熊健 綜述 李晉新 審校

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟起搏電生理科，新疆烏魯木齊 830054)

Apelin與心房顫動

熊健 綜述 李晉新 審校

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟起搏電生理科，新疆烏魯木齊 830054)

心房顫動是臨床上最常見的心律失常之一，大約占因心律失常住院患者的1/3。中國心房顫動總患病率為0.77%，與國際相關研究結果類似，同樣呈現出隨年齡增長顯著增高的趨勢，調研中35～39歲年齡組的患病率為0，而80歲以上年齡為7.5%［1］。因此，隨著人口老齡化的進展，心房顫動必將在公共醫(yī)療支出中占有重大比例。由于目前對心房顫動的機制尚未完全明了，其治療效果不盡理想，故尋找心房顫動的相關性預測因子具有重要意義。Apelin作為 APJ (apelin-angiotensin receptor-like，APJ)的唯一天然配體，已有多項研究證實其與心房顫動具有明確的相關性［2-3］，所以，apelin有望成為心房顫動的獨立預測因子?，F就apelin與心房顫動的關系研究進行綜述。

1 Apelin的生物特性

1993年O'Dowd等發(fā)現了一種血管緊張素受體—AT1相關的受體蛋白APJ，APJ含有377個氨基酸，其結構與血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)1型受體相似，但并不與AngⅡ結合，當時并未找到APJ相關配體。直至1998年，Tatemoto等才從牛胃的分泌物發(fā)現了APJ的唯一內源性天然配體apelin。隨后，Apelin/APJ系統(tǒng)的研究不斷深入，證實其廣泛分布于胃腸道、肺臟、肝臟、心臟和大血管等全身各組織器官中，并具有多種生物學效應，如降壓、促進排水、調節(jié)攝食等。循環(huán)中的apelin水平和心房apelin的水平顯著相關，提示循環(huán)中apelin可能至少部分來源于心臟，特別是心房。

2 Apelin關于心房顫動電重構的機制

近年來隨著對心房顫動基礎研究和臨床研究的深入，電重構在心房顫動的發(fā)生及維持中的作用已得到大家的認可。心房電重構主要表現為心房有效不應期縮短、有效不應期離散度增大及傳導速度減慢等。在心房顫動短期或長期的電重構過程中，鈣超載均是其電重構的首要因素［4］(鈣超載主要的特征性改變是線粒體腫脹、肌漿網破裂［5］)，隨著鈣超載的發(fā)生，可導致患者L-型鈣通道明顯減少，相應的使其動作電位平臺期鈣離子內流減少、動作電位有效不應期縮短、傳導速度減慢。而目前研究顯示，apelin可以通過PLC-PKC途徑激活肌膜鈉-氫交換和鈉-鈣交換，增加心肌細胞線粒體數目及其功能［6］，減少鈣超載、增加鈣離子內流及心肌纖維對鈣離子的敏感性，提高心肌傳導速度。此外，Chamberland等［7］通過膜片鉗技術發(fā)現，在急性分離的犬心室肌細胞中，apelin可以明顯增加鈉電流峰值，并使鈉通道的激活電位下降及鈉電流的恢復速度減慢，當心肌細胞鈉電流峰值增加后可相應促進心肌細胞的鈉-鈣交換從而調節(jié)心肌的動作電位，影響心室肌細胞的興奮性和傳導性。目前對于心房顫動的治療無論是藥物治療或手術治療，主要是心房電活動的治療。有研究表明，心房顫動患者經治療恢復竇性節(jié)律后，其血漿apelin水平增高［2］，并且發(fā)現血漿apelin水平低于均值的患者心房顫動復發(fā)危險率是高apelin水平心房顫動患者的3.1倍［3］，這表明apelin在心房顫動的電活動中發(fā)揮著重要作用，因此，apelin可作為心房顫動治療后復發(fā)的預測因子。

3 Apelin關于心房顫動結構重構的機制

在心房顫動患者中，電重構和結構重構是相互依存、相互促進。心房顫動結構重構主要表現為心房纖維化和心房擴大，心房顫動患者隨著病程的進展，心肌細胞肥大、心房纖維化以及膠原蛋白沉積等結構發(fā)生改變，而這些相關性改變可以促使心房擴張，導致心房內折返環(huán)的增加，從而有利于心房顫動的發(fā)生和維持，這均表明心房纖維化形成在心房顫動的結構重構中發(fā)揮著重要作用。心肌纖維化主要是肌成纖維細胞在接受刺激后合成的細胞外基質(extracellular matrix，ECM)蛋白的過度沉積［8］，而轉移生長因子β (transforming growth factor-β，TGF-β)在該過程中扮演重要角色［9］。Mira等［10］發(fā)現，TGF-β1信號通路可能參與心房顫動患者心房結構重構過程，并與心房顫動的發(fā)生和維持有關。同時劉化剛等［11］研究也證實在心房顫動發(fā)生早期即存在心房組織的纖維化，TGF-β1/TAK1通路信號可能是心房纖維化信號途徑之一。通過對TGF-β介導產生的成纖維細胞標志物α-SMA (α-smoothmuscle actin)和膠原蛋白含量的測定，Pchejetski等［12］證明 apelin可以通過 SphK1(sphingosine kinase 1)依賴途徑抑制TGF-β刺激產生的心臟成纖維細胞，阻止心肌細胞的肥大、纖維化，防止心肌細胞的重構。而Scimia等［13］發(fā)現當APJ與其內源性配體apelin結合時，可激活G蛋白偶聯途徑起到對抗心肌肥厚和纖維化的保護作用。APJ受體作為G蛋白偶聯受體(GPCRs)家族中的一員，與AngⅡ受體存在高度的同源性，故兩者可能存在拮抗關系。而心肌局部的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)也具有促心肌纖維化作用［14］。AngⅡ作為RAAS中的主要作用因子在心房纖維化和心房顫動患者中濃度明顯升高，AngⅡ可通過成纖維細胞的AngⅡ受體介導，刺激成纖維細胞的增殖，促進心肌細胞纖維化形成。有資料表明，應用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或AngⅡ受體拮抗劑(ARB)類藥物可降低心房顫動危險20%～30%［15］，因此提示抑制RAAS可能降低心肌纖維化。Siddiquee等［16］研究證實，apelin可通過抑制 Rhoa/ Rho激酶信號通路對抗AngⅡ促纖維化作用。同時，研究表明［17］，apelin-13可激活PI3K/Akt/mTOR信號通路、抑制自噬相關蛋白LC3的表達及自噬體的形成，從而提高心肌細胞存活率。再者，給予外源性apelin-13可以抑制促纖維化細胞因子的分泌，如給予心肌梗死的小鼠外源性apelin-13可促進心肌祖細胞在梗死部位增殖、分化為新生血管，減輕心肌肥厚和纖維化，改善缺血-再灌注損傷［18］。此外，Ellinor等［19］對73例孤立心房顫動組和73例正常對照組研究發(fā)現孤立心房顫動組apelin-12水平顯著低于正常對照組。綜上所述，apelin在心房顫動的結構重構中具有重要作用。

4 Apelin關于心房顫動中的炎癥反應

自從1997年Bruins提出心房顫動是一種炎癥反應后，與之相關的研究不斷進行，目前，炎癥作為心房顫動發(fā)生及發(fā)展的原因之一已被大多數學者所接受。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是具有多效性的炎性分子之一，參與炎癥反應及免疫反應。Liew等［20］對小鼠的研究發(fā)現，TNF-α通過TGF-β信號通路改變連接蛋白-40在小鼠中的表達，激活了肌成纖維細胞以及增加了基質金屬蛋白酶的分泌，這些改變促進心房纖維化，有利于心房顫動的發(fā)生及維持。Kimura等［21］發(fā)現，對于首次行心房顫動射頻消融術患者，其血漿TNF-α水平高于1.2 pg/mL，其心房顫動復發(fā)率明顯增高。同時，白介素-6(主要由T淋巴細胞及巨噬細胞等多種細胞產生，參與調節(jié)多種細胞的生長與分化)也與心房顫動具有明確相關性。這均表明炎癥參與了心房顫動的發(fā)生及維持，其主要作用機制可能為氧化應激。而apelin可通過APJ受體激活一氧化氮合酶(eNOS)，eNOS促進生產一氧化氮(NO)，NO具有強大的抗氧自由基作用。此外，apelin可以通過減少中性粒細胞聚集來控制炎癥反應的發(fā)生及組織的纖維化。同時apelin通過APJ膽堿能的反應抑制淋巴細胞和巨噬細胞的數目影響免疫系統(tǒng)的調節(jié)［22］。

5 其他

在心房顫動的發(fā)病原因中，除年齡、風濕性心臟病、心臟瓣膜病外，高血壓及糖尿病對心房顫動的發(fā)生及維持也具有重要作用。

5.1 Apelin在心房顫動合并高血壓中的機制

高血壓是心房顫動的主要危險因素之一，可引起左室舒張功能減退、左室心肌肥厚，進而導致心房纖維化、收縮功能減退以及心房電活動異常產生心房顫動。在高血壓的病程中，RAAS系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用，而阻斷RAAS系統(tǒng)可以降低血壓，進而改善心功能及阻斷心房重構的進程，來減少心房顫動的復發(fā)。而Apelin/APJ系統(tǒng)與AngⅡ/AT1相互拮抗共同參與血壓穩(wěn)態(tài)的維持。Przewlocka-Kosmala等［23］通過對比單純高血壓患者及健康患者血漿中apelin水平發(fā)現，單純高血壓患者血漿apelin水平明顯低于健康患者。同時，在給兩腎一夾大鼠外源性apelin后發(fā)現其血壓明顯降低，提示apelin具有降壓作用［24］，其降壓機制主要為apelin與APJ受體結合后，通過活化血管內皮細胞eNOS，刺激NO的產生和釋放，激活血管平滑肌細胞內鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase，GC)，產生cGMP繼而引起血管平滑肌細胞舒張，促使血壓降低。此外，Jin等［25］在基因角度也證實Apelin/APJ系統(tǒng)與高血壓疾病的發(fā)生密切相關。

5.2 Apelin在心房顫動合并糖尿病中的機制

糖尿病也是心房顫動發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一，Huxley等［26］通過對13 025例進行一項大規(guī)模前瞻性隊列研究結果表明，無論種族或性別，糖尿病患者發(fā)生心房顫動的風險會增加1/3，而空腹血糖水平與心房顫動發(fā)生密切相關。Saito等［27］也證實，在糖尿病小鼠模型中血糖波動可以通過促使心肌纖維化來增加心房顫動的發(fā)生率。此外，陣發(fā)性心房顫動患者的血糖水平與其電復律成功率呈負相關，電轉復成功率隨陣發(fā)性心房顫動患者血糖水平升高而呈下降趨勢，且血糖水平越高下降越快［28］。故血糖水平在心房顫動中扮演著重要角色。S?rhede Winzell等在正常小鼠模型中發(fā)現小鼠的胰島細胞中存在APJ受體的mRNA，并且apelin-36可使靜脈葡萄糖耐量實驗快速相1～5 min的胰島素分泌減少35%，使5～20 min內葡萄糖清除率下降，胰島素第一時相分泌功能減退是導致2型糖尿病發(fā)病的重要機制，故apelin水平在糖尿病發(fā)病過程具有重要作用。Ma等［29］證實，在男性群體中，血漿apelin水平越高，患有2型糖尿病可能性越大，其敏感性為63.2%、特異性為58.9%(在以血漿apelin=0.9 ng/mL為標準時)。同時，Habchi等［30］發(fā)現，血漿apelin水平在糖尿病患者中明顯升高，尤其在1型糖尿病患者中。此外apelin在2型糖尿病患者的血糖平衡及胰島素敏感性中均扮演著重要角色。綜上所述，我們可以推測，apelin可以通過影響胰島素水平進而影響到心房顫動的發(fā)生與發(fā)展。

6 展望

Apelin作為一種較新的心血管活性調節(jié)物質，其在冠心病、心力衰竭等方面的研究比較深入，但在心律失常方面的研究較少，尤其在心房顫動方面。而隨著人口老齡化，心房顫動的發(fā)生率將日益增加，相關住院患者也會等比增加，因此尋找心房顫動的預測因子十分重要。通過前文的相關表述，我們有理由相信apelin可以成為心房顫動的獨立預測因子。但其在心房顫動中的作用機制尚未完全明確，還需進一步的研究給予證實。

［1］ 周自強，胡大一，陳捷，等.中國心房顫動現狀的流行病學研究［J］.中華內科雜志，2004，43:491.

［2］ Kallergis EM，Manios EG，Kanoupakis EM，et al.Effect of sinus rhythm restoration after electrical cardioversion on apelin and brain natriuretic peptide prohormone levels in patients with persistent atrial fibrillation［J］.Am J Cardiol，2010，105(1):90-94.

［3］ Falcone C，BuzziMP，D'Angelo A，et al.Apelin plasma levels predict arrhythmia recurrence in patientswith persistent atrial fibrillation［J］.Int J Immunopathol Pharmacol，2010，23(3):917-925.

［4］ Bers DM，Grandi E.Calcium/calmodulin-dependent kinaseⅡregulation of cardiac ion channels［J］.JCardiovasc Pharmacol，2009，54(3):180-187.

［5］ Morillo CA，Klein GJ，Jones DL，et al.Chronic rapid atrial pacing:structural functional and electrophysiological characteristicsofa newmodelof sustained atrial fibrillation［J］.Circulation，1995，91:1588.

［6］ Nisoli E，Clementi E，Paolucci C，et al.Mitochondrial biogenesis in mammals: the role of endogenous nitric oxide［J］.Science，2003，299(5608):896-899.

［7］ Chamberland C，Barajas-Martinez H，Haufe V，et al.Modulation of canine cardiac sodium current by Apelin［J］.JMol Cell Cardiol，2010，48(4):694-701.

［8］ Berk BC，Fujiwara K，Lehoux S.ECM remodeling in hypertensive heart disease［J］.JClin Invest，2007，117:568-575.

［9］ Jia CY，LiHH，Zhu XC，etal.MiR-223 suppresses cell proliferation by targeting IGF-1R［J］.PLoSOne，2011，6:27008.

［10］Mira YE，Muhuyati，Lu WH，et al.TGF-β1 signal pathway in the regulation of inflammation in patientswith atrial fibrillation［J］.Asian Pac JTrop Med，2013，6(12):999-1003.

［11］劉化剛，王春，谷天祥，等.轉化生長因子-β1/TGFβ激活酶信號表達變化在心房顫動心肌纖維化中的作用［J］.中國心血管病研究，2012，10(12): 932-936.

［12］Pchejetski D，Foussal C，Alfarano C，et al.Apelin prevents cardiac fibroblast activation and collagen production through inhibition of sphingosine kinase 1［J］. Eur Heart J，2012，33(1):2360-2369.

［13］Scimia MC，Hurtado C，Ray S，et al.APJacts as a dual receptor in cardiac hypetrophy［J］.Nature，2012，488(7411):394-398.

［14］Khatib R，Joseph P，Briel M，etal.Blockade of the renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)for primary prevention of non-valvular atrial fibrillation:a systematic review and meta analysis of randomized controlled trials［J］.Int J Cardiol，2013，165(1):17-24.

［15］Savelieva I，Camm J.Update on atrial fibrillation:partⅡ［J］.Clin Cardiol，2008，31(3):102.

［16］Siddiquee K，Hampton J，Khan S，et al.Apelin protects against angiotensinⅡ-induced cardiovascular fibrosis and decreases plasminogen activator inhibitor type-1 production［J］.JHypertens，2011，29(4):724-731.

［17］焦慧，張志，馬清華，等.Apelin-13對葡萄糖剝奪乳鼠心肌細胞自噬的影響及機制［J］.解放軍醫(yī)學院學報，2013，2:167-171.

［18］Li L，Zeng H，Chen JX.Apelin-13 increasesmyocardial progenitor cells and improves repair postmyocardial infarction［J］.Am JPhysiol，2012，303(5):H605-H618.

［19］Ellinor PT，Low AF，Macrae CA.Reduced apelin levels in lone atrial fibrillation［J］.Eur Heart J，2006，27(2):222-226.

［20］Liew R，Khairunnisa K，Gu Y，etal.Role of tumor necrosis factor-αin the pathogenesis of atrial fibrosis and development of an arrhythmogenic substrate［J］. Circ J，2013，77(5):1171-1179.

［21］Kimura T，Takatsuki S，Inagawa K，etal.Serum inflammationmarkers predicting successful initial catheter ablation for atrial fibrillation［J］.Heart Lung Circ，2014，23(7):636-643.

［22］Han S，Englander EW，Guillermo A，et al.Pancreatitis activates pancreatic apelin-APJaxis in mice［J］.Am J Physiol Castrointest Liver Physiol，2013，305 (2):G139-150.

［23］Przewlocka-Kosmala M，Kotwica T，Mysiak A，et al.Reduced circulating apelin in essential hypertension and its association with cardiac dysfunction［J］.JHypertens，2011，29(5):971-979.

［24］Najafipour H，Soltani Hekmat A，Nekooian AA，et al.Apelin receptor expression in ischemic and non-ischemic kidneys and cardiovascular responses to apelin in chronic two-kidney-one-clip hypertension in rats［J］.Regul Pept，2012，178(1-3):43-50.

［25］Jin W，Su X，Xu M，et al.Interactive association of five candidate polymorphisms in Apelin/APJpathway with coronary artery disease among Chinese hypertensive patients［J］.PLoSOne，2012，7(12):e51123.

［26］Huxley RR，Alonso A，Lopez FL，et al.Type 2 diabetes，glucose homeostasis and incident atrial fibrillation:the Atherosclerosis Risk in Communities study［J］. Heart，2012，98:133-138.

［27］Saito S，Teshima Y，FukuiA，etal.Glucose fluctuations increase the incidence of atrial fibrillation in diabetic rats［J］.Cardiovasc Res，2014，104(1):5-14.

［28］吳隆光.陣發(fā)性心房顫動患者血糖水平和電復律的相關性探討［J］.當代醫(yī)學，2013，19(13):312.

［29］MaWY，Yu TY，Wei JN，et al.Plasma apelin:a novel biomarker for predicting diabetes［J］.Clin Chim Acta，2014，435:18-23.

［30］HabchiM，Duvillard L，Cottet V，etal.Circulating apelin is increased in patients with type 1 or type 2 diabetes and is associated with better glycaemic control［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2014，81(5):696-701.

Apelin and Atrial Fibrillation

XIONG Jian，LI Jinxin
(Cardiac Pacing Electrophysiology Department，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，Xinjiang，China)

Apelin是一種較新的心血管活性調節(jié)物質，在多種心血管疾病中扮演著重要角色，但其與心房顫動之間的關系報道較少，而心房顫動作為常見的心律失常，其患病率及住院率高，現就兩者之間的聯系做一綜述，探討Apelin在心房顫動中的作用機制。

心房顫動;Apelin;心肌纖維化

Apelin is a peptide thatwas disovered in 1998.It plays a key role in many cardiovascular diseases，but there is little research on the relationship between apelin and atrial fibrillation.This review examines themechanism of apelin as it relates to atrial fibrillation.

atrial fibrillation;apelin;myocardial fibrosis

1004-3934(2015)01-0067-04

R541.7+5

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.019

2014-06-06

2014-09-05

國家自然科學基金(81460053)

熊健(1989—)，在讀碩士，主要從事心臟電生理研究。Email:252245219@qq.com

李晉新，博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導師，主要從事心臟電生理研究。Email:lijinxintt@163.com