劉瑞生，李波霞，宋兵

1.蘭州大學第一醫(yī)院心血管外科，甘肅蘭州 730000；2. 蘭州大學第一醫(yī)院藥劑科，甘肅 蘭州 730000

瓣膜置換術后的患者，特別是機械瓣置換，需長期服用華法林抗凝治療。但華法林療效存在明顯個體差異和種族差異，藥物安全范圍窄并且存在較多的影響因素，抗凝不足易導致血栓的發(fā)生，使用過量可引起出血等并發(fā)癥。因此，華法林抗凝治療期間應定期監(jiān)測凝血酶原時間(prothrombin time, PT)和國際標準化比值(international normalized ratio, INR)。本文報道3例華法林相關性出血案例，分析華法林所致出血的原因，為臨床合理使用華法林提供參考。

1 臨床資料

1.1 案例1 患者，男，46歲，患者于2008年在我院行“主動脈瓣機械瓣置換+室間隔修補”術，術后服用華法林5m g/d，自訴INR達目標范圍后已有1年半未監(jiān)測INR值。2013年08月26日無明顯誘因下突然發(fā)作右小腿腫脹疼痛，且不斷加重，2013年08月29日來我院就診，急查INR：4.36，入院診斷：右小腿卒中。入院后即停華法林，給予鎮(zhèn)痛、抗炎、消腫、抗感染治療。第4天患者右小腿疼痛及腫脹明顯減輕，INR：1.52，次日恢復華法林抗凝，初始劑量2.5mg/d，華法林逐漸加量至4.375mg/d患者INR達標，于第14天出院，出院后華法林4.375mg/d。囑患者出院后定期復查PT及INR。

1.2 案例2 患者，女，62歲，于2013年4月3日在我院行“二尖瓣機械瓣置換”術，術后患者恢復良好。出院后患者規(guī)律復查PT、INR，在我科臨床藥師指導下服用華法林治療(2.25mg/d與3mg/d交替)，INR控制在1.7～2.6。患者一周前因感冒于當?shù)蒯t(yī)院靜脈滴注阿莫西林克拉維酸鉀后出現(xiàn)左腹痛，伴有皮膚瘀斑。腹痛呈持續(xù)性，休息后未見明顯緩解。行CT全腹部+盆腔平掃示：1.心臟術后觀，心影增大；2.左側腹壁血腫、皮下水腫。入院診斷：左腹壁血腫、二尖瓣置換術后?；颊呷朐呵叭钥诜⒛髁?，入院后即停華法林及其他所有用藥，復查INR：5.0，Hb：70g/L。予以維生素K1 5m g注射治療，輸注血漿400m l。第2天INR1.36，第7天患者左上腹疼痛較前好轉，恢復華法林抗凝治療，給予2.25m g/d。于第10天出院，囑患者出院后定期復查PT及INR。

1.3 案例3 患者，男，50歲，入院診斷：感染性心內(nèi)膜炎。入院即給予青霉素抗感染治療，而后于2013年6月6日行“主動脈瓣生物瓣置換”術。術中可見主動脈瓣瓣葉明顯贅生物形成，交界粘連，贅生物侵及主動脈竇壁，穿透至室間隔肌肉組織；手術予以切除自體主動脈瓣，清除瓣膜贅生物。術后第1天起給予華法林抗凝治療3m g/d，術后第6天，INR：2.33?；颊咴V右眼視物不清，查體見右眼玻璃體出血，查頭顱CT示右側頂葉蛛網(wǎng)膜下腔出血，立即停用華法林。7天后復查頭顱CT示淤血量減少。于出血后第10天恢復華法林治療，起始劑量1.5mg，抗凝強度控制在INR：1.4～2.0。

2 討論

2.1 華法林相關性出血 華法林主要不良反應為出血，出血危險性為1%～5%。常見的出血表現(xiàn)為鼻出血，皮膚黏膜出血，牙齦出血，嚴重者可導致消化道，泌尿道以及顱腦等重要臟器出血而危及生命，其出血的發(fā)生主要依賴于INR是否保持在治療范圍內(nèi)，當INR從2.0～2.9上升至3.0～4.4時，出血發(fā)生率增加1倍，INR值在4.5～6.9時，出血發(fā)生率增加4倍，超過7.0時，出血概率增加5倍且與死亡有高度相關性[1]。前2例為二尖瓣機械瓣置換術后患者，美國胸內(nèi)科醫(yī)師學會(American College of Chest Physicians，ACCP)第9版《抗栓治療及預防血栓形成指南》，以下簡稱ACCP9，建議對于二尖瓣機械瓣置換患者的抗凝目標INR：3.0(范圍：2.5～3.5)[2]，考慮種族差異，國內(nèi)一般將INR控制在2.0～2.5，我院也遵循2.0～2.5的標準。這2例患者入院查INR均＞3.0，出血表現(xiàn)分別為右小腿卒中、左腹壁血腫，需住院治療，較為少見；案例3患者為主動脈瓣生物瓣置換，根據(jù)ACCP9建議，前3個月采用阿司匹林抗栓治療[2]，我國沒有相關指南，國內(nèi)大部分醫(yī)院對于生物瓣置換仍采用華法林抗凝3～6個月，INR1.8～2.2。我院亦采用華法林抗凝治療。該患者表現(xiàn)為眼玻璃體出血，右側頂葉蛛網(wǎng)膜下腔出血，查INR僅為2.33＜3.0，為中等抗凝強度出血。

2.2 出血原因 分析引起華法林相關性出血的原因主要有：高齡(＞65歲)、病理狀態(tài)(如肝功能受損患者)，藥物食物相互作用，不規(guī)范監(jiān)測[3]等。該3例患者年齡均小于65歲。案例1患者屬于未規(guī)范監(jiān)測引起的出血。服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長可以3個月監(jiān)測一次INR[3]。該患者雖已服用華法林5年，盡管1年前監(jiān)測在目標范圍，但因影響華法林的因素較多，1年半未監(jiān)測及調(diào)整劑量，INR升至4.36導致右小腿出血。目前我國患者的INR檢測主要在醫(yī)院中心實驗室完成，因流程較為復雜、等候時間較長、需使用靜脈血標本，在一定程度上影響了患者的依從性。案例2為藥物相互作用導致的出血。患者因感冒輸注抗菌藥物阿莫西林克拉維酸鉀，ACCP9給出了常見藥物對華法林抗凝作用的影響程度分級，阿莫西林克拉維酸鉀屬于很可能與華法林發(fā)生相互作用的抗感染藥物，阿莫西林屬于可能發(fā)生相互作用的抗感染藥物。廣譜抗菌藥物可抑制腸道細菌產(chǎn)生維生素K，使維生素K生成和吸收減少導致維生素K依賴性凝血因子的合成障礙，增強華法林的抗凝作用，應減少華法林原劑量的1/4～1/2。案例3患者為感染性心內(nèi)膜炎伴蛛網(wǎng)膜下腔出血，一般術前發(fā)生較多，該患者術后出血，可能因贅生物質(zhì)地松脆易脫落且其贅生物生長不規(guī)則、侵及范圍廣，術前已有栓子或術中未清除贅生物脫落的無菌栓子隨大循環(huán)血流到腦、眼中微血管，引起梗塞，使用抗凝藥物后導致梗塞灶內(nèi)出血。

2.3 華法林相關性出血的處理 對于華法林引起的大出血，可定義為需在6～8h反轉的肢體或威脅生命的出血，最有效的快速校正方法是給予4因子(II, VII, IX和X)凝血酶原復合物，此外靜脈給予5mg維生素K。而對于非大出血患者的處理為維生素K聯(lián)合華法林減量或中斷華法林。靜脈給予維生素K較口服給予能較快糾正INR值，在出血患者中應優(yōu)先考慮。靜脈注射維生素K 6-8h可看到INR的顯著校正[4]。INR降至目標范圍內(nèi)華法林再從小劑量開始應用。

已有臨床研究證實新型口服抗凝藥物在傳統(tǒng)華法林的適應證如房顫、預防和治療深靜脈血栓形成中，療效至少不比華法林差，而且安全性可能更好[5]。但新型抗凝藥物在瓣膜病還沒有臨床證據(jù)，在RE-ALIGN研究中，達比加群增加卒中、心梗以及瓣膜處血栓形成風險，歐洲藥品管理局(EM A)警告，禁止用于機械心臟瓣膜置換患者[6]。因此對于機械瓣膜華法林抗凝出血患者，不可采用其他口服抗凝藥物替換處理。

3個案例均屬于非大出血，案例1患者入院時無活動性出血，給予中斷華法林處理。入院第4日INR1.52已低于目標范圍下限，第5日給予小劑量華法林且不斷增加劑量后于第12天方才達標。停華法林后應每日監(jiān)測INR，降至目標范圍(2.0～2.5)，應及時復用華法林，恢復華法林的給藥時機欠佳，華法林半衰期24～72h，起效較慢，應于停藥第3日恢復抗凝。案例2患者入院查INR：5.0，Hb：70g/L。予以維生素K15mg注射治療糾正INR值，患者血紅蛋白偏低，輸注血漿400m l?；颊咦蟾贡谘[已有1周，未再有出血，糾正INR后可從低劑量開始恢復華法林抗凝治療，患者為二尖瓣機械瓣置換術后，栓塞風險較高，停華法林5天時間偏長。患者第2天INR已顯著下降，且患者出血控制，應及時恢復華法林抗凝。案例3患者出血時INR：2.33，但為顱內(nèi)出血，停華法林。根據(jù)文獻報道[7]，顱內(nèi)出血后7～10d可根據(jù)患者情況恢復口服抗凝劑使用。復查CT示淤血減少，于出血后第10天復用華法林。

3 總結

出血不良反應的發(fā)生與患者依從性，PT、INR的監(jiān)測息息相關。目前國內(nèi)已有由臨床藥師參與的抗凝門診，并同時使用INR即時檢測技術，大大簡化了抗凝治療的檢測流程，可及時根據(jù)INR值對華法林劑量進行調(diào)整，為患者提供了便利，提高了患者的依從性。在華法林的臨床應用過程中，應注意其藥物相互作用，根據(jù)ACCP9的影響程度分級，合用可能影響的藥物時，應嚴密監(jiān)測凝血指標，觀察有無出血征兆。對于感染性心內(nèi)膜炎、有創(chuàng)傷或者潛在損傷的患者，應警惕INR＜3出血，給予低強度抗凝。對于華法林引起的大出血，給予凝血酶原復合物，并靜脈給予維生素K。而對于非大出血患者的處理為維生素K聯(lián)合華法林減量或中斷華法林。INR至目標范圍后恢復使用華法林，從小劑量開始應用。

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