán)境時會有更多的水分被腎小管重吸收，使CM變得更黏稠，在腎小管內(nèi)流動更緩慢，延長了CM與腎小管細(xì)胞接觸的時間，增強了CM的毒性作用［4］。但近年公布的CARE研究［5］亦顯示等滲對比劑與低滲對比劑在引起CIN方面并無顯著差異。

1.3.2 腎功能不全

多項研究表明基線SCr異常、GFR降低或者慢性腎功能不全是對比劑應(yīng)用后急性腎損傷的獨立危險因素。當(dāng)前普遍認(rèn)為依據(jù) SCr的 eGFR ＜60 mL/(min·1.73 m2)是個截點，成為容易引起CIN的高危人群。一些大樣本研究顯示，當(dāng) eGFR＜30 mL/(min·1.73 m2)時有30% ～40%的成年人誘發(fā)CIN，其中2%～8%需血液透析治療;但當(dāng)eGFR水平處于50～59 mL/(min·1.73 m2)時，在較年輕的人群中卻未得到與其相同的結(jié)果，故一些學(xué)者建議將上述截點下調(diào)為eGFR＜30 mL/(min·1.73 m2)，是否合理尚需進(jìn)一步驗證［6］。

1.3.3 糖尿病

Lautin等報道在既無糖尿病也無腎功能不全的患者中，CIN的發(fā)病率是2%，在患有糖尿病的患者中，CIN的發(fā)病率是16%。Mehran等［2］報道1 500例糖尿病行PCI的患者，發(fā)現(xiàn)造影劑用量＞100 mL的患者中CIN的發(fā)病率達(dá)47.6%。研究者因此認(rèn)為糖尿病是CIN的獨立危險因素。

1.3.4 其他CIN的傳統(tǒng)危險因素

除慢性腎臟疾病或糖尿病外還包括:高齡、使用對比劑的同時應(yīng)用腎毒性藥物、血容量不足、充血性心力衰竭等。其他有爭議的危險因素主要包括應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物、多發(fā)性骨髓瘤、女性、肝硬化和腎臟移植等。近年認(rèn)為代謝綜合征、糖尿病前期、高尿酸血癥等也可能是CIN潛在的危險因素。

1.4 預(yù)防和治療

在進(jìn)行造影劑相關(guān)檢查或治療前，要了解患者的病史、SCr基礎(chǔ)值，注意糾正體液及電解質(zhì)的失衡。慢性心功能不全患者要減少過量的利尿劑使用、糾正血容量、預(yù)防肺水腫;對伴腎衰竭或糖尿病腎病的高?；颊?，應(yīng)仔細(xì)評估CIN的發(fā)病風(fēng)險，選擇非高滲型造影劑，造影劑相關(guān)檢查或治療前6～12 h行水化，PCI術(shù)中應(yīng)嚴(yán)格控制造影劑量，術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)控患者臨床表現(xiàn)和SCr改變。一旦發(fā)生CIN，須連續(xù)監(jiān)測腎功能、電解質(zhì)至少3 d以上，防止高鉀血癥，記錄出入水量。水化能降低造影劑濃度，補充血容量，下調(diào)腎球管反饋，預(yù)防腎內(nèi)血管收縮，避免腎小管阻塞。Trivedi等研究提示口服補液水化預(yù)防CIN發(fā)生效果不如靜脈補液(CIN發(fā)病率34.6%和3.7%)。Mteller等［7］應(yīng)用口服加靜脈補液使425例PCI患者未發(fā)生CIN。近來CIN的研究熱點集中于藥物干預(yù)。N-乙酰半胱氨酸、內(nèi)皮素受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、心鈉素、多巴胺、ACEI、L-精氨酸、非諾多泮都無肯定的證據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)前列腺素E1和腺苷阻滯劑(茶堿類)能降低CIN的發(fā)病率。熊寧等［8］研究表明，前列地爾注射液對CIN具有預(yù)防作用，能有效降低行冠狀動脈造影患者發(fā)生CIN的風(fēng)險。

2 肢體缺血處理

2.1 肢體缺血處理的發(fā)展

預(yù)處理是機(jī)體器官應(yīng)對病理損傷產(chǎn)生的固有的防御機(jī)制的激活。Murry等［9］在研究中第一次報道，給予犬類心臟4個短暫的5 min缺血循環(huán)預(yù)處理，在此之后，冠狀動脈夾閉40 min，血流再灌注72 h，研究結(jié)果顯示，心肌梗死面積顯著減少，即在一次致死性的持續(xù)心肌損傷前，引發(fā)心肌非致死性的短暫缺血和再灌注，可使心肌耐受急性缺血/再灌注引起的損傷，從而減輕傷害，這種現(xiàn)象稱之為缺血預(yù)處理(ischemic preconditioning)，亦稱為心肌缺血預(yù)處理。Darling等［10］經(jīng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，多次經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)球囊成形術(shù)患者較少次經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)球囊成形術(shù)患者再次心肌梗死的肌酸激酶值明顯減低。如果把多次冠狀動脈內(nèi)球囊成形術(shù)看成是缺血預(yù)處理的話，說明缺血預(yù)處理對心肌有保護(hù)作用。由于臨床患者中發(fā)生缺血事件很難預(yù)測，而預(yù)處理要在缺血前實施，其使用受到一定限制。Zhao等［11］于2003年正式提出了缺血后處理的概念，采用阻斷犬冠狀動脈左前降支60 min，恢復(fù)灌注3 h的動物模型，在再灌注前實施30 s預(yù)再灌、30 s停灌共3個循環(huán)的缺血后處理，發(fā)現(xiàn)缺血后處理組和缺血預(yù)處理組心肌梗死范圍均比對照組減少約50%，局部炎性反應(yīng)和氧化反應(yīng)減弱，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙減輕，表明缺血后處理具有與缺血預(yù)處理相似的心肌保護(hù)作用。Halkos等［12］在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，缺血后處理的心肌保護(hù)作用甚至比預(yù)處理更強，更具有臨床可操作性，也具有更廣泛的臨床應(yīng)用價值。目前，后處理的實施已經(jīng)運用于心肌缺血/再灌注模型中的細(xì)胞實驗及動物體內(nèi)實驗［13-14］。研究者在兔腦缺血/再灌注損傷模型中使用后處理，發(fā)現(xiàn)其對腦組織起到神經(jīng)保護(hù)作用，證實了后處理在對大腦等重要臟器的缺血/再灌注損傷具有保護(hù)作用［15］。但心肌缺血預(yù)(后)處理及腦缺血預(yù)(后)處理主要的缺點在于對心臟及腦靶器官有直接刺激及機(jī)械性的損傷，引起不可預(yù)測的損害。研究又發(fā)現(xiàn)其他器官包括小腸等缺血預(yù)處理對心肌缺血/再灌注有同樣的保護(hù)作用，這種現(xiàn)象稱為遠(yuǎn)隔器官的內(nèi)臟缺血預(yù)處理。針對四肢大血管床的缺血處理使其他臟器獲得保護(hù)的作用，這種方法稱為肢體遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(limb ischemic preconditioning)。2007年 Hausenloy等［16］研究了右上肢缺血預(yù)處理對冠狀動脈搭橋手術(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)與對照組患者比較，該干預(yù)措施可有效保護(hù)術(shù)后心肌。該結(jié)果發(fā)表在《Lancet》雜志上，引起極大關(guān)注。進(jìn)一步大量研究表明缺血預(yù)適應(yīng)是機(jī)體各個器官共同存在的一類保護(hù)機(jī)制，而缺血后處理及肢體缺血預(yù)(后)處理均屬于此類保護(hù)范疇，而肢體缺血預(yù)(后)處理對靶器官保護(hù)的應(yīng)用前景最被看好。

2.2 肢體缺血處理的分類

2.2.1 肢體缺血預(yù)處理

缺血預(yù)處理即是人體的一種自我保護(hù)現(xiàn)象，通過對某一器官反復(fù)短暫缺血可以延緩或減輕組織后續(xù)缺血/再灌注損傷。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)處理具有普遍現(xiàn)象，目前發(fā)現(xiàn)多處組織器官短暫缺血可增強其自身及其他器官對缺血的耐受程度，例如腎臟、小腸和肢體的短暫性缺血對其他的自體組織器官，如心肌、脊髓、肝等也有保護(hù)作用，缺血預(yù)處理及其保護(hù)效應(yīng)可發(fā)生在同一器官的不同部位之間，也可發(fā)生在不同器官之間，這種現(xiàn)象被稱為遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(remote ischemic preconditioning)，結(jié)扎四肢導(dǎo)致肢體遠(yuǎn)端缺血/再灌注的肢體的缺血預(yù)處理顯然較內(nèi)臟的缺血預(yù)處理更加簡便、易實施，其最重要的優(yōu)點是無創(chuàng)。

2.2.2 肢體缺血后處理

近來，有學(xué)者提出缺血后處理(ischemic postconditioning)的概念，它具有同缺血預(yù)處理相似的器官保護(hù)效應(yīng)，由于缺血后處理可在心肌缺血發(fā)生后應(yīng)用，比預(yù)處理更具有臨床可操作性，也具有更廣泛的臨床應(yīng)用價值。與缺血預(yù)處理比較，缺血后處理最大的優(yōu)點在于保護(hù)性的多次短暫復(fù)灌/缺血是施加于缺血發(fā)生之后，在治療中實施簡單，可操作性大，故在理論上具有更大的臨床應(yīng)用前景。肢體缺血后處理與內(nèi)臟器官缺血后處理一樣都在再灌注早期發(fā)揮器官保護(hù)作用［17］。杜郭佳等［18］通過建立缺血性腦損傷大鼠模型，運用早期的肢體缺血后處理操作證實了在原有腦缺血基礎(chǔ)上，遠(yuǎn)端肢體缺血后處理促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的激活增殖，改善大鼠行為學(xué)表現(xiàn)，對缺血/再灌注腦損傷有保護(hù)作用。

3 缺血處理對腎臟的保護(hù)研究

3.1 缺血預(yù)處理實驗證據(jù)

1912年Suzuki發(fā)現(xiàn)如果動物先被暴露低于致死劑量的鈾中就能使腎臟有對后續(xù)鈾性腎毒病產(chǎn)生抵抗。2000年Ogawa等［19］通過檢測GFR、鈉鋰排泄分?jǐn)?shù)、尿激酶的血清學(xué)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)處理可減輕鼠的腎臟的缺血/再灌注損傷。經(jīng)過缺血預(yù)處理鼠的腎臟在后繼40 min缺血時，排泄率顯著好于對照組，且這種保護(hù)效應(yīng)可持續(xù)1周。2003年P(guān)ark等［20］的研究證實:缺血預(yù)處理對鼠的腎臟的保護(hù)效應(yīng)可持續(xù)12周。但上述保護(hù)效應(yīng)很難在豬和狗等模型上重復(fù)，提示缺血預(yù)處理對腎臟的效應(yīng)可能存在種屬差異性。體外培養(yǎng)研究人腎近曲小管上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，缺血預(yù)處理對后續(xù)缺氧刺激時上皮細(xì)胞功能有適應(yīng)性改善［21］。但迄今尚未見臨床人體腎手術(shù)進(jìn)行缺血預(yù)處理的正式報道。一方面反映了外科醫(yī)生們對動物模型研究結(jié)論的謹(jǐn)慎態(tài)度;另一方面一旦缺血預(yù)處理導(dǎo)致腎衰竭，而腎衰竭往往與高病死率高度相關(guān)。因而有關(guān)預(yù)處理對腎移植手術(shù)的影響報道也不多。

3.2 肢體缺血處理實驗證據(jù)

目前對肢體缺血處理對腎臟保護(hù)的研究報道比較少，關(guān)于人體肢體缺血處理對腎臟的保護(hù)研究尚處于起步狀態(tài)。

3.2.1 肢體缺血處理的動物實驗證據(jù)

Wever等［22］對大鼠腎臟25 min缺血損傷前進(jìn)行單邊或雙邊肢體缺血12min接著12min再灌注，或共3次的每次4 min缺血接著4 min再灌注的預(yù)處理作用，在灌注24 min后雙邊肢體缺血預(yù)處理和單邊肢體缺血預(yù)處理兩組的腎功能提高了30%～60%。腎小管損傷在肢體缺血預(yù)處理組明顯減小。

3.2.2 肢體缺血處理的人體實驗證據(jù)

在一個納入924例復(fù)合心臟或血管手術(shù)的隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn)接受肢體遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理組急性腎功能損害的發(fā)生率明顯比對照組低。說明肢體缺血預(yù)處理對手術(shù)損傷所致急性腎損害有保護(hù)作用［23］。那么對于造影劑導(dǎo)致的急性腎損害也是否具有同樣保護(hù)作用?Er等［24］在2012年《Circulation》雜志首次報道了遠(yuǎn)距離缺血預(yù)處理對腎功能不全患者有預(yù)防CIN的作用，納入基礎(chǔ)SCr＞123.8 mmol/L(1.4 mg/dL)或者評估腎功能異常［eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)］的患者100例，分為肢體遠(yuǎn)端預(yù)處理組50例，對照組50例，主要終點是CIN的發(fā)生［使用造影劑后48 h SCr較基礎(chǔ)值上升≥25%或≥44.2 mmol/L(0.5 mg/dL)］。對照組中40%的患者(20例)出現(xiàn)了急性腎損傷，而遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理組只有12%的患者(6例)出現(xiàn)了急性腎損傷。復(fù)合心血管事件終點(使用造影劑6周內(nèi)死亡、再入院和行血液透析)在對照組發(fā)生得更多。對照組和預(yù)處理組在造影后24 h和48 h尿中性粒細(xì)胞相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)均增高，但在對照組中NGAL升高更多。同時對照組血清胱抑素C在造影后的24 h和48 h也升高更多。而血清胱抑素C和尿NGAL水平與腎功能損傷程度呈正相關(guān)。結(jié)論:肢體遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理能預(yù)防CIN。隨后2013年Igarashi等［25］也在《Circulation》雜志報道了肢體遠(yuǎn)距離缺血預(yù)處理能降低中度腎功能不全患者CIN的發(fā)生，其作用部分可能與減輕氧化應(yīng)激及血漿非對稱性二甲基精氨酸水平有關(guān)。該研究納入中度腎功能異常［eGFR:30～ 60 mL/(min·1.73 m2)］的患者60例，分為肢體遠(yuǎn)端預(yù)處理組30例，對照組30例，主要終點是CIN的發(fā)生(使用造影劑24 h后尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白＞17.4 μg/g Cr，或較基礎(chǔ)值上升≥25%)。對照組中26.9%的患者(8例)出現(xiàn)了急性腎損傷，而遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理組只有7.7%的患者(2例)出現(xiàn)了急性腎損傷。這兩個研究相對簡單又能有效預(yù)防CIN。然而，一些專家指出，在認(rèn)定這種途徑有效之前，必須找到確定性的證據(jù)。

4 缺血處理的相關(guān)作用機(jī)制

缺血處理分為缺血預(yù)處理和缺血后處理。缺血后處理與缺血預(yù)處理對器官的保護(hù)作用存在著很多相似之處，如都能減少心肌梗死面積，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)內(nèi)皮功能，阻止中性粒細(xì)胞的聚集和黏附，抑制細(xì)胞凋亡等。但二者也有重要的差異，最直接的區(qū)別在于二者實施時間的不同，缺血預(yù)處理在缺血前實施，系通過啟動組織細(xì)胞內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制而使其耐受隨后長時間的缺血損傷，而缺血后處理在再灌注時實施，旨在挽救已缺血組織，最大程度地減輕再灌注損傷。

4.1 全血灌注理論

1999年Dickson等［26］用兔子模型研究認(rèn)為，這種遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理對心臟的保護(hù)通過全血灌注引起，推測是由于處理部位微循環(huán)受刺激后產(chǎn)生的某些介質(zhì)經(jīng)血液循環(huán)灌注到靶器官發(fā)揮有益作用。由于血液中的理化因子種類繁雜，全血灌注的說法過于籠統(tǒng)。

4.2 應(yīng)激反應(yīng)

對靶器官進(jìn)行多次缺血預(yù)處理有可能是一種應(yīng)激機(jī)制的激活。短時間缺血/再灌注激活了器官的自我保護(hù)潛能，啟動了系列反應(yīng)過程，包括整體水平、器官水平、分子水平。

4.3 W arm-up現(xiàn)象

對冠心病患者進(jìn)行體質(zhì)檢測過程中發(fā)現(xiàn):一半以上被檢測患者的身體質(zhì)量指數(shù)在第二次檢測時都顯著提高［27］。但迄今有關(guān)研究很少，機(jī)制仍然不明。研究證實，穩(wěn)定型心絞痛患者3次應(yīng)激檢測時均觀察到第一次檢測相當(dāng)于給患者warm-up刺激，是對缺血的一種適應(yīng)性反應(yīng);第二次檢測后2 h warm-up的出現(xiàn)是外周機(jī)制激發(fā)的一種訓(xùn)練效應(yīng)，近似于缺血預(yù)處理的延遲效應(yīng)。即經(jīng)過這種預(yù)處理，患者的心臟功能得到一定程度改善。

4.4 分子生物學(xué)機(jī)制

近年來缺血預(yù)處理對組織器官缺血/再灌注損傷保護(hù)作用的機(jī)制研究主要集中在啟動因子和細(xì)胞通路上［28-29］。相關(guān)的啟動因子包括腺苷、阿片肽、緩激肽、內(nèi)源性NO、乙酰膽堿、組織因子、炎癥因子、氧自由基等。相關(guān)的信號通路包括磷脂酰肌醇3通路、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路、蛋白激酶G通路、蛋白激酶C通路等。反復(fù)短暫的缺血等因素可引起腺苷、激肽、NO、前列腺素等內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)的釋放，經(jīng)過血液循環(huán)到達(dá)靶器官，激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C，進(jìn)而引起蛋白、酶、細(xì)胞因子等保護(hù)物質(zhì)的表達(dá)與激活，產(chǎn)生保護(hù)作用［30］。缺血處理的器官保護(hù)機(jī)制還涉及:抑制中性粒細(xì)胞活化［31］;減少氧化劑介導(dǎo)的細(xì)胞損傷(氧自由基)［31-32］;抑制細(xì)胞內(nèi)及線粒體內(nèi)鈣超載［33］;激活再灌注損傷補救激酶途徑，其上游可能是激活了G蛋白偶聯(lián)受體如腺苷受體，尤其是A2和A3受體［33］，其下游可能激活了鳥苷酸環(huán)化酶［33］、一氧化氮合酶［34］、蛋白激酶C［35］，最終作用于線粒體和鉀離子通道，減少線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放和增加鉀離子通道開放［36］，保護(hù)細(xì)胞抵抗細(xì)胞內(nèi)和線粒體內(nèi)鈣超載、氧化應(yīng)激反應(yīng)和ATP耗竭。

5 總結(jié)

在充分的動物試驗證據(jù)支持后展開的臨床實踐均表明肢體缺血處理是一種簡便、行之有效的器官保護(hù)方法。它的優(yōu)勢在于可采用非創(chuàng)傷性方法達(dá)到遠(yuǎn)距離靶器官保護(hù)的目的，隨著近幾年研究的逐步深入，更加證實肢體遠(yuǎn)端缺血處理對缺血/再灌注損傷有保護(hù)作用，且揭示肢體缺血預(yù)(后)處理的器官保護(hù)作用具有普遍現(xiàn)象，不僅對心臟，對其他臟器都有保護(hù)作用，因此有理由相信它對腎缺血/再灌注損傷有保護(hù)作用，能預(yù)防對比劑導(dǎo)致的腎缺血損傷。

［1］ Gupta R，Binbaum Y，Uretsky BF.The renal patient with coronary artery disease.Current concepts and dilemmas［J］.J Am Coll Cardiol，2004，44(7): 1343-1353.

［2］ Mehran R.Contrast-induced nephropathy remains a serious complication of PCI［J］.Interv Cardiol，2007，20(3):236-240.

［3］ Jensen H，Doughty RW，Grant D，et al.A modifiedmodelof gentamicin induced renal failure in rats:toxicological effectsof the iodinated X-ray contrastmedia ioversol and potential usefulness for toxicological evalution of iodinated X-ray contrastmedia［J］.Exp Toxicol Pathol，2013，65(5):601-607.

［4］ Katzberg RW，Barrett BJ.Risk of iodinated contrastmaterial-induced nephropathy with intravenous administration［J］.Radiology，2007，243(3):622-628.

［5］ Solomon RJ，Natarajan MK，Doucet S，etal.Cardiac angiography in renally impaired patients(CARE)study:a randomized double blind trial of contrast-induced nephropathy in patients with chronic kidney disease［J］.Circulation，2007，115(25):3189-3196.

［6］ McCullough PA.Contrast-induced acute kidney injury［J］.JAm Coll Cardiol，2008，51(15):1419-1428.

［7］ Mteller C，Seidensticker P，Buettner HJ，et al.Incidence of contrast nephropathy in patients receiving comprehensive intravenous and oral hydration［J］.Swiss Med Wkly，2005，135(19):286-290.

［8］ 熊寧，彭志群，劉俊，等.前列地爾注射液預(yù)防對比劑腎病的有效性研究［J］.中國介入心臟病學(xué)雜志，2014，22(2):89-91.

［9］ Murry CE，Jennings RB，Reimer RA，et al.Preconditioning with ischemia:a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium［J］.Circulation，1986，74(5): 1124-1136.

［10］Darling CE，solole PB，Smith CS，et al.Postconditioning the human heart:multiple balloon inflations during primary angioplasty may confer cardiopretection［J］.Basic Res Gardiol，2007，102(3):274-278.

［11］Zhao ZQ，Carvers JS，Halkos ME，et al.Inhibition ofmyocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion:comparision with ischemic preconditioning［J］.Am JPhysiol Heart Circ Physiol，2003，285(2):579-588.

［12］Halkos ME，Kerendi F，Corvera JS，et al.Myocardial protection with postconditioning is not enhanced by ischemic preconditioning［J］.Am Thorac Surg，2004，78(3):961-969.

［13］Jang YH，Kim JH，Ban C，etal.Stromal cell derived factor-1(SDF-1)targeting reperfusion reducesmyocardial infarction in isolated rat hearts［J］.Cardiovasc Ther，2012，30(5):264-272.

［14］Yang XM，Liu Y，Cui L，etal.Platelet P2Y12 blockers confer direct postconditioning-like protection in reperfused rabbit hearts.［J］.Cardiovasc Pharmacol Ther，2013，18(3):251-262.

［15］Hu X，Xie C，He S，etal.Remifentanil postconditioning improves global cerebral ischemia-induced spatial learning and memory deficit in rats via inhibition of neuronal apoptosis through the PI3K signaling pathway［J］.Neurol Sci，2013，34(11):1955-1962.

［16］Hausenloy DJ，Mwamure PK，Venugopal V，et al.Effect of remote ishemic preconditioning on myocardial injury in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery:a randomised controlled trial［J］.Lancet，2007，370 (9587):575-579.

［17］Kerendi F，Kin H，Halkos MF，et al.Remote postconditioning:brief renal ischemia and reperfusion applied before coronary artery reperfusion reducesmyocardial infarct size via endogenous activation of adenosine receptors［J］.Basic Res Cardiol，2005，100(5):404-412.

［18］杜郭佳，黨木仁，譚澤，等.肢體缺血后處理促進(jìn)缺血性腦損傷大鼠內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖［J］.中國組織工程研究，2014，18(10):1597-1602.

［19］ Ogawa T，Mimura Y，Hiki N，et al.Ischaemic preconditioning ameliorates functional disturbance and impaired renal perfusion in rat ischaemia-reperfused kidneys［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，2000，27(12):997-1001.

［20］Park KM，Byun JY，Kramers C，et al.Inducible nitricoxide synthase is an important contributor to prolonged protective effects of ischemic preconditioning in themouse kidney［J］.Biol Chem，2003，278(29):27256-27266.

［21］Lee HT，Emala CW.Preconditioning and adenosine protecthuman proximal tubule cells in an in vitromodel of ischemic injury［J］.Am Soc Nephrol，2002，13(11):2753-2761.

［22］Wever KE，Warle MC，Wagener FA，et al.Remote ischaemic preconditioning by brief hind limb ischaemia protects against renal ischaemia-reperfusion injury: the role of adenosine［J］.Nephrol Dial Transplant，2011，26(10):3108-3117.

［23］van den Munckhof I，Riksen N，Seeger JP，et al.Aging attenuates the protective effect of ischemic preconditioning againstendothelial ischemia-reperfusion injury in humans［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2013，304(12):H1727-H1732.

［24］Er F，Nia AM，Dopp H，et al.Ischemic preconditioning for prevention of contrast-medium-induced nephropathy:randomized pilot RenPro-trial(renal protection trial)［J］.Circulation，2012，126(3):296-303.

［25］IgarashiG，Iino K，Watanabe H，et al.Remote ischemic pre-conditioning alleviates contrast-induced acute kidney injury in patients with moderate chronic kidney disease［J］.Circ J，2013，77(12):3037-3044.

［26］Dickson EW，Reinhardt CP，Renzi FP，etal.Ischemic preconditioningmay betransferable via whole blood transfusion:preliminary evidence［J］.Thromb Thrombolysis，1999，8(2):123-129.

［27］Tomai F，Crea F，Danesi A，et al.Mechanisms of the warm-up phenomenon［J］.Eur Heart J，1996，17(7):1022-1027.

［28］Grall S，Prunier-Mirebeau D，Tamareille S，et al.Endoplasmic reticulum stress pathway involvement in local and remotemyocardial ischemic conditioning［J］. Shock，2013，39(5):433-439.

［29］Shinohara G，Morita K，Nagahori R，et al.Ischemic postconditioning promotes left ventricular functional recovery after cardioplegic arrest in an in vivo piglet model of global ischemia reperfusion injury on cardiopulmonary bypass［J］. Thorac Cardiovasc Surg，2011，142(4):926-932.

［30］Walsh SR，Tang T，Sadat U，etal.Cardioprotection by remote ischaemic preconditioning［J］.Br JAnaesth，2007，99(5):611-616.

［31］ Zhao ZQ，Corvera JS，Halkos ME，et al.Inhibition ofmyocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion:comparison with ischemic preconditioning［J］.Am JPhysiol Heart Circ Physiol，2003，285(2):H579-588.

［32］Kin H，Zhao ZQ，Sun HY，et al.Postconditioning attenuatesmyocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of reperfusion［J］.Cardiovasc Res，2004，62(1):74-85.

［33］Yang XM，Philipp S，Downey JM，et al.Postconditioning's protection is not dependent on circulating blood factors or cells but involves adenosine receptors and requires PI3-kinase and guanylyl cyclase activation［J］.Basic Res Cardiol，2005，100(1):57-63.

［34］Yang XM，Proctor JB，Cui L，et al.Multiple，brief coronary occlusions during early reperfusion protect rabbit hearts by targeting cell signaling pathways［J］.J Am Coll Cardio1，2004，44(5):1103-1110.

［35］Zatta AJ，Kin H，Lee G，et al.Infarct-sparing effect ofmyocardial postconditioning is dependent on protein kinase C signalling［J］.Cardiovasc Res，2006，70 (2):315-324.

［36］Argaud L，Gateau-Roesch O，Raisky O，et al.Postconditioning inhibits mitochondrial permeability transition［J］.Circulation，2005，111(2):194-197.

Development of Limb Ischem ic Pre(post)conditioning on Preventing Contrast-induced Nephropathy

XU Zhiqing，ZHANG Daifu，HUANG Ying
(Department of Cardiology，Shanghai Pudong New Area People's Hospital，Shanghai201200，China)

隨著影像學(xué)和心血管介入治療的發(fā)展，對比劑腎病發(fā)病率逐年提高，但目前除水化是一種公認(rèn)的預(yù)防對比劑腎病的有效措施外，尚無其他明確有效的預(yù)防措施，因此有必要進(jìn)一步探索新的方法。早期研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體存在固有的自我保護(hù)機(jī)制。缺血預(yù)處理是對某一器官反復(fù)短暫缺血可延緩或減輕組織后續(xù)缺血/再灌注損傷，針對四肢大血管床的缺血預(yù)(后)處理使其他臟器獲得保護(hù)的作用，這種方法稱為肢體缺血預(yù)(后)處理。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)(后)處理具有普遍現(xiàn)象，不僅對心臟，對其他臟器都有保護(hù)作用，因此有理由相信它對腎缺血/再灌注損傷有保護(hù)作用，能預(yù)防對比劑腎病。

肢體缺血預(yù)處理;肢體缺血后處理;對比劑腎病

With the progress of radiography and increasing use of cardiovascular interventional therapy，the prevalence of contrast-induced nephropathy has risen year on year.At present，hydration is the only recognized method to prevent contrast-induced nephropathy，so it is necessary to find moremethods.Early research has found that the body has an inherent self-protectionmechanism.Ischemic preconditioning is an organ of repeated brief ischemia which can delay or reduce subsequent ischemia-reperfusion injury.Ischemia pre(post)conditioning of the vascular bed of limbs protects other organs.Thismethod is called limb pre(post)conditioning.Subsequent studies have found that pre(post)conditioning is a common phenomenon，notonly for the heart，butalso for other organs.Therefore，there is reason to believe that it also has a protective effect on renal ischemia-reperfusion injury.

limb ischemic preconditioning;limb ischemic postconditioning;contrast-induced nephropathy

1004-3934(2015)01-0096-06

R454.9

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.026

2014-09-18

2014-10-17

上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生局衛(wèi)生(計生)科技項目(PW2013A-11)

徐志清(1970—)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事心內(nèi)科疾病的防治及冠狀動脈介入治療的研究。Email:xvzhiqing@163.com

張代富(1951—)，主任醫(yī)師，碩士，主要從事心臟介入治療的研究。Email:zdf@medmail.com.cn