馬非凡 綜述 劉濱 李悅 劉廣忠 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150001)

脂聯(lián)素與冠心病的研究進展

馬非凡 綜述 劉濱 李悅 劉廣忠 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150001)

近年來隨著經(jīng)濟發(fā)展，不良的生活方式和飲食習慣使冠心病的發(fā)病率越來越高，已經(jīng)成為威脅人類健康的第一殺手。脂聯(lián)素是目前發(fā)現(xiàn)的唯一保護性脂肪因子，Parul等［1］研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血清脂聯(lián)素水平明顯降低。低脂聯(lián)素血癥作為心血管疾病的獨立危險因子，已經(jīng)越來越受到重視。若能提高患者血清脂聯(lián)素水平，則能顯著降低冠心病的發(fā)病率，改善預后。

1 脂聯(lián)素概述

1.1 脂聯(lián)素的基因及基因多態(tài)性

人脂聯(lián)素由apM1基因編碼，基因位于染色體3q27，全長約16 kb，含3個外顯子和2個內含子，編碼244個氨基酸。脂聯(lián)素基因內存在14個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)，不同的SNPs與冠心病的風險有不同的關聯(lián)。Dastani等［2］研究發(fā)現(xiàn)，在SNPs分析中，145 SNPs中5的變種與多個測試校正后冠心病風險增加有關(P＜4.4×10-4)，脂聯(lián)素遞減的等位基因增加冠心病的風險。多項研究表明，脂聯(lián)素基因多態(tài)性SNP+45與冠心病無關，但SNP+276T等位基因可能與中國漢族人群低冠心病風險相關聯(lián)［3］。

1.2 脂聯(lián)素蛋白及其受體

脂聯(lián)素是一種由脂肪細胞特異性分泌的膠原樣血漿蛋白，屬于膠原蛋白超家族，人脂聯(lián)素有低分子量(LMW)三聚體、中分子量(MMW)六聚體和高分子量(HMW)多聚體三種形式，以多聚體形式為主。

2003年，Yamauchi等［4］克隆出人和小鼠的脂聯(lián)素受體(adiponectin receptor，AdipoR)cDNA。AdipoR包括特異性AdipoR1、AdipoR2和T-鈣黏蛋白(T-cadherin)等。脂聯(lián)素生物學功能主要由AdipoR1、AdipoR2介導。AdipoR在心臟、腦、腎臟、肝臟、骨骼肌等多種組織均有表達。

脂聯(lián)素與其受體結合后，通過激活腺嘌呤單核苷酸磷酸激酶(AMPK)和過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)等多個細胞內信號分子的活性來發(fā)揮作用。AdipoR1激活AMPK，而AdipoR2激活PPAR(α、δ和γ)。在肝臟，AdipoR1介導的AMPK激活導致糖原異生和脂肪生成減少，而AdipoR2介導的PPARα激活增加脂肪酸氧化并減少炎癥和氧化應激。此外，在骨骼肌AdipoR1介導的AMPK的激活導致長壽基因SIRT1的下游激活，進而激活PPARγ的共激活因子1α導致線粒體定量和定性的改善下游的活化，增加葡萄糖和脂質過氧化，增加運動耐量，從而提高胰島素敏感性［5］。

2 脂聯(lián)素對冠心病危險因素的影響

糖耐量受損、2型糖尿病、高脂血癥、肥胖及高血壓等是冠心病重要的危險因素。近年來多數(shù)學者支持“內皮損傷反應學說”，認為本病主要危險因素最終都損傷動脈內膜，而粥樣硬化病變的形成是動脈對內膜損傷作出的炎癥-纖維增生性反應的結果。

2.1 脂聯(lián)素與動脈粥樣硬化

越來越多科學證據(jù)表明脂聯(lián)素在保護心肌、延緩冠心病進展等方面發(fā)揮重要作用。Hirai等［6］證實，抵抗素可以顯著地增加鼠血管平滑肌細胞的數(shù)量，而脂聯(lián)素則具有減弱抵抗素誘導的細胞增殖作用。Matsuda等［7］發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素基因敲除的小鼠表現(xiàn)出嚴重的血管內膜增厚和血管平滑肌細胞增殖。

氧化應激也是動脈粥樣硬化發(fā)生的重要機制之一。Kyriazi等［8］研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以有力地抑制清道夫MSR-AImRNA表達并增強白介素(IL)-10蛋白的釋放，從而保護人類的巨噬細胞。與對照組相比，冠心病患者脂聯(lián)素誘導巨噬細胞中IL-6的釋放減少。這說明脂聯(lián)素可通過抑制氧化應激從而抗動脈粥樣硬化。此外，脂聯(lián)素可抑制人巨噬細胞中脂多糖(LPS)誘導的前炎性細胞因子的表達，同時也能終止該細胞中LPS、腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-6介導的信號轉導通路，還能誘發(fā)巨噬細胞中抗炎基因的表達。綜上，脂聯(lián)素可通過復雜的抗炎作用來對抗動脈粥樣硬化，保護血管內皮。

2.2 脂聯(lián)素與糖尿病及胰島素抵抗

研究證實，脂聯(lián)素可通過激活末梢組織中的AMPK發(fā)揮胰島素增敏作用，可增加骨骼肌中葡萄糖的攝取以及抑制肝臟生成葡萄糖［9］。因此，脂聯(lián)素被認為是胰島素抵抗(insulin resistance，IR)相關疾病的胰島素增敏重要因素之一。血漿中脂聯(lián)素水平與IR的進展正相關，即血漿中脂聯(lián)素水平越低，IR就越嚴重。此外，脂聯(lián)素還可增強肝細胞對胰島素的敏感性，改善肝臟和外周組織的IR。

2.3 脂聯(lián)素與脂代謝及肥胖

脂類代謝異常是動脈粥樣硬化的重要危險因素。近年研究表明，脂聯(lián)素可刺激骨骼肌中脂肪酸氧化并降低脂質積聚［10］。尹洪竹等［11］發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可在不影響脂蛋白酯酶及胰島素水平的情況下顯著增加肌肉組織中游離脂肪酸的快速氧化，降低血清中三酰甘油及脂肪酸水平，該作用與其增加β-氧化旁路和/或氧化磷酸化相關酶的表達有關。Chen等［12］研究表明，體外培養(yǎng)的肝細胞中加入脂聯(lián)素后三酰甘油含量顯著降低，AMPK-α的磷酸化及其活性以及參與脂質氧化的靶基因都表現(xiàn)出上調的趨勢。當加入BML-275 (一種AMPK-α抑制劑)溶液后，上述指標都顯著下降。這些結果表明脂聯(lián)素通過激活AMPK信號轉導通路促進脂質氧化，抑制脂質合成從而調控脂質代謝。

據(jù)報道，脂聯(lián)素的循環(huán)水平與身體質量指數(shù)(bodymass index，BMI)負相關。Kishida等［13］研究顯示無論是肥胖的男性或女性，脂聯(lián)素、高分子量脂聯(lián)素(HMW-脂聯(lián)素)與BMI、皮下脂肪面積無明顯相關，而與內臟脂肪面積顯著負相關。這說明低脂聯(lián)素血癥是肥胖患者脂肪組織功能紊亂的標志物。實驗證明，減輕體質量可刺激脂聯(lián)素的分泌，升高血清脂聯(lián)素水平［14］。Ma等［15］評估了給予高脂飲食的AKR/J小鼠體內脂聯(lián)素和AdipoR2基因對肥胖的影響。結果表明提高它們的表達可防止飲食引起的體質量增加，減少肝臟和脂肪組織中脂肪的積累。實時熒光定量聚合酶鏈式反應結果顯示脂聯(lián)素及AdipoR2高表達可顯著抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶、葡萄糖-6-磷酸酶、硬脂酰CoA脫氫酶-1以及脂肪酸合成酶基因的轉錄，并證實抑制作用是通過激活AMPK介導的。

綜上，脂聯(lián)素是脂代謝紊亂的標志物之一，它可以通過AMPK等途徑發(fā)揮調脂作用。脂聯(lián)素水平及其受體基因的表達與肥胖程度負相關，脂聯(lián)素及其受體已被確定為治療肥胖的潛在靶點。

2.4 脂聯(lián)素與高血壓

脂聯(lián)素對于高血壓以及缺血性心臟病均有較強的保護作用。據(jù)報道，Adamczak等首先發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者的血漿脂聯(lián)素水平顯著低于BMI與其匹配的血壓正常的受試者，脂聯(lián)素濃度與平均動脈壓負相關［16］。同樣，脂聯(lián)素水平與2型糖尿病和代謝綜合征患者的血壓也呈負相關。脂聯(lián)素水平與高血壓的進程相關聯(lián)，低脂聯(lián)素受試者未來發(fā)展為高血壓患者的概率比那些脂聯(lián)素水平處于正常范圍的患者高3倍。Wang等［17］進行了一項前瞻性的病例對照研究，調查了年齡＜70歲的絕經(jīng)后白人與黑人婦女各400例，測定她們的血漿脂聯(lián)素水平和血壓。結果發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素水平與高血壓患病風險負相關。Vasunta等［18］分析了動態(tài)血壓與血漿脂聯(lián)素水平間的關系，發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素濃度與收縮壓相關聯(lián)，并且是獨立于高血壓其他傳統(tǒng)危險因素(年齡、BMI、腰圍、吸煙等)之外的。綜上所述，低脂聯(lián)素血癥是高血壓的獨立危險因素，血漿脂聯(lián)素水平與高血壓患病風險負相關。

3 脂聯(lián)素與冠心病的治療及預后

3.1 脂聯(lián)素與心肌梗死

Wang等［19］通過建立大鼠心肌缺血預處理(myocardial ischemia preconditioning，IPC)模型及心肌梗死(MI)模型，隨機分為空白對照組、IPC組、單純MI組及IPC+MI組。發(fā)現(xiàn)IPC+MI組大鼠MI面積明顯小于MI組(P＜0.05)。IPC組大鼠心肌組織中脂聯(lián)素mRNA的表達在6 h和12 h分別是空白對照組的2.2倍和2.1倍(P＜0.05)。脂聯(lián)素在缺血區(qū)的表達明顯高于非缺血區(qū)(P＜0.05)。這說明IPC可減少MI的面積，IPC后心肌組織和血漿中脂聯(lián)素表達水平均升高，提示脂聯(lián)素參與了IPC的心肌保護作用。此外，Dêbi?ski等［20］通過導管擴張球囊阻塞豬左冠狀動脈前降支60 min做成急性MI模型14例。其中試驗組(n =7)通過導管在冠狀動脈內注入50μg脂聯(lián)素，對照組給予安慰劑。2 d后處死動物，處死之前MI面積染色。結果顯示與對照組相比，試驗組的MI面積較?。?11.7±4.9)%vs(20.5±5.6)%，占整個心肌面積比例，P=0.01］，且試驗組的左心室射血分數(shù)較高、心肌細胞凋亡較少。這說明脂聯(lián)素應用于MI是安全可行的，經(jīng)脂聯(lián)素治療后MI面積明顯減少。

Antonopoulos等［21］測定了594例受試者脂聯(lián)素基因rs1501299和rs2241766的基因型及血清脂聯(lián)素水平，其中462例冠心病(經(jīng)血管造影證實)患者作為試驗組，132例無冠心病患者為對照組。結果顯示rs2241766基因型對循環(huán)脂聯(lián)素水平?jīng)]有影響。對照組rs1501299的T/T等位基因攜帶者表現(xiàn)為脂聯(lián)素水平降低(P=0.001)。rs1501299的T等位基因攜帶者MI的風險增加(P=0.000 1)。

血漿脂聯(lián)素與冠心病的嚴重程度、預后之間的關系已得到了證實，即使在MI的傳統(tǒng)風險因素得到糾正后，具有較高脂聯(lián)素水平的受試者MI的風險亦會顯著減少。綜上，脂聯(lián)素水平及其基因單核苷酸多態(tài)性是評估MI嚴重程度及預后的重要因素之一，脂聯(lián)素在MI過程中起到重要的保護作用。

3.2 脂聯(lián)素與心肌缺血-再灌注損傷

研究證實，脂聯(lián)素對心肌缺血-再灌注損傷具有保護作用，但機制尚未明確。脂聯(lián)素可以激活蛋白激酶A(PKA)，但早先并不確定這與脂聯(lián)素的心臟保護作用相關。Zhang等［22］發(fā)現(xiàn)再灌注前10 min給予脂聯(lián)素(2μg/g)顯著提高了心臟PKA的活性，從而減少氧化應激，縮小梗死面積。通過心肌內注射 PKA-siRNAs抑制心臟PKA的表達(knockdown of cardiac PKA expression，PKA-KD)(抑制＞70%)則使脂聯(lián)素的心臟保護作用顯著抑制。脂聯(lián)素通過抑制心肌缺血-再灌注誘導的還原型輔酶Ⅱ氧化酶過表達、超氧化物的過度產(chǎn)生以及核轉錄因子-κB(NF-κB)激酶抑制劑的磷酸化來發(fā)揮保護心肌的作用。另外，脂聯(lián)素還可以通過作用于缺血-再灌注中硝化蛋白修飾以及顯著激活NF-κB來發(fā)揮心肌保護作用，PKA-KD幾乎抑制了脂聯(lián)素上述幾方面作用。

此外，Guo等［23］研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素通過上調內質網(wǎng)Ca2+-ATPase的活性，抑制內質網(wǎng)應激從而抑制心肌缺血-再灌注損傷。Lau等［24］制備了成年雄性小鼠心肌缺血模型，然后通過改變缺血灌注間期，并測定脂肪細胞脂聯(lián)素mRNA和蛋白表達以及血漿脂聯(lián)素和TNF-α的濃度。結果顯示脂聯(lián)素顯著減少了心肌缺血-再灌注損傷的發(fā)生。并證明把抗TNF-α和抗淋巴毒素-α(一種新型的脂聯(lián)蛋白的表達抑制物)結合起來是恢復脂聯(lián)素對缺血-再灌注損傷保護作用的最佳方法，綜上，脂聯(lián)素可以通過多種機制發(fā)揮對缺血-再灌注損傷后心肌的保護作用。

3.3 脂聯(lián)素與心室重塑

心室重塑是促使冠心病發(fā)展為心力衰竭的重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，AMPK能夠抑制各種刺激包括缺血引起的心肌肥厚［25］。脂聯(lián)素對心肌的保護作用主要是通過AMPK信號通路實現(xiàn)的，脂聯(lián)素激活的AMPK在心肌細胞中可以增加葡萄糖和脂肪酸代謝進而影響心臟的改造。脂聯(lián)素激活AMPK后可進一步活化PPARα，抑制血管緊張素Ⅱ促進的心肌纖維化。NF-κB活化是導致心肌肥厚的重要信號通路之一，體外實驗證實，脂聯(lián)素還可通過AMPK通路抑制血管緊張素Ⅱ促進的NF-κB活化［26］。這些研究均表明，脂聯(lián)素活化的AMPK通路負性調節(jié)與心肌肥厚過程相關的細胞內信號通路和代謝變化。另有研究證實，與野生型小鼠相比，脂聯(lián)素缺失小鼠MI后發(fā)展為更加嚴重的左室擴張、心肌細胞肥大與收縮功能障礙，而補充脂聯(lián)素后的小鼠左室擴張、心肌細胞肥大減輕［27］。

4 展望

脂聯(lián)素不僅可在冠心病、2型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖等方面發(fā)揮保護性作用，而且它還可被用來評估冠心病患者的風險，用于冠心病患者的早期干預治療，從而有利于冠心病患者的預后。雖然目前對脂聯(lián)素發(fā)揮作用的具體機制尚未完全明了，但是隨著對脂聯(lián)素研究的不斷深入，相信不久的將來會逐步認識清楚，脂聯(lián)素將在冠心病的預防及治療等方面起到十分重要的作用。

［1］ Parul SS，Mazumder M，Debnath BC，et al.Serum adiponectin in patients with coronary heart disease［J］.Mymensingh Med J，2011，20(1):78-82.

［2］ Dastani Z，Johnson T，Kronenberg F，et al.The shared allelic architecture of adiponectin levels and coronary artery disease［J］.Atherosclerosis，2013，229 (1):145-148.

［3］ Zhang BC，LiWM，Xu YW.A meta-analysis of the association of adiponectin gene polymorphisms with coronary heart disease in Chinese Han population［J］. Clin Endocrinol(Oxf)，2012，76(3):358-364.

［4］ Yamauchi T，Kamon J，Ito Y，etal.Cloning of adiponectin receptors thatmediate antidiabeticmetabolic effects［J］.Nature，2003，423(6941):762-769.

［5］ Kadowaki T，Yamauchi T，Okada-Iwabu M，etal.Adiponectin and its receptors: implications for obesity-associated diseases and longevity［J］.Lancet Diabetes Endocrinol，2014，2(1):8-9.

［6］ Hirai H，Satoh H，Kudoh A，et al.Interaction between resistin and adiponectin in the proliferation of rat vascular smoothmuscle cells［J］.Mol Cell Endocrinol，2013，366(1):108-116.

［7］ Matsuda M，Shimomura I.Roles of adiponectin and oxidative stress in obesityassociated metabolic and cardiovascular diseases［J］.Rev EndocrMetab Disord，2014，15(1):1-10.

［8］ Kyriazi E，Tsiotra PC，Boutati E，et al.Effects of adiponectin in TNF-α，IL-6，and IL-10 cytokine production from coronary artery disease macrophages［J］. Horm Metab Res，2011，43(8):537-544.

［9］ Blaslov K，Bulum T，Zibar K，et al.Relationship between adiponectin level，insulin sensitivity，and metabolic syndrome in type 1 diabetic patients［J］.Int J Endocrinol，2013，2013:535906.

［10］Li R，Lau WB，Ma XL.Adiponectin resistance and vascular dysfunction in the hyperlipidemic state［J］.Acta Pharmacol Sin，2010，31(10):1258-1266.

［11］尹洪竹，曹治宸.脂聯(lián)素與肝病關系的研究進展［J］.河北醫(yī)科大學學報，2008，29(1):121-123.

［12］Chen H，Zhang L，Li X，et al.Adiponectin activates the AMPK signaling pathway to regulate lipid metabolism in bovine hepatocytes［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2013，138:445-454.

［13］Kishida K，Kim KK，F(xiàn)unahashi T，et al.Relationships between circulating adiponectin levels and fat distribution in obese subjects［J］.JAtheroscler Thromb，2011，18(7):592-595.

［14］Nishida K，Okada Y，Nawata M，et al.Induction of hyperadiponectinemia following long-term treatment of patients with rheumatoid arthritis with infliximab (IFX)，an anti-TNF-alpha antibody［J］.Endocr J，2008，55(1):213-216.

［15］Ma Y，Liu D.Hydrodynamic delivery of adiponectin and adiponectin receptor2 gene blocks high-fat diet-induced obesity and insulin resistance［J］.Gene Ther，2013，20(8):846-852.

［16］Ohashi K，Ouchi N，Matsuzawa Y.Adiponectin and hypertension［J］.Am JHypertens，2011，24(3):263-269.

［17］Wang L，Manson JE，Gaziano JM，et al.Plasma adiponectin and the risk of hypertension in white and black postmenopausal women［J］.Clin Chem，2012，58 (10):1438-1445.

［18］Vasunta RL，Kes?niemi YA，Ukkola O.Plasma adiponectin concentration is associated with ambulatory daytime systolic blood pressure butnotwith the dipping status［J］.JHum Hypertens，2010，24(8):545-551.

［19］Wang H，Cheng JS，Wu WJ，etal.Ischemia preconditioning attenuated myocardial ischemia via upregulating the expression of adiponectin in rat［J］.Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi，2010，38(10):929-933.

［20］Dêbi?ski M，Buszman PP，Milewski K，etal.Intracoronary adiponectin at reperfusion reduces infarct size in a porcine myocardial infarction model［J］.Int J Mol Med，2011，27(6):775-781.

［21］Antonopoulos AS，Tousoulis D，Antoniades C，et al.Genetic variability on adiponectin gene affectsmyocardial infarction risk:the role of endothelial dysfunction［J］.Int JCardiol，2013，168(1):326-330.

［22］ Zhang Y，Wang XL，Zhao J，et al.Adiponectin inhibits oxidative/nitrative stress duringmyocardial ischemia and reperfusion via PKA signaling［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2013，305(12):E1436-1443.

［23］Guo J，Bian Y，Bai R，et al.Globular adiponectin attenuatesmyocardial ischemia/reperfusion injury by upregulating endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase activity and inhibiting endoplasmic reticulum stress［J］.JCardiovasc Pharmacol，2013，62(2):143-153.

［24］Lau WB，Zhang Y，Zhao J，et al.Lymphotoxin-αis a novel adiponectin expression suppressor followingmyocardial ischemia/reperfusion［J］.Am JPhysiol Endocrinol Metab，2013，304(6):E661-667.

［25］Kim AS，Miller EJ，Young LH.AMP-activated protein kinase:a core signalling pathway in the heart［J］.Acta Physiol(Oxf)，2009，196(1):37-53.

［26］Wang C，Li L，Zhang ZG，et al.Globular adiponectin inhibits angiotensinⅡ-induced nuclear factor kappa B activation through AMP-activated protein kinase in cardiac hypertrophy［J］.JCell Physiol，2010，222(1):149-155.

［27］Shibata R，Ouchi N，Murohara T.Adiponectin and cardiovascular disease［J］. Circ J，2009，73(4):608-614.

Research Progress of Adiponectin and Coronary Heart Disease

MA Feifan，LIU Bin，LIYue，LIU Guangzhong
(The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，Heilongjiang，China)

脂聯(lián)素是由脂肪組織分泌的一種細胞因子，與冠心病密切相關。脂聯(lián)素可以通過影響相關危險因素降低冠心病的危險程度，改善冠心病的預后?，F(xiàn)就近年來國內外有關脂聯(lián)素在冠心病相關危險因素中的作用及其在治療預后等方面的研究進展做一綜述。

脂聯(lián)素;冠心病;危險因素;治療策略

Adiponectin is secreted by adipose tissue and is highly associated with coronary heart disease(CHD).The adiponectin may protect the CHD patient by reducing the risk of CHD，and improving prognosis for the CHD patient.This article reviews the current literature on risk factors，treatment and prognosis of CHD in China and overseas in recent years.

adiponectin;coronary heart disease;risk factors;treatment strategies

1004-3934(2015)01-0080-04

R541.4

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.022

2014-06-16

馬非凡(1987—)，碩士，主要從事冠心病研究。Email:18704650152@139.com

劉濱(1969—)，副主任醫(yī)師，主要從事心內科臨床藥理研究。Email:Liubin0902@yahoo.com.cn;

李悅(1972—)，主任醫(yī)師，主要從事冠心病、冠狀動脈介入、高血壓、心律失常等研究。Email:ly99ly@vip.163.com