杜賀 史承勇 綜述 陳少萍 審校

(第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院心血管內科，上海 200090)

圍生期心肌病的研究進展

杜賀 史承勇 綜述 陳少萍 審校

(第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院心血管內科，上海 200090)

1 引言

圍生期心肌病(peripartum cardiomyopathy，PPCM)是指既往無心血管系統(tǒng)的疾病史，而在妊娠期的最后1個月至產后5個月以內出現的以左心室收縮功能減退和心力衰竭為主要表現的臨床疾病，是一種排他性的診斷，不同于擴張型心肌?。?］。PPCM分布全球，發(fā)病率隨人種和地域不同而差異較大，在美國產婦的發(fā)病率為1∶2 289～4 000［2］，南非為1∶1 000［3］。而海地則為1∶299［4］，20% ～50%患者需心臟移植或死于心力衰竭。因PPCM臨床癥狀并無PPCM的特異性表現，所以在這個致命疾病的早期階段，PPCM經常被漏診。最近幾年完成的頗具前景的研究致力于尋找專門的診斷工具如成像技術、診斷試驗。其內在機制也正在被揭示出來，基因-轉錄激活因子3(transcriptional activation factor 3，STAT3)有抑制氧化應激反應的作用，有研究者發(fā)現［5］STAT3基因缺陷小鼠，因保護產后心臟抗氧化酶的連續(xù)缺乏導致氧化應激增加，提高組織蛋白酶D的活性，導致泌乳素蛋白裂解成相對分子質量16 000這一有害形式，產生其抗血管生成、破壞內皮細胞、促進細胞凋亡、促纖維化的作用，最終導致心肌病理性改變。通過溴隱亭抑制泌乳素裂解可以阻止PPCM動物模型的形成，并可改善患者的左心室功能［6］。血管生成信號的失衡及抗血管生成狀態(tài)加重了疾病的嚴重程度，因此最新的資料推斷PPCM是血管遭受二次打擊的疾病。現就PPCM的病因、診斷、藥物治療和孕期管理等方面的進展進行綜述。

2 臨床癥狀

PPCM的突出臨床特征是心力衰竭，表現為呼吸困難、心臟擴大、肺部啰音、外周水腫等癥狀和體征［7］。射血分數顯著下降的患者還易于發(fā)生體循環(huán)栓塞。心電圖和胸片的檢查多與擴張型心肌病類似。要說明的是PPCM容易誤診和漏診，原因為PPCM早期臨床僅表現為下肢水腫、疲倦、勞力性呼吸困難等，易與因妊娠致血容量增加引起的相關癥狀混淆，容易被忽視，影響對本病的早期診斷;對于心力衰竭癥狀較輕的妊娠晚期患者，由于沒有行超聲心動圖檢查，會遺漏亞臨床型的PPCM。因而對有PPCM高危因素的孕婦和疑似PPCM的患者，應常規(guī)檢查超聲心動圖，并納入隨訪對象，有利于早期診斷和治療，減少PPCM不良事件。

3 病因及新的發(fā)病機制

PPCM的確切病因還不清楚，針對該病的發(fā)病機制存在很多不同的假說［8-9］:可能與病毒感染、自身免疫因素、先天性因素、營養(yǎng)不良、激素失衡、乙醇損傷、孕期的生理壓力、隱匿擴張型心肌病的暴露有關。除此以外可能的高危因素還包括多胎妊娠、多產、妊娠高血壓、高齡孕婦、非洲裔、吸煙等。不同種族和地域的PPCM患者可能有不同的誘發(fā)因素［10］，整個群體中并發(fā)癥及其預后的差異可以支持這一點。在某些地區(qū)低發(fā)病率及構建一個合適的動物模型難度限制了臨床研究的進展，所以迄今為止PPCM發(fā)病機制仍然不明。

垂體泌乳素被認為是圍產期心臟病發(fā)病機制的一個潛在危險因素［11］。全長泌乳素分子相對分子質量23 000，有促血管生成的作用，通過組織蛋白酶或各種金屬蛋白酶水解為抑制血管生成的相對分子質量16 000分子形式，相對分子質量16 000形式被認為最終誘導了內皮細胞的分解和凋亡。Hilfiker-Kleiner等［5］在PPCM患者心內膜活檢組織中發(fā)現了Cathepsin D表達的上調和STAT3表達的下調，并通過構建心肌特異性信號轉導和STAT3基因敲除雌性小鼠模型，實驗證據顯示在產后STAT3基因敲除老鼠心臟中，相對分子質量23 000形式泌乳素是被水解成相對分子質量16 000形式，從而驗證了氧化應激-組織蛋白酶D-相對分子質量16 000泌乳素這一級聯反應在PPCM發(fā)病中的重要作用。研究認為，在懷孕期間氧化應激水平上升，并會在懷孕的最后一個階段達到頂峰，PPCM患者STAT3表達下調，氧化應激進一步強化，在上述級聯反應的誘導下，相對分子質量23 000泌乳素被水解成相對分子質量16 000形式并發(fā)揮其抗血管生成、破壞內皮細胞、促進細胞凋亡、促纖維化的作用，最終導致心肌病理性改變。

Hilfiker-Kleiner及其合作者繼續(xù)研究相對分子質量16 000泌乳素在PPCM中下游效應，他們發(fā)現相對分子質量16 000泌乳素并不是直接作用于催乳素受體，而是誘導miR-146a在內皮細胞表達［12］，從而發(fā)揮泌乳素在內皮細胞的抗血管生成效應。miR-146a阻斷劑能防止STAT3基因敲除雌性小鼠發(fā)展至PPCM，而對其哺乳能力沒有造成影響，這進一步表明通過此種途徑相對分子質量16 000泌乳素的不良反應可以被阻斷而泌乳素有益作用可保留。他們還用血清探針技術發(fā)現PPCM患者miR-146a遠遠高于健康產婦及患有其他類型心肌病產婦。這個研究表明miR-146a可以作為PPCM患者第一個特異生物標記物，有望作為其早期診斷［12］。

基于以上事實，PPCM很明顯是一個血管性疾病，這還可以從最近的一個研究進一步得到證實，即PPCM患者可測量到反映血管受損的微粒［13］，另外，內皮微粒在PPCM急性發(fā)作期顯著升高進一步反映了因細胞凋亡與隨后的微循環(huán)障礙對內皮造成的損傷，經溴隱亭治療過的患者內皮微粒明顯下降，而且，反映炎癥指標的白細胞、單核細胞也明顯下降。然而，這些機制沒有在更詳細的調查或前瞻性研究證實過［14］。

近年來一些研究發(fā)現一系列心臟特異性細胞內自身抗原和PPCM相關，提示自身免疫反應為該病病因之一。Ansari等［15］從海地阿爾伯特斯瓦茲地區(qū)的醫(yī)院收集了診斷PPCM并接受心臟移植患者的血漿及心臟組織標本，并將年齡和其他條件匹配的女性血漿標本與之對照，在PPCM患者血漿中抗心肌組織相對分子質量27 000、33 000及37 000的抗體均為高滴度。而這些自身抗原與過去報道發(fā)現的擴張型心肌病相關自身抗原并無關聯，因此PPCM的免疫機制有別于擴張型心肌病等。

4 診斷及標準治療策略

4.1 診斷

1937年Hull和Hafkesbring最早報告該病，1971年Demakis等首次提出PPCM的診斷標準，隨后又多次被修改，比較而言，2010年歐洲心臟病學會的PPCM定義更為明確［1］，即:PPCM是一種特發(fā)性心肌病，在妊娠末期或產后幾個月內出現以左心室收縮功能障礙為主的心力衰竭，且無其他致心力衰竭的病因存在;該病的診斷主要是排除法;左心室不一定擴張，但是射血分數幾乎總是下降至45%以下。PPCM的治療與一般擴張型心肌病類似，即強心、利尿和擴血管，但多數缺乏針對PPCM的資料，只能參考與PPCM類似的擴張型心肌病或其他心力衰竭資料;不同的是在選藥時應注意避免使用具有胎兒毒性的藥物。妊娠期的檢查和治療均應考慮母嬰的生命安全，一般需要心內科、產科醫(yī)生和其他科室的通力合作，同時還應做胎心監(jiān)測。

4.2 標準治療策略

4.2.1 血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑

在藥物治療選擇方面，雖然血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)是治療妊娠婦女產后心力衰竭的主要藥物，但是對于妊娠婦女是禁忌，因為使用后會造成胎兒發(fā)育缺陷。致畸作用通常發(fā)生在妊娠末期2～3個月［16］，胎兒表現有低血壓、無尿導致羊水過少和腎臟發(fā)育不良。甚至近年來的研究表明妊娠早期使用ACEI也可導致畸形，產后心力衰竭的治療與非妊娠婦女發(fā)生心臟擴大等心肌病的治療方法一致。一般選用ACEI和ARBs，靶劑量通常使用抗高血壓最大劑量的一半。

4.2.2 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑有致胎兒心動過緩及生長受限的不良作用，因此在孕期使用時應格外謹慎，可在妊娠晚期小劑量使用，相對較為安全;而拉貝洛爾除拮抗β受體外還拮抗α受體，有促胎兒肺成熟作用，可在妊娠期安全應用［17-18］。

4.2.3 擴張小動脈及小靜脈藥物

擴張小動脈的α受體阻滯劑肼苯噠嗪和小靜脈擴張劑硝酸異山梨酯可用于PPCM患者，從而降低心臟前后負荷，這兩種藥物可代替ACEI藥物用于妊娠期;直接擴張小動脈的硝普鈉因其代謝產物對胎兒有害而禁用。

4.2.4 強心、利尿劑

盡管洋地黃類正性肌力藥物可以在孕期安全使用，但有報道證實女性患者過量使用洋地黃類會導致不良預后，因此仍應檢測血漿中洋地黃的濃度。利尿劑在PPCM患者的應用是安全的，如噻嗪類、袢利尿劑等，但螺內酯因為有致畸作用，不用于孕期。應用利尿劑時要防止醫(yī)源性脫水引起的子宮低灌注和堿中毒，因此加用乙酰唑胺可以預防堿中毒。

4.2.5 鈣離子通道阻滯劑

鈣離子通道阻滯劑由于負性肌力作用常不選用，而氨氯地平可用于孕期降低血管阻力，并且能減少PPCM患者中血清白介素-6的濃度，提高非缺血性PPCM患者的生存率。

4.2.6 抗凝藥

妊娠期，由于凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ大量增加導致體循環(huán)和肺循環(huán)栓塞發(fā)生的危險性高［19］，尤其易發(fā)生左心室血栓，但并不是每一個PPCM患者都需要抗凝治療，對于左室射血分數＜35%的患者應考慮應用［20］。

4.2.7 心臟再同步化治療或埋藏式心臟自動除顫器

據報道，超過20%PPCM患者有室性心律失常［21］，但迄今為止還沒有相關的植入心臟再同步化治療或埋藏式心臟自動除顫器的治療建議，而延遲植入對PPCM患者是特別重要的，因為分娩后的幾個月在優(yōu)化的藥物治療下左心室功能同樣會得到明顯改善，因此在最終決定還沒定下來前，應備好臨時的耐用的除顫器［22］。

4.2.8 其他

PPCM如果合并心源性休克，在心源性休克指南推薦方案治療效果不明顯的基礎上果斷采用主動脈內球囊反搏治療、體外膜肺氧合(extracoroporalmembrane oxygenation，ECMO)或者植入左心室輔助裝置心臟移植［23］，從而提高冠狀動脈血流量，改善微循環(huán)，減輕心臟收縮時左心室后負荷，降低心肌氧耗，增加心肌收縮力，提高射血分數，起到糾正心源性休克的作用。心臟移植是PPCM晚期為挽救生命所采取的手段，發(fā)達國家已有先例，目前國內尚無相關報道。最近研究發(fā)現與其他需要心臟移植的患者相比，PPCM患者拒絕接受心臟移植或者是移植失敗更常見。

5 藥物治療新視角

溴隱亭作為一個治療PPCM患者有前景的藥物已經出現了［24-25］，它是多巴胺受體D2的激動劑，能抑制垂體及組織中泌乳素的釋放，阻斷氧化應激-組織蛋白酶D-相對分子質量16 000泌乳素的級聯反應。Hilfiker-Kleiner等［11］在PPCM小鼠模型中單獨使用溴隱亭后發(fā)現心肌損害有所逆轉，包括氧自由基的減少、心肌毛細血管密度的增加、纖維化程度的減輕。多個研究顯示，對PPCM患者，無論是癥狀明顯的急性心力衰竭發(fā)作，還是無明顯癥狀的心功能不全，在傳統(tǒng)治療方法基礎上加用溴隱亭(2.5 mg，每日1次或2次)治療后，左心室收縮功能和左室射血分數均有顯著改善，并提示能有效預防再次妊娠的PPCM發(fā)生。故溴隱亭為PPCM的藥物治療開辟了新途徑，但目前尚缺乏大量臨床藥物試驗評估此項治療。

是否給予免疫抑制治療是PPCM治療領域的一個重大問題，其中皮質激素和硫唑嘌呤是可選擇的藥物，但現在還沒有足夠信服的依據。

6 陣痛、分娩、麻醉管理

對于患有PPCM的產婦及其腹中胎兒，分娩的時間及方式都要嚴格管理。病情穩(wěn)定的產婦不推薦早產，可以在密切監(jiān)測血流動力學情況下繼續(xù)妊娠，使胎兒日趨成熟。若想要保證最佳血流動力學狀態(tài)，血流動力學監(jiān)測早于陣痛和分娩是很重要一部分［17］。自然分娩對病情穩(wěn)定的患者是可以耐受的，而陣痛是控制心率和全身血管阻力的關鍵［26］，剖腹產是避免血流動力學紊亂、減少失血、陣痛和減少血栓等并發(fā)癥最佳選擇。對于患有PPCM的產婦，盡管可以選擇不同全麻方法，如吸入麻醉，硬膜外、脊髓麻醉或二者聯合［27］，但還沒有統(tǒng)一的麻醉管理標準。全麻時密切監(jiān)測產婦生命體征，關注有無麻醉誘導心肌抑制，確保血容量正常，預防心室后負荷增加。

7 預后

PPCM同其他的非缺血性心肌病有很多共性，但心室功能的恢復較其他非缺血性心肌病要好［28］。據報道病死率1.4% ～30%［28-29］，50%的PPCM患者可以在產后6個月內痊愈［30］，這主要取決于心室功能的恢復情況，而慢性持續(xù)性病程(＞6個月)往往提示預后不良，20%的患者面臨死亡或不得不選擇心臟移植。更多的研究證實，PPCM痊愈的患者再次受孕時會引起心肌病的復發(fā)或者原有的左心室功能惡性加重，因此即使痊愈再次受孕仍然是禁忌。

8 結論

PPCM仍是一種病因和發(fā)病機制不詳的疾病，其診斷主要是排他性的，凡在妊娠末期或產后幾個月內出現以左心室收縮功能障礙為主的心力衰竭，且無其他致心力衰竭的病因存在時，需考慮此病，由于較低的發(fā)病率以及發(fā)病的地域特性，使得對于PPCM的認知仍處于探索的艱難階段。臨床醫(yī)生切記不要與妊娠致血容量增加相混淆;治療上仍是以傳統(tǒng)的心力衰竭藥物治療為主，需要注意的是選擇藥物時需考慮到胎兒毒性;而溴隱亭作為阻斷發(fā)病機制中級聯反應的藥物，目前僅能作為輔助治療，因其尚缺乏臨床藥物試驗證據。隨著大量藥物臨床試驗的開展，溴隱亭和免疫抑制劑等終會為PPCM患者帶來福音。PPCM是一種發(fā)病率低預后較差的心肌病，需要更多關于其發(fā)病機制和針對發(fā)病機制的藥物治療研究。

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Progress in Research on Peripartum Cardiom yopathy

DU He，SHIChengyong，CHEN Shaoping
(Department of Cardiology，Changhai Hospital，The Second Military Medical University，Shanghai200433，China)

圍生期心肌病是指在妊娠晚期和產后早期出現左心室收縮功能障礙和心力衰竭等癥狀為表現的紊亂綜合征。其發(fā)病率隨地域不同有很大差異，一些地區(qū)很常見而有些地區(qū)比較少見。新的研究揭示圍生期心肌病可能是多因素引起的疾病。基于氧化應激反應，導致催乳素裂解為有害的相對分子質量16 000形式，這種裂解可以被溴隱亭阻斷。圍生期心肌病診斷易被延遲且具有高的發(fā)病率和病死率?，F就圍生期心肌病的病因、診斷、藥物治療和孕期管理等方面的進展進行綜述。

心力衰竭;圍生期心肌病;妊娠

Peripartum cardiomyopathy(PPCM)is a disorder in which initial left ventricular systolic dysfunction and symptoms of heart failure occur between the late stages of pregnancy and the early post partum period.Incidences vary geographically;it is common in some countries and rare in others.New investigations reveal that PPCM is likely due tomultiple factors.It develops based on oxidative stress leading to cleavage of deleterious 1.6×104kD aprolactin，which can be blocked with bromocriptine.The syndrome carries a high morbidity and mortality and diagnosis is often delayed.This review focuses on new data and aspects in terms of diagnosis，causes of disease，pharmacological therapy，and management of delivery in patientswith PPCM.

heart failure;peripartum cardiomyopathy;pregnancy

1004-3934(2015)01-0030-04

R542.2

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.009

2014-05-14

2014-09-23

杜賀(1986—)，在讀碩士，主要從事冠心病、心力衰竭研究。Email:916276740@qq.com

陳少萍，副教授，博士，主要從事冠心病、心力衰竭研究。Email:cspcsp67@sina.com