基金項目：

國家自然科學(xué)基金(編號：81271529)

作者單位：

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院放射科，武漢 430000

通訊作者：

李震，E-mail：zhenli@tjh.tjmu.edu.cn

收稿日期：2014-12-02

接受日期：2015-01-29

文獻標識碼：A

DOI: 10.3969/j.issn.1674-8034.2015.05.014

李瓊, 李震. 腎纖維化功能性MRI的研究進展. 磁共振成像, 2015, 6(5): 390-393.

[摘要] 腎纖維化可導(dǎo)致腎功能衰竭，是終末期慢性腎病常見的結(jié)局，也是腎移植失敗的最常見原因。因此，腎纖維化的程度與患者預(yù)后密切相關(guān)。臨床上檢測腎纖維化造成腎功能不全的方法有很多，但是目前缺乏一種活體無創(chuàng)性動態(tài)監(jiān)測腎纖維化的可靠手段。fMRI在檢測腎功能、評估腎纖維化程度方面近來越來越受到重視。作者回顧和分析了過去幾年腎臟的幾種fMRI在腎纖維化這一領(lǐng)域的發(fā)展。

Progresses of functional magnetic resonance imaging in renal fibrosis

LI Qiong, LI Zhen *

Department of Radiology, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China

*Correspondence to: Li Z, E-mail: zhenli@tjh.tjmu.edu.cn

Received 2 Dec 2014, Accepted 29 Jan 2015

Abstract Renal fibrosis can lead to renal failure, it is a common outcome of endstage chronic kidney disease, and the most common cause of kidney transplant failure. Therefore, the degree of renal fibrosis is closely related to the prognosis and patients. Although some methods can inspect renal fibrosis and renal insufficiency well, none of them can non-invasively detect renal fibrosis in vivo perfectly. Recently, more and more researches about renal fibrosis and renal insufficiency diagnosis by functional MRI were reported. This paper reviews and analyzes some functional MRI progresses about renal fibrosis in the past few years.

Key words Renal fibrosis; Chronic kidney disease; Magnetic resonance imaging

腎纖維化可導(dǎo)致腎功能衰竭，是慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)終末期的常見結(jié)局 [1]，也是腎移植失敗的最常見原因 [2]。因此，腎纖維化的程度與患者預(yù)后密切相關(guān)。隨著臨床上腎功能的進行性下降，病理上將腎纖維化分成炎癥反應(yīng)期、纖維化形成期和瘢痕形成期。其中，炎癥反應(yīng)期和纖維化形成期是可逆期，如能在可逆期盡早對腎功能受損的患者做出診斷和干預(yù)，這對于減緩和逆轉(zhuǎn)慢性腎病的進程，改善腎臟功能，指導(dǎo)臨床治療，提高腎病患者的生活質(zhì)量具有重要意義。

目前對于腎纖維化臨床診斷方法主要是腎活檢和腎功能血生化檢查，但活檢是有創(chuàng)性檢查，血生化檢查只能評估雙腎的總腎功能狀況，對于分腎功能以及腎纖維化的實際狀況評價價值有限。隨著無創(chuàng)性活體動態(tài)監(jiān)測腎纖維化的研究越來越受到臨床重視，MRI較好的軟組織分辨率，動態(tài)掃描能力以及組織特異性 [3]的優(yōu)勢更加凸顯。功能性MR成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一種很有前途的非侵入性檢查方法，常常可以不用對比劑，從而沒有對比劑腎病的危險，并可能在掃描中同時獲得腎臟解剖診斷和腎臟功能分析。近年來，MR在發(fā)展腎纖維化功能性MRI及其應(yīng)用的方法已取得長足進步，現(xiàn)綜述如下。

1　M R彈性成像( magnetic resonance elastography, MRE)

彈性是人體組織的重要物理特性，器官實質(zhì)的疾病通?？梢愿淖兘M織的這種機械性能。使用外部激發(fā)裝置對組織表面施加外力引起組織內(nèi)部質(zhì)點的位移，將這種位移反映在磁共振相位圖上，進而利用反演擬合算法得出組織內(nèi)各點的彈性系數(shù)分布圖，即磁共振彈性圖 [4]。理論上，隨著腎實質(zhì)纖維化的程度逐漸增加，腎組織彈性下降，硬度增加。因此，MRE 能非侵入性的評價腎纖維化。

Korsmo等 [4]通過對17頭豬進行掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎纖維化的腎組織硬度與正常腎組織硬度有顯著差異，并與腎組織纖維化的程度顯著相關(guān)。Lukenda等 [2]發(fā)現(xiàn)腎組織硬度與估計腎小球濾過率(eGFR)高度負相關(guān) (R=－0.640, P＜0.0001)，與間質(zhì)性纖維化的程度高度正相關(guān)(R=0.727；P=0.0001)。Sommerer等 [5]掃描了2頭德國長白豬及164例腎移植患者發(fā)現(xiàn)，當腎臟的彈性值為40 kPa時，MRE檢測腎纖維化的敏感性及特異性分別為54%和73%。但是身體質(zhì)量指數(shù)，移植腎與皮膚的距離，腎周邊或腎內(nèi)積水都會影響MRE檢測腎組織硬度的準確性。Streitberger等 [6]利用最新的3D 多頻波場采集(3DMMRE)獲得高分辨率的腎臟彈性圖，清晰顯示腎臟皮髓質(zhì)之間的區(qū)別，為彈性值成為腎組織纖維化的敏感指標提供了新的方法。

2　擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)

DWI是一種無創(chuàng)性測量活體組織水分子運動的方法 [7]。表觀擴散系數(shù)ADC值越大，組織內(nèi)水分子的擴散能力越強，信號下降越多；反之則擴散能力越弱，信號下降越少。腎臟內(nèi)組織水分子的擴散極其活躍，所以腎臟的ADC值大于其他腹部臟器，腎皮質(zhì)ADC值高于腎髓質(zhì)。而腎纖維化對腎臟組織內(nèi)水分子的自由擴散會造成不同程度的影響，使得DWI可能成為測量腎功能的一個理想工具。

Carbone等 [8]對5例正常人和7例CKD患者進行研究，結(jié)果顯示正常組腎臟ADC值為(2.44±0.24)×10 -3mm 2/s，CKD組腎臟ADC值為(2.05±0.33)×10 -3mm 2/s，兩組的ADC值存在統(tǒng)計學(xué)差異。同時研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期與Ⅳ期腎功能損害的ADC值也有顯著差異，ADC值對CKD中晚期腎功能損害有較高的臨床診斷價值。朱捷等 [9]對Ⅱ～Ⅲ級的腎臟纖維化患者腎皮質(zhì)的ADC值進行測量發(fā)現(xiàn)，隨著腎臟纖維化等級增高，腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)ADC值有減小的趨勢，并且皮質(zhì)的ADC值比髓質(zhì)更敏感，由此可以認為皮質(zhì)ADC值在一定程度上能夠反映腎臟纖維化的程度。Zhao等 [10]對40例慢性腎病患者(6例膜性腎病，5例微小病變型腎病，5例非典型膜性腎病，5例局灶增生性 IgA腎病，3例系膜增生性腎小球腎病,1例高血壓腎病) 和30例腎臟正常的健康志愿者進行MRI檢查。慢性腎病的患者皮質(zhì)ADC值(2.41±0.33)×10 -3mm 2/s ，髓質(zhì)ADC值(2.17±0.34)×10 -3mm 2/s，比健康對照組皮質(zhì)ADC值(2.57±0.22)×10 -3mm 2/s，髓質(zhì)ADC值(2.37±0.27)×10 -3mm 2/s顯著降低。不僅CKD 組患者的皮質(zhì) ADC 值與eGFR呈正相關(guān)，而且皮質(zhì)和髓質(zhì)的ADC值都與其腎纖維化的組織病理學(xué)評分顯著相關(guān)。相關(guān)的動物實驗?zāi)Ｐ鸵舱f明ADC 值可以作為腎纖維化早期的敏感指標 [11]。

3　擴散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)

擴散是一個三維的過程，所以組織中水分子流動性不一定在所有方向上都相同。腎臟的主要功能是輸送水，血管、腎小管和集合管的結(jié)構(gòu)排列是定向放射狀的，這導(dǎo)致了水分子的各向異性擴散性能 [12]。擴散張量成像(DTI)即是DWI成像技術(shù)的發(fā)展和深化，在充分研究各向異性擴散的基礎(chǔ)上提出的最新擴散成像技術(shù)。它可以測量沿至少六個不同方向的擴散張量，從而計算出主要的擴散方向。將所獲取的擴散張量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成顏色編碼的取向和灰階即FA圖 [13]。水分子擴散的各向異性可以用來追蹤腎臟組織的纖維走行，評估組織結(jié)構(gòu)的完整性和連續(xù)性。利用DTI的這個特點，可以評估腎臟內(nèi)的纖維走行情況，從而了解腎纖維化的程度。

通常情況下，髓質(zhì)的FA值高于皮質(zhì)。DTI可以將腎小管擴散的方向可視化，這可能是由于腎小管的解剖結(jié)構(gòu)造成的。但是有人認為髓質(zhì)FA值是否反映了腎小管的排列結(jié)構(gòu)或管流，以及它在表現(xiàn)腎臟病理特征的作用現(xiàn)在還在研究之中 [13]。Hueper等 [14]對不同程度的腎功能異?；颊邷y量腎臟的FA值發(fā)現(xiàn)腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的FA值都有顯著的降低，并且腎髓質(zhì)FA值差異最高，減少了30%以上，而ADC值降低只有10%左右。Gaudiano等 [15]分別對47例腎功能受損的患者和17例正常人做腎臟DTI檢查，發(fā)現(xiàn)與正常的腎臟相比，腎功能受損患者的皮質(zhì)和髓質(zhì)ADC值及FA值有明顯差異，其中髓質(zhì)FA值顯著降低(P=0.0149)。這些結(jié)果表明，在腎髓質(zhì)FA值可能是比ADC值更敏感的參數(shù)。病人只需憋氣24 s即可完成一個腎臟的DTI圖像采集，并且DTI提供的可視化跟蹤技術(shù)，可以將中度或重度腎功能受損患者的腎功能改變用一個圖像顯示。作為一種不用對比劑的非侵入性檢查方法，DTI易于被臨床醫(yī)師和患者接受，并可以重復(fù)檢查用于跟蹤隨訪，動態(tài)觀察患者單側(cè)腎臟纖維化的進展情況。

4　血氧水平依賴MRI(blood oxygen level dependent，BOLD)

BOLD是利用去氧血紅蛋白和氧合血紅蛋白磁化率的不同來成像的成像技術(shù)。去氧血紅蛋白具有順磁性，而氧合血紅蛋白具有逆磁性 [16-17]。去氧血紅蛋白誘導(dǎo)的不均勻性可以導(dǎo)致組織內(nèi)T * 2信號的衰減，因此BOLD可對組織的氧代謝進行評價。R 2 *值為T 2 *值的倒數(shù) (單位：s)。R 2 *值降低則代表組織氧合血紅蛋白增加或去氧血紅蛋白減少，R 2 *值增高代表組織氧合血紅蛋白減少或去氧血紅蛋白增加。由于腎病進展，腎小管的萎縮，微血管的稀疏導(dǎo)致組織缺氧，理論上腎纖維化患者的R 2 *值應(yīng)該是增高的。Inoue等 [18]采用BOLD檢測不同程度的腎功能損害和體內(nèi)缺氧的腎纖維化患者，發(fā)現(xiàn)BOLD的T 2

*值和eGFR在CKD組(r 2=0.38)中，顯示出良好的相關(guān)性。Xin-Long等 [19]對15名健康受試者和11例CKD患者進行BOLD掃描，并測定腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的R *值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CKD患者的腎臟平均髓質(zhì)R * 22值和皮質(zhì)R 2 *值比正常對照組顯著增高(P＜0.01)，髓質(zhì)R 2 *值的增加超過皮質(zhì)R 2 *值；并且患者的髓質(zhì)R 2 *值和皮質(zhì)R 2 *值的比值也比正常對照組顯著增加(P＜0.01)。在eGFR≥60 ml/min/1.73 m 2的6例患者中(12個腎臟)，平均髓質(zhì)R 2 *值和皮質(zhì)R 2 *值也顯著高于對照組(P＜0.01)。血清肌酐水平正常的7例患者中(14個腎臟)，其平均髓質(zhì)R 2 *值和皮質(zhì)R 2 *值以及皮髓質(zhì)R 2 *值的比值也高于對照組(P＜0.01)。這似乎可以說明BOLD的R 2 *值是比腎小球濾過率以及血清肌酐評價腎功能更加敏感的指標，而它能否用來檢測或發(fā)現(xiàn)腎功能的早期損害還有待于進一步研究。腎臟的BOLD成像要求嚴格，腸道內(nèi)氣體的運動會延長腎臟的采集時間，并導(dǎo)致圖像質(zhì)量下降 [3]。且R 2 *值的絕對值在實踐中可能沒有相對值可靠 [20]，這可能也是限制其在臨床進一步應(yīng)用的原因之一。

5　動脈自旋標記技術(shù)(arterial spin labeling，ASL)

MRI技術(shù)發(fā)展至今，對灌注的分析方法主要有兩種，一種是使用外源性示蹤劑，常用的是動態(tài)對比增強(dynamic contrast-enhanced，DCE)；另一種是利用內(nèi)源性示蹤劑的ASL。ASL使用血液中可以產(chǎn)生磁自旋的自由擴散的水作為內(nèi)源性示蹤劑進行成像，是不使用對比劑的灌注成像方法。被標記的磁化水和組織中的水進行交換后，受組織中水的T1弛豫時間的限制，標記水的磁化就會以一定的速率衰減。通過從一個采集到的原始圖像中減去標記圖像與未標記圖像中靜態(tài)的組織，得到的灌注加權(quán)圖像就是信號強度成比例的局部血流灌注圖像，再利用直接量化的血流動力學(xué)模型就可以計算出組織的T1弛豫時間，血液-組織分配系數(shù)和血液中的水到組織中的水的運輸時間 [21-22]。

Wu等 [22]分別利用DCE和ASL技術(shù)對19名健康志愿者的腎臟進行掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者測得的平均腎皮質(zhì)血流量呈線性相關(guān)(r=0.66，P=0.05)，腎髓質(zhì)血流量不呈線性相關(guān)(r=0.32，P=0.25)。Rossi 等 [23]通過腎動脈ASL灌注數(shù)據(jù)的直方圖分析，發(fā)現(xiàn)健康志愿者的腎皮質(zhì)和腎實質(zhì)(皮質(zhì)+髓質(zhì))平均灌注值[皮質(zhì)(329±53) ml/100 g/min；實質(zhì)(301± 51) ml/100 g/min]和輕度腎功能不全患者的腎皮質(zhì)和腎實質(zhì)平均灌注值[皮質(zhì)(263±81) ml/100 g/min；實質(zhì)(244±77) ml/100 g/min]表現(xiàn)出顯著性差異(P＜0.05)。通過以上兩個研究發(fā)現(xiàn)，ASL技術(shù)測量腎皮質(zhì)的灌注值是可行的，提示我們利用ASL數(shù)據(jù)可以幫助臨床醫(yī)師及時發(fā)現(xiàn)慢性腎臟疾病，并在臨床上跟蹤觀察疾病的進展。

綜上所述，fMRI對于腎臟的檢查是一個功能強大的工具。由于MRI可以進行多參數(shù)分析 [24]，能夠執(zhí)行多個功能成像技術(shù)，這使其不僅可以得到精美詳細的腎臟解剖結(jié)構(gòu)，還能獲得單側(cè)腎臟的血流量和氧生物利用度 [25]，得到腎臟功能信息。例如，MRE可以顯示腎組織彈性的變化；DWI可以測量腎內(nèi)水分子的擴散；DTI可以評估腎組織的纖維走行；BOLD可以監(jiān)測腎內(nèi)氧合變化；ASL可顯示腎臟的血流灌注情況。而現(xiàn)在正在開發(fā)的化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(chemical exchange saturation transfer, CEST)磁共振成像技術(shù)，不僅可以獲得高分辨率的組織pH 值空間分布信息，并且可通過定量測定代謝物的濃度，反應(yīng)腎纖維化的微環(huán)境。它能否成為腎纖維化診斷的一種新方法，還有待于體外實驗研究和臨床研究的進一步證實。多種技術(shù)的綜合運用，已將MRI對腎纖維化的診斷從宏觀簡單的生物形態(tài)學(xué)改變，發(fā)展到微觀復(fù)雜的病理生理學(xué)改變。無創(chuàng)性fMRI精確評估單側(cè)腎纖維化程度并且動態(tài)觀察腎臟疾病進展，這還需要今后進一步的深入研究探討。