楊遠友，李飛澤，廖家莉，劉 寧

（四川大學 原 子核科學技術(shù)研究所 輻 射物理及技術(shù)教育部重點實驗室，四川 成 都 610064）

隨著原子能科學技術(shù)的不斷發(fā)展，放射性同位素（以下簡稱同位素）研制與應(yīng)用在保障國家國防安全、深化農(nóng)業(yè)綠色革命、促進工業(yè)現(xiàn)代化、推動環(huán)保事業(yè)發(fā)展、提高醫(yī)療衛(wèi)生水平等諸多方面，發(fā)揮了越來越為重要的作用，并顯示出了不可取、交叉滲透和應(yīng)用廣泛等獨特優(yōu)勢［1］。目前，同位素的生產(chǎn)主要包括核反應(yīng)堆，加速器，以及從核燃料后處理廢液中分離提取等。其中，與反應(yīng)堆生產(chǎn)以及從后處理廢液中分離提取的同位素相比，加速器生產(chǎn)的同位素具有比活度高、半衰期短、一般發(fā)射β＋或單能γ射線等特點，因而是制備放射性核素，特別是醫(yī)用同位素的重要方式之一。加速器制備同位素在國外發(fā)展較快，1955年英國建造了第一臺用于醫(yī)學和放射性同位素生產(chǎn)的加速器，現(xiàn)在至少有50臺專用回旋加速器用于放射性同位素的制備［2］。近年來，加速器生產(chǎn)的放射性同位素產(chǎn)量和用量也增長迅速，特別是以加速器生產(chǎn)18F標記FDG為代表的PET顯像藥物更是突飛猛進。我國在加速器制備同位素方面起步較晚、發(fā)展較慢，本文將簡要介紹我國加速器制備同位素的研制和應(yīng)用情況。

1 加速器同位素在我國的研制和應(yīng)用

從上個世紀50年代開始，中國原子能科學研究院就引進了一臺1.2 m回旋加速器，開創(chuàng)了中國加速器放射性同位素技術(shù)與應(yīng)用事業(yè)的篇章。1996年，中國原子能科學研究院又與比利時合作建成一臺先進回旋加速器裝置，專門用于放射性同位素的生產(chǎn)。目前，我國在役的制備放射性同位素的專用回旋加速器有2臺。其中，1臺為上述中國原子能科學研究院與比利時IBA公司合作建造，另1臺為上海安盛科興藥業(yè)公司從比利時IBA公司引進的同類型加速器，其質(zhì)子能量均為16～30 Me V連續(xù)可調(diào)，最大束流分別為340（內(nèi)靶）～400μA（外靶雙向總和）；此外，北京師范大學、四川大學、高能物理所和蘭州近代物理所等也曾有加速器用于放射性同位素的研制。同時，隨著核醫(yī)學的發(fā)展與進步，作為與正電子發(fā)射斷層顯像（PET）配套使用的小型回旋加速器，正被廣泛用于制備18F、11C、13N、15O等發(fā)射正電子短壽命放射性同位素。典型的加速器同位素在我國的研制和應(yīng)用情況綜述如下。

1.1 211 At

加速器制備211At的主要核反應(yīng)有209Bi（α，2n）211At反應(yīng)和高能質(zhì)子與天然鈾或是釷靶經(jīng)（p，x）211At散裂反應(yīng)兩種。常規(guī)生產(chǎn)At一般采用前一種反應(yīng)。上世紀八十年代，北京師范大學在中國原子能科學研究院的1.2 m回旋加速器上采用能量為26 Me V的α粒子束，通過209Bi（α，2n）211At核反應(yīng)首次制備了At的同位素。通過利用所制備的211At溶液對6－碘甲基-19-去甲基膽固醇（NCL-6-）-I進行快速標記，首次得到了一種新化合物6-211At-甲基-19-去甲基膽固醇（NCL-6-211At），相關(guān)動物實驗表明，該化合物在小鼠腎上腺有較好的選擇性濃集，預(yù)示著其在生物體內(nèi)的應(yīng)用前景［3］。

從上世紀八十年代到本世紀初，四川大學原子核科學技術(shù)研究所，在國產(chǎn)1.2 m回旋加速器上利用能量為27 Me V的α粒子束，通過209Bi（α，2n）211At核反應(yīng)，制備出了211At，并建立了干法高溫蒸餾純化、硅膠柱吸附及堿液淋洗等能獲得穩(wěn)定產(chǎn)額的分離方法［4］。在此基礎(chǔ)上，四川大學開展了211At-Te膠體對小白鼠艾氏腹水癌治療以及211At標記抗胃癌單克隆抗體3 H11及其Fab片段對荷胃癌裸鼠的實驗性治療研究，相關(guān)結(jié)果表明，將211At制成膠體復(fù)合物和單克隆抗體標記物用于腫瘤的內(nèi)輻射治療，具有較理想的應(yīng)用前景［5－9］。近期，該所還從美國TCC公司（the cyclotron corporation）引進一臺專門用于同位素研制和生產(chǎn)的CS-30回旋加速器，通過調(diào)試，該加速器的各項性能指標都處于較好水平。依托CS-30回旋加速器，進行了一系列211At的標記及其生物學評價研究。主要有：1）通過N-琥珀酰亞胺5-（三正丁基錫）-3-吡啶甲酸酯（SPC）、N-琥珀酰亞胺-3-三正丁基錫－苯甲酸酯（ATE）和2，3，5，6-四氟苯酚3-（巢狀碳硼烷）丙酸酯（TCP）等三種雙功能偶聯(lián)劑，分別進行了211At標記偶聯(lián)牛血清白蛋白（BSA）的研究，并評價了標記物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性［10－12］；2）利用骨骼體系對胺基膦酸類化合物具有高親和性的特點，通過SPC雙功能偶聯(lián)劑進行了211At的合成及其生物學性能評價，并與99mTc-MDP 進行了比較［13］；3）通過SPC雙功能偶聯(lián)劑開展了211At-SPC-胰島素等標記化合物的合成及體內(nèi)外生物學評價［14］。通過上述211At的相關(guān)研究，使我國在國際α核素的腫瘤靶向治療研究領(lǐng)域中占有一席之地，產(chǎn)生了良好的影響。

1.2 123I

123I以其優(yōu)越的核性質(zhì)，如半衰期為13.2 h，發(fā)射的主光子能量為159 ke V，無β＋發(fā)射等，被認為是最適合作體內(nèi)診斷的放射性核素之一。123I標記化合物被廣泛用于心臟學、神經(jīng)學、腫瘤學研究和臨床診斷，特別是123I標記的單克隆抗體、各種受體配體以及生物分子類似物已被廣泛用于核醫(yī)學臨床研究，使原來只能在PET上進行的研究工作擴大到較為經(jīng)濟的SPECT上。上世紀八十年代，中國原子能科學研究院與北京師范大學在1.2 m回旋加速器上用26 Me V的α粒子流轟擊天然豐度的銻靶，通過121Sb（α，2n）121I反應(yīng)，以銅基鉑吸附劑對碘選擇性吸附法分離和濃集123I，制得Na123I溶液，所得產(chǎn)品用冠醚為溶劑，對腎上腺顯影6－碘甲基-19-去甲膽固醇以及心臟顯影劑ω－123I-十七烷酸進行了快速標記［15］。結(jié)果表明，與國外現(xiàn)用的標記方法相比較，該法具有快速、簡便、產(chǎn)額高等優(yōu)點。上海應(yīng)用物理研究所（前原子核科學研究所）用天然銻作為靶材料，用α粒子轟擊銻靶，并經(jīng)干法分離得到Na123I溶液，其核純度達到98.5%，放化純度大于98%［16］。本世紀初，中國科技大學與上海應(yīng)用物理研究所合作，在同步輻射直線加速器上，從理論和實驗方面對通過光核反應(yīng)124Xe（γ，n）123Xe→123I生成123I放射性藥物展開了研究［17］。2007年，中國原子能科學研究院在30 Me V質(zhì)子回旋加速器上建成了氣體靶自動化控制系統(tǒng)，使用高濃集（＞99.8%）的124Xe氣體靶，通過124Xe（p，2n）123Cs（β＋）123Xe（e，β＋）123I核反應(yīng)獲得高核純度的123I核素，每天可為市場提供（3.7～7.4）×1010Bq的 Na123I溶液［18］。四川大學原子核科學技術(shù)研究所通過121Sb（α，2n）121I核反應(yīng)，利用束流強度為15μA、能量為26.5 Me V的α粒子照射天然銻靶，得到了核純度高達98.6%的123I［19］。在制備123I的基礎(chǔ)上，該所還進行了小分子融合肽類似物的123I標記，結(jié)果表明，標記物123I-VHCDR1-VHFR2-VLCDR3不易脫碘且具有較高的穩(wěn)定性［20］。原子高科股份有限公司還研究了123I標記單克隆抗體3 H11在荷瘤裸鼠體內(nèi)的生物分布和SPECT顯像，生物分布和顯像表明，123I-3 H11可能成為一種新的胃癌SPECT顯像劑［21］。

1.3 111In

111In為加速器生產(chǎn)的核素，半衰期為67 h。在衰變中釋放出173 ke V和247 ke V的γ射線，是比較完美的診斷用放射性核素。111In3＋能與許多有機配體形成穩(wěn)定配合物，在醫(yī)學上具有重要的應(yīng)用價值。從上世紀八十年代末，北京大學與北京協(xié)和醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院合作，將天然鎘鍍在銅拖上，在Cyclotron-30回旋加速器上用26 Me V質(zhì)子輻照50～100μAh，經(jīng)HDEHP萃淋樹脂分離后，111In中114mIn含量為0.7%，并開展了111In標記單克隆抗體111In-Mc Ab在荷瘤裸鼠體內(nèi)分布及體外顯像的研究，結(jié)果表明，111In作為診斷核素具有較好的應(yīng)用前景［22］。近年來，為實現(xiàn)從加速器輻照的天然Cd靶中提取111In，北京師范大學用自制的HDEHP萃淋樹脂（CL-D2 EHPA）研究并建立了從輻照過的Cd靶中分離111In的方法，111In的放化回收率為98%［23］。原子高科股份有限公司建立了使用二（2-乙基己基）磷酸萃淋樹脂色層柱法從Cd靶溶解液中提取111In的工藝。根據(jù)In3＋、Fe3＋、Cu2＋、Zn2＋和Cd2＋在鹽酸或硝酸體系與50%的CL-D2 EHPA之間的分配系數(shù)，確定了使用CL-D2 EHPA色層從天然Cd靶中提取111In的工藝，其111In的放化回收率大于96%，111In核純度大于96%，化學雜質(zhì)小于2 mg／L［24］。四川大學原子核科學技術(shù)研究所在上世紀九十年代開展了111In與二乙撐三胺五醋酸（DTPA）制備放射性藥物111In-DTPA的相關(guān)研究，并進行了其活性測定和放化純度分析及其在動物體內(nèi)分布與人腦腫瘤中顯像的應(yīng)用研究，取得了滿意的結(jié)果［25－27］。最近，四川大學原子核科學技術(shù)研究所根據(jù)CS-30回旋加速器的性能參數(shù)以及研制成本考慮，用天然鎘作為靶材料，用質(zhì)子轟擊鎘靶，通過控制相應(yīng)條件優(yōu)化了制備111In的方案，確定了利用CL-P204樹脂實現(xiàn)Cu、Zn、Cd、Ni、Pb與111In完全分離的方法，為優(yōu)化111In的加速器生產(chǎn)提供了參考［28］。

1.4 64 Cu

64Cu是一種重要的醫(yī)用放射性核素，具有合適的半衰期（T1／2＝12.7 h）和良好的配位化學性質(zhì)，既能用于腫瘤顯像（β＋衰變）又能用于腫瘤的治療（β－衰變），因此研究64Cu作為標記核素放射性藥物具有廣闊的應(yīng)用前景。從本世紀初開始，中國原子能科學研究院開展了大量關(guān)于64Cu的制備與應(yīng)用研究。利用64Ni（p，n）64Cu反應(yīng)，建立了Cycl otr on-30加速器制備64Cu的工藝，包括靶件制備、溶靶、64Cu的分離與純化，得到了高比活度、放射性核純度大于99.0%的64Cu，為64Cu標記藥物的研制與應(yīng)用提供了條件［29－35］。

1.5 103 Pd

103Pd是近距離治療腫瘤重要核素之一，半衰期17 d，平均能量21 ke V，初始劑量率為20～40 c Gy／h，適于治療增殖快、分化差的腫瘤。本世紀初，上海應(yīng)用物理研究所用電鍍銠箔靶，在Cyclotr on-30加速器上，以質(zhì)子能量21 Me V、束流強度為200μA，打靶120 h，最終經(jīng)分離純化后得到3.5×1010Bq的103Pd［36］。2006年，中國原子能科學研究院利用質(zhì)子回旋加速器，通過固體靶系統(tǒng)對103Pd制備技術(shù)進行了研究，解決了Rh靶制備、溶解和化學分離等關(guān)鍵技術(shù)問題，建成了103Pd研制生產(chǎn)線，形成了批量生產(chǎn)能力，達到每批3 Ci水平，103Pd質(zhì)量能滿足103Pd籽源制備要求［37］。中國原子能科學研究院在含103Pd和125I雙核素的放射性支架的制備、化學沉積103Pd工藝的研究、103Pd密封籽源制備、103Pd放射粒子源劑量分布等方面開展了大量工作［38－41］，為103Pd的生產(chǎn)和應(yīng)用提供了大量基礎(chǔ)研究。

1.6 57 Co

上世紀八十年代，蘭州近代物理研究所張維成等在回旋加速器上選用35 Me V的α照射天然鎳靶，采用離子交換法分離得到了核純度大于98%、不含穩(wěn)定鈷、銅、鐵、銀等的57Co［42］。同時，采用電鍍法制備鐵靶，用7.5 Me V的氘核照射，通過56Fe（d，n）57Co反應(yīng)制備了57Co，通過一系列的分離和純化處理，57Co的回收率最終達到95%以上［43］。57Co因可產(chǎn)生無核反沖γ射線，也常作為穆斯堡爾源而得以應(yīng)用［44］。中國原子能科學研究院和四川大學原子核科學技術(shù)研究所在57Co、57Co穆斯堡爾源的研制方面都進行了深入研究［45－47］。

1.7 98 Tc

98Tc是一種天然存在的核素，其半衰期較長，達到4.2×106a，在自然界中長期存在，但其量很少。98Tc可用于核試驗數(shù)據(jù)的再分析及核素遷移研究，也可用于儀器的刻度分析。98Tc一般通過加速器進行生產(chǎn)，采用d核（2H）照射富集98Mo靶，可得到豐度較高的98Tc，但富集98Mo靶十分昂貴，對于98Tc的研制生產(chǎn)成本太高。近年來，四川大學原子核科學技術(shù)研究所在開展了采用天然Mo靶進行研制98Tc的工作。用D核（2H）照射天然Mo靶，通過（d，2n）、（d，n）、（d，p）等核反應(yīng)，產(chǎn)生主要長半衰期95mTc（T1／2＝61 d）、97mTc（T1／2＝91.4 d）、98Tc（T1／2＝4.2×106a）、99Tc（T1／2＝2.1×105a）等Tc同位素。靶冷卻放置一年后溶解，溶解液上Dowex-1陰離子交換樹脂柱進行分離純化，得到Mo／Tc原子比小于1%、Tc的放射性核純度大于99.9%的高純度的含 Tc的 Na2Tc O4溶液［48－49］。

1.8 201Tl

201Tl半衰期為73 h，以電子俘獲的方式發(fā)生衰變，放出135 ke V（分支比2%）、167 ke V（分支比8%）的γ射線以及Hg的X射線（分支比98%）。上世紀九十年代初，上海應(yīng)用物理研究所首次采用高純金屬鉈靶，利用扇形聚焦回旋加速器產(chǎn)生的30 Me V質(zhì)子進行輻照，經(jīng)液－液萃取和離子交換法進行化學處理，可獲得核純度大于99%的201Tl Cl溶液，產(chǎn)品經(jīng)臨床前藥理實驗、藥檢實驗和臨床使用，質(zhì)量良好［50］。四川大學原子核科學技術(shù)研究所則采用氧化汞粉末靶，以12.5 Me V的氘束轟擊，通過 Hg（d，xn）反應(yīng)制備200Tl、201Tl和202Tl［51］。此方法制備201Tl產(chǎn)額為3.7×105Bq／μA·h，且無其他放射性雜質(zhì)。

1.9 109 Cd

109Cd半衰期為453 d，經(jīng)過電子俘獲衰變，放出22 ke V的Ag的KX射線和88 ke V的γ射線。109Cd的加速器生產(chǎn)一般采用銀靶，通過核反應(yīng)109Ag（p，2n）109Cd進行。近代物理研究所利用1.5 m回旋加速器的＋HD束流照射Ag靶，生產(chǎn)109Cd，用HBr體系的離子交換柱，從熱靶材料中分離了無載體的109Cd，回收率達到99%，產(chǎn)品經(jīng)γ能譜鑒定，無其他雜質(zhì)［52］。中國原子能科學院利用Ag靶，以平均束流為7μA的13.8 Me V氘核累積照射200μA·h，通過717型樹脂分離體系獲得產(chǎn)額為146 k Bq／200μA·h的109Cd，分離過程中109Cd損失較小，化學回收率高達99%［53］。四川大學原子核科學技術(shù)研究所在國產(chǎn)1.2 m回旋加速器上，從12.3 Me V氘核輻照過的天然銀靶中分離制備無載體109Cd，并且利用陶瓷片吸附或電鍍法制備了109Cd的低能γ和 X射線源［54－55］。近代物理研究所和四川大學所生產(chǎn)的109Cd X射線源分別供給了北京大學、吉林大學、大慶油田等單位使用［19，52］。

1.1 0 178 m2 Hf

178m2Hf是一種長半衰期（T1／2＝31 a）、高自旋態(tài)（Iπ＝16＋）的 Hf同質(zhì)異能素，具有高達2.446 Me V的激發(fā)能。四川大學原子核科學技術(shù)研究所與中國工程物理研究院在CS-30回旋加速器上利用30 Me V，100μA的α束流轟擊天然Yb靶，通過176Yb（α，2n）反應(yīng)制備178m2Hf，并研究了制備過程中制靶、輻照、樣品的γ能譜測量分析等問題，為178m2Hf的制備和分析進行了前期探索［56－57］。

1.1 1 67 Ga

67Ga是鎵放射性核素中壽命最長的一個（T1／2＝78.1 h），以電子俘獲的形式進行衰變，發(fā)射出四組主要的γ射線：0.093（70.7%）、0.185（22.0%）、0.300 0（17.1%）和 0.394（4.7%）Me V。67Ga被廣泛地用于各種炎癥及腫瘤顯像劑。同時，由于能發(fā)射高傳能的內(nèi)轉(zhuǎn)換電子和俄歇電子，67Ga也有望作為潛在的治療核素。上海應(yīng)用物理研究所于上世紀八十年代，在1.2 m加速器上用26.8 Me V的α粒子束和13.4 Me V的d粒子束分別轟擊天然銅靶和天然鋅靶，制備了無載體的67Ga，厚靶額產(chǎn)額分別為165μCi／μAh和350μCi／μAh［58］。本世紀初，北京師范大學通過將Zn靶置入CS-30加速器內(nèi)靶系統(tǒng)中，用26 Me V、60μA的質(zhì)子流打靶生產(chǎn)67Ga，通過TBP萃淋樹脂分離，制備了放射性核純達99.5%的67Ga-枸櫞酸［59］。

1.1 2 其他無機非金屬核素

21世紀初，隨著PET技術(shù)的發(fā)展，相關(guān)同位素的制備和應(yīng)用也在國內(nèi)迅速發(fā)展起來。18F、11C、13N、15O等發(fā)射正電子短壽命放射性同位素及其藥物的研究和應(yīng)用也得以廣泛開展。我國許多醫(yī)院相繼引進PET及其相配套的10 Me V小型回旋加速器，研究生產(chǎn)18F、11C、13N、15O等放射性同位素及其標記藥物。截止2013年，全國累計引進170臺小型回旋加速器與PET配套使用，主要用來制備18F及其標記藥物［60］。

2 問題和對策

2.1 存在問題

加速器制備核素在我國起步較晚、發(fā)展也較緩慢，原因是多方面的。加速器生產(chǎn)放射性核素在我國處于次要的地位，生產(chǎn)品種少、產(chǎn)量低、成本高和應(yīng)用推廣難等使其未形成規(guī)模化生產(chǎn)。放射性核素的生產(chǎn)和應(yīng)用缺少政府部門統(tǒng)一規(guī)劃管理，相關(guān)部門未考慮放射性藥品的特殊性而要求按照普通化學藥物的標準開展研究、申報，極大地增加了新藥開發(fā)的難度。研制周期長，前期投入大，市場小，由于長期沒有單位申報放射性新藥，負責放射性新藥研制復(fù)核的中國食品藥品檢定研究院的放射性藥物檢定室因任務(wù)少而被合并，造成惡性循環(huán)，嚴重阻礙我國放射性藥物的發(fā)展。放射性核素的科研沒有得到政府的資金支持，放射性核素的推廣受國家環(huán)保部門的過嚴管控，放射性核素產(chǎn)品的運輸和應(yīng)用受到過嚴限制。近年來我國放射性核素的應(yīng)用除輻射加工有一定發(fā)展外，其他應(yīng)用有明顯的萎縮傾向［60］。

2.2 應(yīng)對策略

加速器生產(chǎn)放射性核素離不開專用回旋加速器，其推廣應(yīng)用牽涉到國民經(jīng)濟的多個領(lǐng)域和部門，需要國家高層領(lǐng)導和相關(guān)部門的關(guān)心和支持，使放射性核素事業(yè)為我國國民經(jīng)濟建設(shè)和人民群眾的健康改善做出應(yīng)有的貢獻。（1）加大資金投入。除各級政府部門加大投入外，還可邀請社會資金共同參與放射性核素及其藥物的開發(fā)。（2）加強產(chǎn)學研合作。加強高等院校、科研院所、相關(guān)企業(yè)之間的合作，建立綜合研發(fā)平臺，力爭將相關(guān)產(chǎn)品推向市場。（3）加強相關(guān)政府部門特別是國家食藥監(jiān)局、環(huán)保部和公安部等的協(xié)調(diào)，制定出有利于放射性核素及其藥物開發(fā)的相關(guān)政策。（4）加快人才培養(yǎng)，解決人才緊缺問題。

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