陳超，李建軍

IL-23/IL-17軸在強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病中的作用及治療意義研究進(jìn)展

陳超1，李建軍2

強(qiáng)直性脊柱炎（AS）發(fā)病機(jī)制至今不明，治療效果不佳。白細(xì)胞介素（IL）-23/IL-17軸是近幾年受到高度重視的重要免疫通路。本文對(duì)IL-23/IL-17軸在AS發(fā)病遺傳學(xué)和免疫學(xué)中的作用進(jìn)行論述，并介紹了抗IL-23和抗IL-17抗體用于治療AS的新進(jìn)展。IL-23/IL-17軸在AS發(fā)病和治療中的重要作用提示其可能成為一個(gè)有效的新治療靶點(diǎn)。

脊柱炎,強(qiáng)直性；白細(xì)胞介素23；白細(xì)胞介素17；免疫療法；綜述；IL-23/IL-17軸

強(qiáng)直性脊柱炎（AS）致殘率較高，發(fā)病年齡輕，進(jìn)展迅速，晚期多形成脊柱和（或）髖、膝關(guān)節(jié)強(qiáng)直畸形，嚴(yán)重影響患者生活，而矯形手術(shù)難度大、風(fēng)險(xiǎn)高。AS治療的重點(diǎn)在于早期行藥物治療，控制疼痛，延緩或終止病情進(jìn)展，但目前臨床尚無(wú)能達(dá)此要求的藥物［1］。柳氮磺胺吡啶等傳統(tǒng)藥物起效慢、療程長(zhǎng)、不良反應(yīng)多、依從性差，且不能很好地抑制疼痛，而腫瘤壞死因子（TNF）-α拮抗劑雖起效較快，但存在藥效不足或病因針對(duì)性不強(qiáng)等缺點(diǎn)。白細(xì)胞介素（IL）-23/IL-17軸是近幾年逐漸受到重視的重要免疫通路，在遺傳學(xué)和免疫學(xué)方面均與AS有密切的關(guān)聯(lián)，可能成為一個(gè)有效的新治療靶點(diǎn)，本文對(duì)此作一綜述。

1 IL-23/IL-17軸

IL-23/IL-17軸主要包括IL-23、IL-23受體（IL-23R）、信號(hào)傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子（STAT3）、蛋白酪氨酸激酶（JAK2）和IL-17等。IL-23/IL-17軸作用通路為:由樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其他抗原提呈細(xì)胞分泌IL-23，IL-23與表達(dá)IL-23R的細(xì)胞特異性結(jié)合后，激活JAK2，磷酸化IL-23R的非連續(xù)位點(diǎn)，繼而形成STAT3的停泊位點(diǎn)；隨后STAT3被JAK2磷酸化，具備了二聚作用和轉(zhuǎn)移至Th17細(xì)胞核的能力；在細(xì)胞核中，STAT3將上調(diào)維甲酸相關(guān)孤兒受體C（RORC），后者是重要的Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)IL-17的生成［2］。

2 IL-23/IL-17軸與AS發(fā)病的遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)

Burton等［3］進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）顯示，IL-23R基因多態(tài)性與AS易感性相關(guān)性很強(qiáng)。另有多項(xiàng)研究顯示，白種人后裔人群均存在這一相關(guān)性［4-5］。但有研究顯示，我國(guó)人群兩者不存在這一關(guān)聯(lián)性［6］。有針對(duì)東亞人群（中國(guó)、日本、韓國(guó)）進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果證實(shí)，與歐美人群的研究結(jié)果相反，IL-23R多態(tài)性與東亞人群AS易感性并無(wú)關(guān)聯(lián)［7］。不過，該通路中另2個(gè)關(guān)鍵因子STAT3和（或）JAK2的基因變異與我國(guó)漢族人群AS發(fā)病相關(guān)［8-9］。這說明在基因?qū)用嫔?，由于遺傳背景不同，不同種族人群之間AS的發(fā)病機(jī)制可能有所差異，但I(xiàn)L-23/IL-17軸在AS發(fā)病中起重要作用基本是共通的。

3 IL-23/IL-17軸在AS免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制中的作用

3.1 IL-17的炎癥破壞效應(yīng)AS的早期病理特征是骶髂關(guān)節(jié)和肌腱、韌帶的骨附著點(diǎn)處呈急性或慢性炎癥，后期則進(jìn)展為椎間盤炎和椎小關(guān)節(jié)炎；且AS患者均存在骨密度下降的現(xiàn)象。研究顯示，AS患者外周血和椎小關(guān)節(jié)中Th17細(xì)胞數(shù)量及IL-17濃度均較健康者顯著升高［10］。另有研究顯示，IL-17在AS軟骨下骨炎發(fā)病中起重要作用［11］。IL-17能激活巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞以及成骨細(xì)胞等多種細(xì)胞，這些細(xì)胞將生成數(shù)量眾多的致炎破壞性因子。在骨組織中，IL-17誘導(dǎo)成骨細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞核因子κb受體活化因子配體（RANKL），激活破骨細(xì)胞，從而誘發(fā)骨吸收，累積性地加劇骨丟失，直接或間接地導(dǎo)致骨質(zhì)破壞［12-13］。有研究顯示，IL-17還能破壞關(guān)節(jié)軟骨［14］。

3.2 IL-23/IL-23R影響IL-17的生成的機(jī)制IL-17主要由Th17細(xì)胞生成。Th17細(xì)胞分化中關(guān)鍵的細(xì)胞因子有IL-1β、IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）、IL-23、IL-21等。鼠類的Th17細(xì)胞是在IL-6和TGF-β存在的環(huán)境下，由幼稚的CD4（+）T細(xì)胞分化而來，然后在IL-21和IL-23的作用下快速成熟穩(wěn)定［15］。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）和膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）的模型研究顯示，IL-23與Th17細(xì)胞的發(fā)育高度相關(guān)，缺乏IL-23的小鼠體內(nèi)未生成IL-17的CD4（+）的T細(xì)胞［16］。早期的小鼠研究顯示，IL-23能誘發(fā)IL-17的表達(dá)，輔助已分化的Th17細(xì)胞擴(kuò)增和存活［17］。后期研究顯示，IL-23R僅在激活的T細(xì)胞上表達(dá)，IL-23雖能上調(diào)Th17細(xì)胞的IL-17水平，但卻不能使幼稚的T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化［18］。IL-23是Th17細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)的必需因素而非分化所必需［19］。

Zeng等［20］研究發(fā)現(xiàn)，在感染環(huán)境中的脂多糖作用下，AS患者體外分離的巨噬細(xì)胞IL-23生成水平顯著增高。目前，臨床關(guān)于IL-23/IL-23R信號(hào)和AS的發(fā)病機(jī)制的關(guān)系研究尚無(wú)定論。有學(xué)者對(duì)此作出假設(shè)，即AS患者體內(nèi)IL-23水平的變化和（或）IL-23R信號(hào)的改變導(dǎo)致了IL-17的生成增加［21］。目前，Th17細(xì)胞尚能在缺乏TGF-β的環(huán)境下聯(lián)合應(yīng)用IL-23和IL-6進(jìn)行分化已達(dá)到臨床共識(shí)。ROR-γt是Th17分化的一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子。在小鼠中，ROR-γt無(wú)論在體外還是體內(nèi)均是IL-17表達(dá)的充分及必要條件；在人類，ROR-γt的人類直向同源物RORC是由IL-23、IL-1β和IL-6誘導(dǎo)，而這些細(xì)胞因子本身也可誘導(dǎo)IL-17的產(chǎn)生［20］。

IL-23是一種異二聚體結(jié)構(gòu)的致炎因子，是IL-12家族的成員，IL-23和IL-12以及它們的受體之間存在很多結(jié)構(gòu)上的共享現(xiàn)象［22］。IL-23由p19和p40兩個(gè)亞基組成，其中的p40亞基與IL-12的p40亞基相同。IL-23和IL-12通過與各自的受體結(jié)合產(chǎn)生信號(hào)，它們的受體同樣共用一個(gè)亞基IL-12Rβ1。IL-23R是IL-12Rβ1和IL-23R的一個(gè)異二聚體，而IL-12R則包含IL-12Rβ1和獨(dú)特的IL-12Rβ2亞基。研究表明，IL-23和IL-1β能刺激IL-17的生成和表達(dá)［23］。

IL-23信號(hào)通路改變可導(dǎo)致AS患者IL-17應(yīng)答增強(qiáng)。一方面，R381Q為IL-23R與AS相關(guān)的一個(gè)主要的保護(hù)性多態(tài)性，其能減弱AS對(duì)IL-23的應(yīng)答，從而導(dǎo)致IL-17（+）的T細(xì)胞在帶有R381Q的健康者中數(shù)量減少［24-25］。另一方面，HLA–B27（+）的AS患者體內(nèi)表達(dá)殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體3DL2（KIR-3DL2）的CD4（+）T細(xì)胞群增多，后者的集聚也是生成IL-17的重要一環(huán)［25］。

研究顯示，IL-23可以增加IL-23R在Th17細(xì)胞上的表達(dá)［26］。AS患者外周血IL-23R陽(yáng)性者的T細(xì)胞比例亦增高，IL-23R表達(dá)增加，體內(nèi)γ/δ T細(xì)胞分泌的IL-17增多，γ/δ T細(xì)胞對(duì)IL-23的病理性應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，因而該研究認(rèn)為，AS患者IL-23R表達(dá)的增加同時(shí)伴隨著IL-17的生成增多［26］。

3.3 JAK2/STAT3的橋梁作用在Th17細(xì)胞的分化過程中，細(xì)胞因子的信號(hào)通過STAT3進(jìn)行傳導(dǎo)，從而啟動(dòng)種系特異性轉(zhuǎn)錄程序。STAT3對(duì)于Th17細(xì)胞的分化以及存活起重要的調(diào)節(jié)作用。JAK2則是STAT3磷酸化并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核的必需因子。因此，有研究認(rèn)為，抑制JAK2將極大程度減少STAT3的磷酸化［27］。

STAT3可直接與IL-17A、IL-17F以及IL-21基因座結(jié)合并對(duì)各基因進(jìn)行調(diào)控，從而調(diào)節(jié)ROR-γt和IL-23R的表達(dá)［28］。首先，IL-17A/F基因具有公認(rèn)的STAT結(jié)合位點(diǎn)，STAT3能直接與這一啟動(dòng)子結(jié)合。其次，IL-6、IL-21和IL-23均能夠激活Janus激酶家族并優(yōu)先激活STAT3，而IL-6介導(dǎo)的IL-21的生成是依賴于STAT3的，STAT3能與IL-21啟動(dòng)子結(jié)合。第三，STAT3在ROR-γt的表達(dá)中起重要作用，后者是Th17分化所需的一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子。雜合的STAT3基因變異能使功能性STAT3二聚體的利用率降低25%，相應(yīng)地可使ROR-γt的表達(dá)減少4倍［29］。最后，IL-6、IL-21和IL-23能夠上調(diào)IL-23R的表達(dá)，而這也是STAT3依賴性的。

最近的一項(xiàng)研究顯示，STAT3的變異可對(duì)人Th17細(xì)胞的發(fā)育造成損害，STAT3缺如的T細(xì)胞在體外分化為Th17細(xì)胞的能力極大地受損；Th17細(xì)胞優(yōu)先表達(dá)ROR-γt，而表達(dá)該轉(zhuǎn)錄因子的功能在缺乏STAT3的T細(xì)胞中同樣受損；相反地，逆轉(zhuǎn)錄病毒過度表達(dá)激活的STAT3將導(dǎo)致IL-17生成增加［30］。

4 IL-23/IL-17軸對(duì)于AS的治療意義

4.1 抗IL-23抗體目前有關(guān)抗IL-23抗體用于AS臨床治療方面的研究少見。有體外實(shí)驗(yàn)表明，抗IL-23抗體能阻斷IL-23/IL-17軸，抑制IL-23介導(dǎo)的IL-17的產(chǎn)生［31］。Chen等［32］報(bào)道，抗IL-23抗體能抑制多種炎癥通路，改善EAE的癥

狀。特異性阻斷IL-23免疫通路能安全有效地治療包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）在內(nèi)的多種自身免疫性炎癥疾?。?3］。

由于IL-23與IL-12共享p40亞基，因此，以往針對(duì)IL-12p40的抗體也逐漸開始應(yīng)用于IL-23相關(guān)疾病的治療研究中。注射抗p40抗體阻斷IL-23和IL-12的活性已被證明有效可行，IL-23受體拮抗劑在多種免疫性疾病的臨床應(yīng)用階段或臨床前階段的研究已深入開展［34］。

Ustekinumab是近年來研究廣泛的一種抗IL-12的單克隆抗體，它通過與p40亞基結(jié)合，阻止IL-12與IL-12受體復(fù)合體的IL-12β1鏈結(jié)合，繼而達(dá)到中和IL-12的作用。通過與IL-23和IL-12共有的p40亞基結(jié)合，ustekinumab也能阻止IL-23與IL-23受體復(fù)合體的IL-12β1鏈的結(jié)合，從而發(fā)揮類似的中和IL-23生物活性的作用。研究顯示，ustekinumab以細(xì)胞因子∶抗體為2∶1的比例結(jié)合于IL-12/ 23 p40亞基上的1號(hào)結(jié)構(gòu)域［34］。因此，筆者認(rèn)為，ustekinum?ab這種既能與IL-12也能與IL-23的p40亞基結(jié)合的能力是其能同時(shí)中和IL-12和IL-23生物活性的基礎(chǔ)所在。

Ustekinumab的研發(fā)最初是用于治療銀屑病，但對(duì)其他免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病也可能有效。Ustekinumab能阻斷IL-12/IL-23與它們的受體之間的相互作用，進(jìn)而阻斷它們之間的信號(hào)傳導(dǎo)、分化和細(xì)胞因子的生成。研究表明，Th17通路失調(diào)與多種疾?。郯L(fēng)濕類疾?。?5］，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）；胃腸疾?。?6］，如克羅恩?。–D）、潰瘍性結(jié)腸炎等］之間均存在因果關(guān)聯(lián)［37］。2009年，Ustekinumab獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品局（EMA）批準(zhǔn)上市，用于治療非皮膚病損疾病如CD［38］。目前，有關(guān)ustekinumab治療AS的研究報(bào)道尚少見。除ustekinumab外，另一種作用于相同分子的生物制劑briakinumab（ABT-874）目前還處于治療銀屑病的申請(qǐng)批準(zhǔn)階段［39］。

4.2 抗IL-17抗體抗IL-17抗體用于AS的治療已有相關(guān)研究。目前的抗IL-17抗體命名為secukinumab（AIN-457），是一種完全的人類IgG1單克隆抗體，能中和IL-17的效應(yīng)。最近歐洲的一項(xiàng)研究顯示，經(jīng)脊柱關(guān)節(jié)病國(guó)際學(xué)會(huì)評(píng)估表（ASAS）評(píng)估，secukinumab治療重度AS患者有效率可達(dá)61%，而安慰劑對(duì)照組僅為17%［39］。MRI顯示，secukinum?ab減輕脊柱炎癥的效果最早在第6周即可出現(xiàn)［40］。因此，IL-17抗體的應(yīng)用研發(fā)前景值得期待。

綜上所述，IL-23/IL-17軸在AS發(fā)病和進(jìn)展過程中的重要作用已基本確認(rèn)，但作用機(jī)制仍不明，臨床治療意義仍在探討中。由于IL-23/IL-17軸包含若干因子，今后開發(fā)每種因子的拮抗劑是否能有效緩解病情，甚至幾種因子的拮抗劑組成的合成藥物是否可以明顯減輕AS的臨床癥狀尚有待研究深入。

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（2015-01-30收稿 2015-05-12修回）

（本文編輯 陸榮展）

Roles of IL-23/IL-17 axis in pathogenesis and treatment of ankylosing spondylitis

CHEN Chao1,LI Jianjun2
1 Department of Spine Surgery，Tianjin Hospital，Tianjin 300233，China；2 Beijing Bo Ai Hospital，China Rehabilitation Research Center

The treatments for ankylosing spondylitis（AS）are still not effective,which partially due to its unclear patho?genesis.Interleukin（IL）-23/IL-17 axis is a significant immunologic pathway which has attracted much attention in the past few years.This article reviewed the role of IL-23/IL-17 axis in genetic and immunological pathogenesis of AS,and intro?duced the recent progresses in treatments of AS using anti-IL-23 or anti-IL-17 antibody.The important role of IL-23/IL-17 axis in the pathogenesis and treatment of AS indicates its potential use as a new therapeutic target.

spondylitis,ankylosing；interleukin-23；interleukin-17；immunotherapy；review；IL-23/IL-17 axis

R593.23

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.10.034

北京市博士后A類經(jīng)費(fèi)資助課題（2011ZZ-02）；中國(guó)康復(fù)研究中心科研基金面上課題（2011-24）

1天津，天津醫(yī)院脊柱外科（郵編300233）；2中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院

陳超（1981），男，主治醫(yī)師，博士后，主要從事脊柱外科研究