賀小停，劉超英，陸培華，杭志強(qiáng)

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·專題研究·

?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌的療效及預(yù)后觀察

賀小停，劉超英，陸培華，杭志強(qiáng)

目的 探討埃克替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效及預(yù)后。方法 選取2011—2013年無(wú)錫市人民醫(yī)院收治并經(jīng)病理證實(shí)的晚期NSCLC患者46例，口服?？颂婺?25 mg/次，3次/d，直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒副作用，評(píng)估無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)及毒副作用。結(jié)果 46例患者中位PFS為6個(gè)月。Cox回歸分析結(jié)果顯示，吸煙、病理類型、?？颂婺嶂委?、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)與中位PFS有回歸關(guān)系(P<0.05)；性別、東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分與中位PFS無(wú)回歸關(guān)系(P>0.05)。EGFR陽(yáng)性NSCLC患者中,?？颂婺嵋痪€治療者較二線治療者PFS延長(zhǎng)(χ2=10.99，P<0.001)。46例患者未觀察到完全緩解(CR)患者，部分緩解(PR)19例，穩(wěn)定(SD)17例，疾病進(jìn)展(PD)10例，DCR為78.3%(36/46)。不同性別、吸煙、ECOG評(píng)分、病理類型、?？颂婺嶂委?、EGFR的NSCLC患者DCR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。主要的毒副作用是Ⅰ～Ⅱ級(jí)皮疹、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高，總治療相關(guān)毒副作用發(fā)生率為26.1%(12/46)。結(jié)論 ?？颂婺崾遣晃鼰?、EGFR陽(yáng)性的晚期腺癌NSCLC患者安全有效的治療選擇。且對(duì)于EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者，?？颂婺釕?yīng)作為一線治療藥物。

癌,非小細(xì)胞肺；?？颂婺?；治療結(jié)果

賀小停，劉超英，陸培華，等.?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌的療效及預(yù)后觀察[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(9)：998-1001.[www.chinagp.net]

He XT,Liu CY,Lu PH，et al.Efficacy of icotinib in treatment of advanced non-small cell lung cancer and prognosis evaluation[J].Chinese General Practice，2015，18(9)：998-1001.

肺癌是腫瘤死亡的第一位原因，其中，80%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，長(zhǎng)久以來(lái)，晚期NSCLC的主要治療方式為化療，中位生存期只有8～11個(gè)月[1-3]。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)極大提高了EGFR突變的晚期NSCLC患者的臨床療效。Sebastian等[4]綜合分析了針對(duì)有EGFR突變的NSCLC的一線治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，認(rèn)為吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼等EGFR-TKI是標(biāo)準(zhǔn)治療，且應(yīng)該作為一線治療。?？颂婺嶙鳛槲覈?guó)首個(gè)自主研發(fā)的小分子EGFR-TKI，Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，埃克替尼有較好的臨床療效及安全性[5-6]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)提示，?？颂婺岫?、三線治療NSCLC的療效與吉非替尼相當(dāng)，亞組分析提示，?？颂婺嶂委煼窍侔㎞SCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)甚至優(yōu)于吉非替尼，而安全性方面，?？颂婺嶂委熛嚓P(guān)毒副作用和腹瀉的發(fā)生率更低[7]。本研究回顧性評(píng)估?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC的療效及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011—2013年無(wú)錫市人民醫(yī)院收治并經(jīng)病理證實(shí)的晚期NSCLC患者46例為研究對(duì)象，其中男22例，女24例；年齡24～82歲，中位年齡65歲；腺癌30例，非腺癌16例；EGFR陽(yáng)性33例，陰性13例。入組標(biāo)準(zhǔn)：均為經(jīng)病理證實(shí)的晚期NSCLC，進(jìn)行EGFR檢測(cè)，至少有一個(gè)可進(jìn)行實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[8]評(píng)估的病灶，按東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)[9]評(píng)價(jià)功能狀態(tài)為0～2分，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，至少口服鹽酸埃克替尼片(凱美納)4周。患者均知情同意。

1.2 治療方法及臨床評(píng)估 口服埃克替尼125 mg/次，3次/d，直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒副作用。給藥4周后進(jìn)行首次評(píng)估，以后每6周評(píng)估1次，按RECIST[8]評(píng)價(jià)近期療效，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。主要指標(biāo)為PFS及疾病控制率〔DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)〕。毒副作用分級(jí)按照加拿大國(guó)立癌癥研究所擴(kuò)大通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCIC CTG)[10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)用Cox回歸分析評(píng)估臨床病理因素對(duì)PFS的影響；χ2檢驗(yàn)評(píng)估臨床病理因素對(duì)DCR的影響；亞組間生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier分析和Log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NSCLC患者中位PFS影響因素Cox回歸分析 46例患者中位PFS為6個(gè)月。以中位PFS為因變量，性別、吸煙、ECOG評(píng)分、病理類型、?？颂婺嶂委?、EGFR為自變量(見表1)，進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示，吸煙、病理類型、?？颂婺嶂委煛GFR與中位PFS有回歸關(guān)系(P<0.05)；性別、ECOG評(píng)分與中位PFS無(wú)回歸關(guān)系(P>0.05，見表2)。EGFR陽(yáng)性NSCLC患者?？颂婺嵋痪€治療較二線治療PFS延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.99，P<0.001，見圖1)。

2.2 DCR 46例患者中CR 0例，PR 19例，SD 17例，PD 10例，DCR為78.3%(36/46)。不同性別、吸煙情況、ECOG評(píng)分、病理類型、?？颂婺嶂委煛GFR的NSCLC患者DCR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

表1 NSCLC患者中位PFS影響因素賦值

Table 1 Assignment of influencing factors for median PFS of patients with NSCLC

變量賦值性別男=1,女=2吸煙是=1,否=2ECOG評(píng)分(分)0～1=1,≥2=2病理類型腺癌=1,非腺癌=2?？颂婺嶂委熞痪€治療=1,二線治療=2EGFR陽(yáng)性=1,陰性=2

注：ECOG=東部腫瘤協(xié)作組，EGFR=表皮生長(zhǎng)因子受體

表2 NSCLC患者中位PFS影響因素Cox回歸分析

Table 2 Multivariate Cox regression analysis on influencing factors for median PFS of patients with NSCLC

變量例數(shù)中位PFS(月)βSEWaldχ2值P值95%CI性別-0.1410.842-1.560.128(-3.011, 0.393) 男223.5 女246.0吸煙0.3080.9702.960.005(0.906, 4.832) 是213.5 否258.0ECOG評(píng)分(分)-0.0190.779-0.230.823(-1.751, 1.400) 0～1257.0 ≥2215.0病理類型-0.3431.039-3.220.003(-5.444,-1.242) 腺癌308.0 非腺癌163.0?？颂婺嶂委?0.2660.918-2.710.010(-4.344,-0.629) 一線治療208.0 二線治療264.0EGFR-0.2221.096-2.090.044(-4.505,-0.070) 陽(yáng)性337.0 陰性133.0

注：PFS=無(wú)進(jìn)展生存期

表3 不同臨床病理特征NSCLC患者DCR比較

Table 3 Comparison of DCR among NSCLC patients with different clinical pathological characteristics

臨床病理特征例數(shù)DCR(%)χ2值P值性別0.1980.656 男2286.4 女2470.8吸煙0.0120.913 是2176.2 否2580.0ECOG評(píng)分(分)0.0200.887 0～12576.0 ≥22181.0病理類型0.1630.686 腺癌3083.3 非腺癌1668.8?？颂婺?.7000.403 一線治療2095.0 二線治療2665.4EGFR0.8510.356 陽(yáng)性3387.9 陰性1353.8

注：DCR=疾病控制率

注：PFS=無(wú)進(jìn)展生存期

圖1 EGFR陽(yáng)性NSCLC患者?？颂婺嵋痪€治療與二線治療PFS比較

Figure 1 Comparison of PFS between EGFR positive NSCLC patients using icotinib as first-line therapy and using icotinib as second-line therapy

2.3 毒副作用 46例患者主要的毒副作用是Ⅰ～Ⅱ級(jí)皮疹、腹瀉和輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，皮疹和腹瀉多在用藥1周～1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，其中單純皮疹3例(6.5%)，單純腹瀉4例(8.7%)，腹瀉合并皮疹2例(4.3%)，腹瀉總發(fā)生率為13.0%(6/46)，皮疹總發(fā)生率為10.9%(5/46)，輕度轉(zhuǎn)氨酶升高3例(6.5%)，總治療相關(guān)毒副作用發(fā)生率為26.1%(12/46)。未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上的毒副作用，未觀察到血液系統(tǒng)毒性及間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)。

3 討論

超過(guò)50%的亞洲人群存在EGFR突變[11]，包括外顯子19和外顯子21(L858R)，兩者的突變導(dǎo)致酪氨酸酶的活化，進(jìn)而對(duì)小分子的TKI治療敏感，如厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼[12]?；仡櫺匝芯孔C實(shí)，有EGFR突變的肺腺癌患者，EGFR-TKI單藥治療的客觀緩解率為80%，中位PFS為13個(gè)月[13]。

?？颂婺嶙鳛槲覈?guó)首個(gè)自主研發(fā)的小分子EGFR-TKI，在臨床應(yīng)用中顯示了較好的療效。本研究結(jié)果顯示，不吸煙、腺癌、EGFR陽(yáng)性的患者接受?？颂婺嶂委熆色@得更長(zhǎng)的PFS，這與既往EGFR-TKI的研究一致[14]。本研究共隨訪36個(gè)月，4例未達(dá)到PFS的研究終點(diǎn)，中位PFS為6個(gè)月。Shao等[15]研究提示，?？颂婺岫?、三線治療NSCLC的中位PFS為5.03個(gè)月，一項(xiàng)大宗的頭對(duì)頭Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，?？颂婺岫⑷€治療晚期NSCLC的中位PFS為4.6個(gè)月[7]，與吉非替尼相當(dāng)，結(jié)果要略低于本研究，除了考慮本研究中EGFR陽(yáng)性患者的比例較高，還可能因?yàn)楸狙芯恐邪ò？颂婺嵋痪€治療所致。

本研究中有5例EGFR陰性患者因高齡或體能狀態(tài)較差，不愿進(jìn)行全身化療而一線應(yīng)用?？颂婺?，二線治療中有6例EGFR陰性患者應(yīng)用埃克替尼，部分為回顧性檢測(cè)，這與當(dāng)時(shí)的共識(shí)有關(guān)，即二線治療中不需要檢測(cè)EGFR狀態(tài)有關(guān)。本研究提示，EGFR陽(yáng)性NSCLC患者?？颂婺嵋痪€治療PFS長(zhǎng)于二線治療，可能與化療會(huì)影響EGFR的突變狀態(tài)。研究顯示，是否經(jīng)歷過(guò)全身治療(化療或TKI治療)會(huì)影響EGFR的突變狀態(tài)，在NSCLC的發(fā)展過(guò)程中，進(jìn)行過(guò)全身治療的患者中EGFR狀態(tài)改變發(fā)生率為13.6%，未經(jīng)過(guò)全身治療的為9.3%，而進(jìn)行過(guò)TKI治療的則高達(dá)26.3%[16]。以上提示，對(duì)于EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者，?？颂婺釕?yīng)作為一線治療，同時(shí)也在一定程度上解釋了TKI耐藥的原因。除了治療的影響外，原發(fā)病灶的不同部位[17]、原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間[18]、腫瘤發(fā)展的不同時(shí)期[16]、檢測(cè)方法[19]均會(huì)影響EGFR的結(jié)果。因此，為了提高TKI治療NSCLC的療效，需要進(jìn)一步研究來(lái)確定更好的檢測(cè)部位、更靈敏的檢測(cè)方法，并且要在病情變化后重新檢測(cè)EGFR的狀態(tài)。但本研究的樣本量相對(duì)較小，且未進(jìn)行總生存期(OS)分析，無(wú)法判斷對(duì)于EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者是先靶向治療序貫化療較好還是化療序貫靶向治療較好，因此尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，埃克替尼最常見的毒副作用為皮疹和腹瀉[5-6]。Ⅲ期臨床研究顯示，?？颂婺嶂委熛嚓P(guān)毒副作用的發(fā)生率為61%，低于吉非替尼[7]。?？颂婺彷^高的安全性考慮與其對(duì)EGFR的高度選擇性有關(guān)[20]，?？颂婺峥梢酝ㄟ^(guò)CYP2E1、CYP2C19等多種酶代謝降低藥物蓄積產(chǎn)生的毒副作用[21]。Ⅲ期臨床研究顯示，?？颂婺嶂委烴SCLC的DCR為69.7%[16]。本研究中，DCR為78.3%，未觀察到CR患者，PR 19例、SD 17例，與既往研究相當(dāng)[5-7,15]。

綜上所述，?？颂婺崾荅GFR陽(yáng)性的晚期NSCLC有效、安全的治療方法，對(duì)于不吸煙、腺癌患者效果更好；且與吉非替尼、厄洛替尼相比，?？颂婺岬幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制和臨床療效與其相仿，但因其價(jià)格低、毒副作用少[22]，故更適合中國(guó)的國(guó)情。

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(本文編輯：陳素芳)

Efficacy of Icotinib in Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer and Prognosis Evaluation

HEXiao-ting,LIUChao-ying,LUPei-hua，etal.

DepartmentofOncology,WuxiPeople′sHospital,Wuxi214043,China

Objective To investigate the efficacy of icotinib in treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and prognosis.Methods 46 patients with pathologically proven advanced NSCLC who were admitted to Wuxi People′s Hospital from 2011 to 2013,were selected as study subjects,all cases take icotinib orally (125 mg per time,3 times a day),when tumor development or intolerant toxic and side effects were observed,the icotinib treatment was terminated.The progression-free survival (PFS),disease control rate (DCR) and toxic and side effects were evaluated.Results The median PFS of 46 cases was 6 months.According to Cox regression analysis results,smoking,pathological type,icotinib treatment and EGFR were significantly associated with median PFS (P<0.05),while gender and ECOG score were not significantly associated with median PFS (P>0.05).Among EGFR positive NSCLC patients,PFS of patients using icotinib as first-line therapy was significantly longer than that of patients using icotinib as second-line therapy (χ2=10.99，P<0.001).Among 46 cases,CR was not found,19 cases reached PR,17 cases reached SD,10 cases reached PD,the disease control rate (DCR) was 78.3%(36/46).The DCR of NSCLC patients did not vary significantly by gender,smoking,ECOG score,pathological type,icotinib treatment type and EGFR property (P>0.05).No complete response occurred.The main toxic and side effects were grade 1 or 2 rash,diarrhea and elevation of transaminase,the incidence of therapy-related toxic and side effects was 26.1% (12/46).Conclusion Icotinib is effective and safe for nonsmoking patients with EGFR mutation-positive advanced NSCLC.And for patients with EGFR mutation,icotinib should be used as the first-line treatment.

Carcinoma,non-small cell lung；Icotinib；Treatment outcome

214043江蘇省無(wú)錫市人民醫(yī)院腫瘤科

杭志強(qiáng)，214043江蘇省無(wú)錫市人民醫(yī)院腫瘤科；E-mail:87876806@qq.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.09.005

2014-06-18；

2015-01-21)