賀鵬康 周菁 綜述

(北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100034)

·主題綜述·

心房顫動(dòng)治療新方向
——延遲鈉電流阻滯劑雷諾嗪

賀鵬康 周菁 綜述

(北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100034)

心房顫動(dòng)是目前臨床上非常常見(jiàn)的心律失常類(lèi)型。目前針對(duì)房性心律失常的治療方案中，抗心律失常藥物是重要的一環(huán)。傳統(tǒng)的抗心律失常藥物在治療心律失常的同時(shí)，也可能誘發(fā)心律失常。目前常見(jiàn)的抗心律失常藥物幾乎都存在引發(fā)新的室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)和其他器官毒性的可能性。如鉀通道和多通道阻滯劑因?yàn)樽钄噔涬娏?、引起QT間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，胺碘酮因?yàn)閲?yán)重的心臟外毒性，這些藥物不能降低甚至增高總死亡率［1］。而CAST試驗(yàn)［2］證明ⅠC類(lèi)藥物增加器質(zhì)性心臟病患者的病死率，臨床禁用于存在器質(zhì)性心臟病的心房顫動(dòng)患者。所以尋找一種新型的、同時(shí)兼顧有效性及安全性的抗心律失常藥物十分必要。

延遲鈉電流阻滯劑作為一種新型的抗心律失常藥物逐漸得到關(guān)注。延遲鈉電流(late sodium current)是一種貫穿整個(gè)心肌動(dòng)作電位的鈉電流。它的強(qiáng)度較弱，只有除極時(shí)峰鈉電流的千分之一［3］。在除極過(guò)程中和正常心臟復(fù)極過(guò)程中難以體現(xiàn)影響。但是對(duì)于復(fù)極儲(chǔ)備能力下降的心肌(如心力衰竭、心肌缺血)［4］，由于維持復(fù)極過(guò)程的內(nèi)、外流離子出現(xiàn)變化，所以即使強(qiáng)度極小如延遲鈉電流也可以對(duì)復(fù)極產(chǎn)生影響，從而導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。有研究認(rèn)為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速與延遲鈉電流的異常增大相關(guān)［5］，而延遲鈉電流抑制劑可以抑制室性心律失常的發(fā)生。目前具有代表性的延遲鈉電流阻滯劑包括雷諾嗪及GS-458976［6］。前者已作為抗心絞痛藥物使用，而后者還處于實(shí)驗(yàn)室研究中，故現(xiàn)將著重對(duì)前者進(jìn)行介紹。

雷諾嗪，化學(xué)名N-(2，6-二甲基苯基)-4-［2-羥基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基］-1-哌嗪乙酰胺，分子式: C24H33N3O4。該藥作為抗心絞痛藥物已在國(guó)外臨床應(yīng)用。在國(guó)內(nèi)外的一些研究中，它展示了在不影響血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的情況下改善心肌缺血的作用［7-9］。這一作用與傳統(tǒng)的硝酸酯類(lèi)藥物通過(guò)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加缺血心肌血流供應(yīng)的機(jī)制不同，雷諾嗪通過(guò)抑制心肌延遲鈉電流，阻斷細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)超載及其下游反應(yīng)，從而起到抗心絞痛作用［10］。

過(guò)去較多的研究將雷諾嗪的重點(diǎn)放在其抗缺血作用及減少室性心律失常發(fā)生的機(jī)制上，而目前一些臨床研究發(fā)現(xiàn)雷諾嗪可以減少房性心律失常的發(fā)生，特別是心房顫動(dòng)的發(fā)生。

MERLIN-TIMI 36實(shí)驗(yàn)［11］揭示了雷諾嗪具有抗心律失常作用，可以減少在非ST段抬高型心肌梗死患者中室性心律失常發(fā)生的概率。對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步的分析指出，相較安慰劑組患者，應(yīng)用雷諾嗪的患者體現(xiàn)出心房顫動(dòng)發(fā)生比例減少的趨勢(shì)。而在發(fā)生陣發(fā)性心房顫動(dòng)的患者中，應(yīng)用雷諾嗪的患者心房顫動(dòng)負(fù)荷較安慰劑組顯著減少。1年隨訪(fǎng)的數(shù)據(jù)也提示應(yīng)用雷諾嗪的患者發(fā)生心房顫動(dòng)的機(jī)會(huì)顯著減少。

Hammond等［12］近期進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前及術(shù)后應(yīng)用雷諾嗪可以有效減少冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者圍手術(shù)期發(fā)生心房顫動(dòng)的機(jī)會(huì)(雷諾嗪組vs對(duì)照組，10.1%vs 41.9%，P＜0.000 1)。同時(shí)雷諾嗪不會(huì)增加緩慢性心律失常、腎功能不全及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的概率。

上述研究體現(xiàn)了雷諾嗪在冠心病患者中減少心房顫動(dòng)發(fā)生的作用。對(duì)于已發(fā)生過(guò)心房顫動(dòng)的患者，Murdock等［13］的研究認(rèn)為，雷諾嗪可以在射頻消融術(shù)后起到維持竇性心律的作用，而且沒(méi)有誘發(fā)室性心律失常，不增加病死率。該研究者進(jìn)一步的研究還提示雷諾嗪存在轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動(dòng)的作用(6 h內(nèi)72%的患者轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律)［14］。

在其他研究中，顯示了雷諾嗪與其他抗心律失常藥物合用時(shí)治療心房顫動(dòng)的作用。

HARMONY實(shí)驗(yàn)［15］結(jié)果顯示，雷諾嗪在與決奈達(dá)隆聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以顯著減少陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者的心房顫動(dòng)負(fù)荷(減少59%)。

Fragakis等［16］的研究中對(duì)比了單獨(dú)應(yīng)用胺碘酮及胺碘酮聯(lián)合雷諾嗪兩種不同方案在24 h內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動(dòng)的效果。結(jié)果顯示雷諾嗪和胺碘酮聯(lián)用組轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動(dòng)的比例增加23%。

上述列舉的研究從不同方面證實(shí)了雷諾嗪抑制房性心律失常，特別是心房顫動(dòng)的作用。對(duì)于雷諾嗪抗心律失常的作用機(jī)制，許多學(xué)者也進(jìn)行了深入的研究。

Antzelevitch等［17］在離體犬心臟中的研究認(rèn)為，雷諾嗪可以顯著抑制心房肌細(xì)胞中與鈉電流相關(guān)的許多參數(shù)，而在心室中作用不明顯。雷諾嗪和慢性胺碘酮作用可以降低動(dòng)作電位上升支速度，延長(zhǎng)傳導(dǎo)時(shí)間，增加舒張期刺激閾值，增加復(fù)極后不應(yīng)期(特別是在犬類(lèi)心臟中)。增加復(fù)極后不應(yīng)期是鈉電流阻滯劑獨(dú)特的特性，其有效不應(yīng)期顯著延長(zhǎng)，可以持續(xù)到動(dòng)作電位的復(fù)極期結(jié)束后［18］。

在Burashnikov等［19］的研究中發(fā)現(xiàn)，雷諾嗪可以抑制心房肌細(xì)胞動(dòng)作電位0相除極電位的上升速度，可以減慢傳導(dǎo)速度，可以延長(zhǎng)復(fù)極后不應(yīng)期，這些指標(biāo)都反映的是Na+通道受到阻滯的程度。所以雷諾嗪在心房中主要體現(xiàn)出Na+通道阻滯劑的作用。

Burashnikov等［19］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在犬類(lèi)的心房肌細(xì)胞中，雷諾嗪可以通過(guò)延長(zhǎng)APD90(動(dòng)作電位變極至90%的時(shí)間)來(lái)抑制心房顫動(dòng)的發(fā)生，而這種作用對(duì)心室肌細(xì)胞較弱，提示雷諾嗪存在心房選擇性。

Burashnikov等［20］的近期研究發(fā)現(xiàn)，雷諾嗪在犬心力衰竭模型中可以顯著減少心房顫動(dòng)發(fā)生的概率(減少70%)。這種作用可能是通過(guò)雷諾嗪抑制峰Na+電流來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

雷諾嗪通過(guò)抑制Na+通道從而抑制心房顫動(dòng)的機(jī)制可能為:心房顫動(dòng)可能是在易感的心房基礎(chǔ)上出現(xiàn)異常的激動(dòng)，啟動(dòng)了心房顫動(dòng)，此外還有折返機(jī)制參與形成、維持心房顫動(dòng)。而異常的激動(dòng)可能與Ca2+超載相關(guān)［21］。而Na+通道阻滯劑可以減少Ca2+超載，還可以延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，減少折返的形成及維持。

其他研究發(fā)現(xiàn)，雷諾嗪這種Na+通道阻滯的作用存在心房選擇性。相較于其他抗房性心律失常藥物，雷諾嗪和胺碘酮都存在抗房性心律失常的作用，而對(duì)心室致心律失常作用小，這同樣可能與它們抑制延遲鈉電流以及心房肌Na+通道與心室肌Na+通道特性不同相關(guān)［22］。

目前認(rèn)為心房選擇性對(duì)于減少抗心律失常藥物不良反應(yīng)方面有一定作用。相較于Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥物，雷諾嗪在減少心房顫動(dòng)發(fā)生的同時(shí)不增加室性心律失常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，這與它在治療濃度下不抑制心室肌細(xì)胞峰Na+電流，不影響室內(nèi)傳導(dǎo)速度相關(guān)。進(jìn)一步的研究認(rèn)為雷諾嗪這種心房選擇性還存在頻率依賴(lài)性，即在心房頻率越快時(shí)，其抑制心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)速度的作用越明顯。在心房顫動(dòng)時(shí)，心房率會(huì)是心室率的數(shù)倍以上，此時(shí)雷諾嗪抑制心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)速度的作用(即抑制峰Na+電流的作用)明顯大于心室［22］。

其他的研究也提示雷諾嗪在治療濃度下可以抑制快速延遲整流鉀電流、L型鈣電流等。抑制這些離子電流使得雷諾嗪在心室肌細(xì)胞中體現(xiàn)了一定的抗心律失常的作用，如減少尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生［23］。

總而言之，雷諾嗪作為單純抗心肌缺血藥物的狀況已經(jīng)發(fā)生改變，其抗心律失常作用，特別是在抑制心房顫動(dòng)的同時(shí)，不會(huì)增加室性心律失常的發(fā)生，這是與目前臨床常用的抗心律失常藥物不同的，即安全性可能會(huì)更優(yōu)。這些優(yōu)勢(shì)使得以雷諾嗪為代表的延遲鈉通道阻滯劑作為新型抗心律失常藥物極有前景。

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Late Sodium Current Inhibitor Ranolazine—A Novel Anti-atrial Fibrillation Drug

HE Pengkang，ZHOU Jing
(First Hospital Peking University，Beijing 100034，China)

延遲鈉電流阻滯劑雷諾嗪最初作為抗心絞痛藥物使用，其抗心律失常作用逐漸顯露。目前臨床研究提示雷諾嗪存在抑制心房顫動(dòng)的作用，而基礎(chǔ)研究在一定程度上解釋了雷諾嗪抗心房顫動(dòng)的作用。雷諾嗪展示出的有效性及安全性使其成為有前景的新型抗心律失常藥物。

雷諾嗪;心房顫動(dòng);延遲鈉電流阻滯劑;新型抗心律失常藥物

Late sodium current inhibitor ranolazine was prescribed as anti-ischemia drug in the first place.However，more and more clinical researches revealed its capability in anti-arrhythmias especially suppressing atrial fibrillation.Furthermore，other studiesmight partially explained themechanism in reducing atrial fibrillation.Both effectiveness and safety could guarantee ranolazine a promising future as a novel anti-arrhythmias drug.

ranolazine;atrial fibrillation;late sodium current inhibitor;novel anti-arrhythmias drug

1004-3934(2015)01-0001-03

R541.7;R 972+.2

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.001

2014-12-15

賀鵬康(1985—)，主治醫(yī)師，博士，主要從事心律失常研究。Email:vampire_c@126.com

周菁，主任醫(yī)師，博士，主要從事心律失常、心房顫動(dòng)及臨床治療的研究。Email:zhoujing123@yahoo.com