伊永富 逯紀(jì)亮 王波

1.山東省沂源縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東沂源256100；2.山東省沂源縣人民醫(yī)院介入室，山東沂源256100

TACE與RFA聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌患者近遠(yuǎn)期療效觀察

伊永富1逯紀(jì)亮1王波2

1.山東省沂源縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東沂源256100；2.山東省沂源縣人民醫(yī)院介入室，山東沂源256100

目的探討經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）與射頻消融（RFA）聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌患者近遠(yuǎn)期療效。方法選取我院2009年1月～2012年1月期間消化內(nèi)科收治的原發(fā)性肝癌患者97例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，研究組49例，TACE與RFA聯(lián)合治療；對(duì)照組：48例，采用TACE治療，比較兩組患者近期療效與遠(yuǎn)期療效的差異。結(jié)果兩組患者在性別、年齡、HbsAg、肝功能、腫瘤數(shù)量與腫瘤直徑等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組患者總緩解率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組患者生存時(shí)間為（2.96± 0.52）年長(zhǎng)于對(duì)照組（0.98±0.21）年，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中研究組患者1、2、3年生存率均明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組惡心嘔吐、發(fā)熱、骨髓抑制與肝功能損害等并發(fā)癥情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論TACE與RFA聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌患者近遠(yuǎn)期療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞；射頻消融；原發(fā)性肝癌；近遠(yuǎn)期療效

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤類(lèi)型之一，死亡率較高，目前主要采用手術(shù)切除為主，綜合治療為輔的治療方式。但對(duì)于大部分中晚期原發(fā)性肝癌患者不具有手術(shù)適應(yīng)證[1]。因此，非手術(shù)治療在原發(fā)性肝癌的治療中具有重要的價(jià)值。近期研究顯示，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）與射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）均具有適應(yīng)范圍廣、疼痛程度小與并發(fā)癥發(fā)生率較低等優(yōu)勢(shì)[2]。本研究旨在探討TACE與RFA聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌患者近遠(yuǎn)期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2009年1月～2012年1月期間消化內(nèi)科收治的原發(fā)性肝癌患者97例，納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT與生化檢查確診為原發(fā)性肝癌[3]，無(wú)手術(shù)指征或由于各種因素導(dǎo)致無(wú)法耐受手術(shù)；CT或數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢測(cè)顯示腫瘤數(shù)量<4個(gè)，最大腫瘤直徑≤10 cm，處于非彌漫性肝癌；生命體征穩(wěn)定，卡氏功能狀態(tài)（karnofsky performance status，KPS）評(píng)分>70分，處于Child-Pugh肝功能A、B分級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移，肝外轉(zhuǎn)移、黃疸、腹水、下腔靜脈癌栓、門(mén)靜脈癌栓與精神性疾病患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組與對(duì)照組，研究組49例，其中男35例，女14例。年齡28～77歲，平均（52.14±7.46）歲。HbsAg陰性45例，HbsAg陰性4例。Child-Pugh肝功能A級(jí)32例，Child-Pugh肝功能B級(jí)17例。腫瘤數(shù)量=1個(gè)27例，>1個(gè)22例。腫瘤直徑≤5 cm 19例，5～10 cm 30例。對(duì)照組48例，其中男35例，女13例。年齡27～78歲，平均年齡（51.98± 7.28）歲。HbsAg陰性43例，HbsAg陰性5例。Child-Pugh肝功能A級(jí)33例，Child-Pugh肝功能B級(jí)15例。腫瘤數(shù)量=1個(gè)26例，>1個(gè)22例。腫瘤直徑≤5 cm 20例，5～10 cm 28例，兩組患者在性別、年齡、HbsAg、肝功能、腫瘤數(shù)量與腫瘤直徑等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

研究組采用TACE與RFA聯(lián)合治療，其中TACE間隔2周開(kāi)始行RFA治療；對(duì)照組采用TACE治療。

1.2.1 TACE治療DSA輔助下采用Seldinger法經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺，選擇性插管插入腹腔干動(dòng)脈與腸系膜上動(dòng)脈后行動(dòng)脈造影，明確腫瘤供血、大小與部位等情況，根據(jù)造影結(jié)果將導(dǎo)管經(jīng)超選擇性插管插入腫瘤供血?jiǎng)用}，并根據(jù)腫瘤大小與肝功能指標(biāo)選擇合適的碘化油與化療藥物劑量，對(duì)于病灶直徑>5 cm，肝功能Child A級(jí)患者采用碘化油10 mL，經(jīng)導(dǎo)管緩慢灌注吡喃阿霉素（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10930105）40 mg+絲裂霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020854）8 mg，X線監(jiān)視下經(jīng)導(dǎo)管注入腫瘤供血?jiǎng)用}行栓塞治療，病灶直徑<5 cm或肝功能Child B級(jí)患者則對(duì)上述碘化油與化療藥物劑量進(jìn)行酌情減量或減半后注入，采用明膠海綿顆粒栓塞供血?jiǎng)用}主干，栓塞后造影，進(jìn)一步注入明膠海綿顆粒直至供血?jiǎng)用}完全栓塞。入院后實(shí)施3次TACE治療，間隔4周。

1.2.2 RFA治療復(fù)查CT后，評(píng)估腫瘤血供阻斷情況與碘油沉積情況，采用射頻消融治療儀（美國(guó)泰科公司），cool-tip射頻針，治療期間通過(guò)超聲輔助明確穿刺部位、進(jìn)針深度與方向，局部麻醉后經(jīng)皮穿刺至腫瘤中心，準(zhǔn)確將射頻電極插入腫瘤靶區(qū)域，根據(jù)病灶大小形態(tài)選取合適的消融功率、直徑行多次疊加RFA治療，每次10～15 min，2次，對(duì)于腫瘤直徑<3 cm病灶組織采用單針單點(diǎn)治療，盡量使整個(gè)消融治療范圍超過(guò)病變區(qū)邊緣1 cm，對(duì)于腫瘤直徑≥3 cm的病灶組織采用多次、多針、多點(diǎn)、多層面治療。針對(duì)腫瘤不同部位消融直至徹底消滅腫瘤組織的目的，消融范圍還包括腫瘤周?chē)? cm處的正常肝臟組織，根據(jù)病灶大小形態(tài)與數(shù)目制定RFA治療方案，按照RFA治療方案進(jìn)行有效的RFA治療。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 近期療效參照世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)價(jià)實(shí)體瘤臨床療效，可以將其分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）與疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），總緩解率（overall remission rate，ORR）=完全緩解率+部分緩解率。

1.3.2 遠(yuǎn)期療效采用門(mén)診或電話隨訪方式，隨訪起始時(shí)間為第一次TACE治療，隨訪終止時(shí)間為2015年1月或患者臨床死亡。計(jì)算生存時(shí)間與1、2、3年生存率。

1.3.3 并發(fā)癥情況比較兩組患者惡心嘔吐、發(fā)熱、骨髓抑制與肝功能損害等并發(fā)癥發(fā)生率的差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

研究組總緩解率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.77，P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者近期療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

研究組患者生存時(shí)間[（2.96±0.52）年]長(zhǎng)于對(duì)照組[（0.98±0.21）年]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=24.49，P<0.05），其中研究組1、2、3年生存率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者1、2、3年生存率比較[n（%）]

2.3 兩組患者并發(fā)癥比較

兩組惡心嘔吐、發(fā)熱、骨髓抑制與肝功能損害等并發(fā)癥情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者并發(fā)癥情況比較[n（%）]

3 討論

我國(guó)國(guó)內(nèi)由于肝癌導(dǎo)致的死亡率約占世界的45%，盡管對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌患者的治療手段不斷增加，但臨床療效尚未獲得突破性進(jìn)展，尚有待進(jìn)一步改善[5]。積極采取綜合治療措施及反復(fù)多次的治療有助于改善原發(fā)性肝癌的臨床療效與預(yù)后狀況。目前，原發(fā)性肝癌的保守治療手段包括海扶刀、氬核刀、無(wú)水乙醇注射、放射治療、免疫治療、化療、TACE與RFA等治療，其中TACE是治療中晚期肝癌的首選治療手段，通過(guò)TACE治療期間采用碘油將腫瘤供血血管栓塞，從而阻斷腫瘤供血狀況，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞缺血壞死[6]。同時(shí)，經(jīng)肝動(dòng)脈注入吡喃阿霉素與絲裂霉素等化療藥物，從而發(fā)揮殺滅惡性腫瘤細(xì)胞的作用。化療藥物通過(guò)局部作用于腫瘤細(xì)胞，通過(guò)藥物首過(guò)效應(yīng)，降低全身用藥劑量，降低惡心嘔吐、發(fā)熱、骨髓抑制與肝功能損害等化療副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。TACE治療期間通過(guò)栓塞腫瘤靶血管，減緩機(jī)體血液流動(dòng)性，增加化療藥物抗腫瘤作用的持續(xù)時(shí)間。TACE治療通過(guò)刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫功能，發(fā)揮有效的抗腫瘤作用。但TACE治療存在一定的局限性，腫瘤供血具有雙重作用，容易出現(xiàn)栓塞不完全、栓塞血管再通與側(cè)支循環(huán)形成等情況，嚴(yán)重影響TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床療效，腫瘤細(xì)胞缺血壞死比例較低，尤其對(duì)于病灶組織與正常組織的交界處，殘留癌細(xì)胞增加惡性腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[8]。另有研究表明，TACE治療后原發(fā)性肝癌組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)明顯增加，促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)[9]。

RFA通過(guò)高頻電磁波激發(fā)離子振蕩，由于離子與離子間振蕩，從而產(chǎn)生熱量，導(dǎo)致病灶組織凝固壞死。原發(fā)性肝癌細(xì)胞耐熱能力明顯低于正常組織[10]。采用RFA將局部腫瘤病灶組織外周溫度上升至39℃，嚴(yán)重影響腫瘤細(xì)胞分裂，而采用RFA將局部腫瘤病灶組織外周溫度上升至41℃，則嚴(yán)重影響腫瘤細(xì)胞DNA損傷，從而殺死惡性腫瘤細(xì)胞[10]。因此，RFA已經(jīng)廣泛應(yīng)用于肝臟惡性腫瘤的治療中，被證實(shí)具有滿意的臨床療效[11]。RFA具有延長(zhǎng)原發(fā)性肝癌患者生存時(shí)間，促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞凝固壞死，導(dǎo)致腫瘤周?chē)苣滩⑿纬煞磻?yīng)帶，阻斷腫瘤組織供血，預(yù)防惡性腫瘤轉(zhuǎn)移與侵襲[12]。

本研究結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合RFA治療患者總緩解率明顯高于單純TACE治療者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示TACE聯(lián)合RFA治療有助于顯著改善原發(fā)性肝癌患者的近期療效，采用TACE與RFA聯(lián)合治療用于中晚期原發(fā)性肝癌無(wú)手術(shù)指征或由于各種原因?qū)е略l(fā)性肝癌無(wú)法實(shí)施手術(shù)患者的近期療效顯著，與相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果相一致[13，14]。另一方面，TACE聯(lián)合RFA治療患者生存時(shí)間明顯高于單純TACE治療者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），同時(shí)，TACE聯(lián)合RFA治療患者1、2、3年生存率均明顯高于單純TACE治療者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且兩者惡心嘔吐、發(fā)熱、骨髓抑制與肝功能損害等并發(fā)癥情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。因此，TACE聯(lián)合RFA治療原發(fā)性肝癌患者的近遠(yuǎn)期療效顯著優(yōu)于單純TACE治療者，分析其原因可能與：①原發(fā)性肝癌抗腫瘤治療期間，TACE與RFA發(fā)揮協(xié)同作用，兩者均具有殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。②通過(guò)RFA產(chǎn)生凝固壞死性腫瘤組織，后者可作為內(nèi)源性致熱源激活機(jī)體免疫功能，從而增強(qiáng)抗腫瘤作用[15]。③病灶組織RFA治療后由于應(yīng)激反應(yīng)合成熱休克蛋白，增強(qiáng)抗原呈遞作用，從而增強(qiáng)抗腫瘤作用[16]。④滅活的病灶組織產(chǎn)生瘤苗作用，激活機(jī)體特異性抗腫瘤免疫效應(yīng)[17]。因此，對(duì)于中晚期原發(fā)性肝癌無(wú)手術(shù)指征或由于各種原因?qū)е略l(fā)性肝癌無(wú)法實(shí)施手術(shù)患者，采用TACE聯(lián)合RFA治療有助于改善近期療效與遠(yuǎn)期療效，并不增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可作為理想的治療手段，在原發(fā)性肝癌的治療中具有重要的臨床意義。

綜上所述，TACE與RFA聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌患者近遠(yuǎn)期療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

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The short and long term clinical effect of TACE combined with RFA for patients with primary liver cancer

YI Yongfu1LU Jiliang1WANG Bo2
1.Department of Gastroenterology，Yiyuan County People's Hospital in Shandong Province，Yiyuan256100，China；2.Department of Interventional，Yiyuan County People's Hospital in Shandong Province，Yiyuan256100，China

Objective To investigate the short and long term clinical effect of transcatheter arterial chemoembolization（TACE）combined with Radiofrequency ablation（RFC）for patients with primary liver cancer（PLC）.Methods A total of 97 cases of patients with PLC from January 2009 to January 2012 in department of Gastroenterology in our hospital were randomly divided into two groups，the observation group（49 cases）were used TACE combined with RFA therapy，while the control group（48 cases）were only given TACE treatment.The differences of short-term and long-term clinical observation were compared.Results There was no significant difference between the two groups in physical data such as sex，age，HbsAg，liver function，tumor number and tumor diameter（P>0.05）.The total remission rate in the observation group was significantly higher than that in the control group，the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）.Compared to the control group（0.98±0.21），the survival time of the observation group was（2.96±0.52）years，with statistically significant difference（P<0.05）.The 1，2，3 year survival rate of the observation group were significantly higher than those of the control group，and the difference was statistically significant（P< 0.05）.There was no significant difference in the complications between the two groups such as nausea，vomiting，fever，bone marrow suppression and liver function damage（P>0.05）.Conclusion TACE combined with RFA for patients with primary liver cancer has a remarkable curative effect，which is worthy of spreading to application.

Transcatheter hepatic arterial chemoembolization;Radiofrequency ablation;Primary liver cancer;Short and long term curative effect

R735.7

B

1673-9701（2015）24-0076-04

2015-07-09）