丁　健，劉利珍，王征宇，陳錦瓊，彭志清(綜述)，王永利※ (審校)

(1.蘇州大學醫(yī)學部，江蘇 蘇州 201499； 2.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院南院介入放射科，上海 201400)

生物可降解鎂合金支架的發(fā)展

丁健1△，劉利珍2，王征宇2，陳錦瓊2，彭志清2(綜述)，王永利2※(審校)

(1.蘇州大學醫(yī)學部，江蘇 蘇州 201499； 2.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院南院介入放射科，上海 201400)

摘要：生物可降解鎂合金支架被置入人體后，能夠快速為狹窄血管提供支撐，有效地解決血管急性狹窄的問題，但其有效支撐時間不足及晚期血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞過度增生引起血管再次狹窄等問題尚需要進一步研究。該文對生物可降解鎂合金支架的發(fā)展研究予以綜述，并對鎂合金未來的應用進行討論。

關(guān)鍵詞：生物可降解鎂合金支架；冠狀動脈疾??；再狹窄

20世紀90年代，隨著血管內(nèi)支架治療適應證的擴大，支架的發(fā)展也呈現(xiàn)出可觀的前景。目前臨床使用的、具有代表性的永久性血管支架主要有不銹鋼、鎳鈦合金、鈷鉻合金等金屬支架[1]。盡管永久性支架的置入效果優(yōu)于單純的球囊擴張，但是試驗表明其6～12個月的支架內(nèi)再狹窄率為15%～20%[2]。為降低支架內(nèi)再狹窄率，永久性支架得到了改進，通過在其表面涂覆雷帕霉素、紫杉醇等抗增殖藥物形成了藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)。第一代DES有效地控制了支架內(nèi)再狹窄，但是因其延遲了血管內(nèi)皮化，導致其遠期管腔內(nèi)血栓形成及管腔狹窄[3]。為克服永久性支架及DES的局限性，生物可降解血管內(nèi)支架逐漸掀起了熱潮。 除了生物可吸收高分子聚合物外，可降解的金屬支架鐵和鎂有很大的潛能。由于鎂合金具有良好的生物相容及穩(wěn)定性等特性，可降解鎂合金血管支架的研究和開發(fā)成為當前最活躍的領(lǐng)域之一?？山到忉t(yī)用鎂合金也被譽為“革命性的金屬生物材料”而受到全世界的關(guān)注。

1鎂合金支架的發(fā)展——裸金屬支架

Heublein等[4]首先提出以鎂作為基本骨架來研究鎂合金。他們在豬的模型中置入鎂合金支架AE21(AE21是一種特殊的鎂合金，其中含2%的鋁及1%的稀土元素)，雖然開始有顯著的內(nèi)膜增生，但35～56 d后發(fā)生了正性血管重構(gòu)，管腔增大，6個月后有50%的質(zhì)量損失并且有比較少的血栓形成及輕度炎癥反應。隨著各種鎂合金的基礎(chǔ)研究被報道，Bosiers等[5]和多個中心合作，從2005年6月30日至2007年2月2日收集了來自比利時、荷蘭、澳大利亞和德國等多個研究中心的117例共149處下肢血管閉塞病變進行了試驗研究，其中60例患者共74處病變采用可降解鎂合金支架進行治療，57例患者共75處病變采取經(jīng)皮腔血管成形術(shù)治療，6個月后造影隨訪結(jié)果顯示：可吸收鎂合金支架組的狹窄率顯著低于經(jīng)皮腔血管成形術(shù)組(31.8%比58.0%)。2006年美國心臟病學會年會會議上Erbel等[6]報道了全球第一個有關(guān)生物可降解鎂合金支架應用于人冠狀動脈的前瞻性、非隨機、多中心臨床試驗，即PROG-RESS-AMS的研究結(jié)果：63例入選患者手術(shù)成功率高，術(shù)后4個月，利用定量冠狀動脈造影及血管內(nèi)超聲面積測量法對支架置入部位進行分析，生物可降解鎂合金支架機械支撐性能良好，隨訪期內(nèi)無心肌梗死、亞急性或晚期血栓及心源性死亡事件；支架材料降解產(chǎn)物未導致栓塞，其在人體內(nèi)應用是安全可行的。2009年Waksman等[7]也證實了可降解鎂合金支架置入時及4個月后無不良事件，并指出應減緩金屬支架降解速度來提高其對血管的支撐力。李海偉等[8]初步評價可降解鎂合金支架AZ31在兔主動脈的降解性,X線片及病理顯示:1個月時支架形態(tài)完整，擴張完全；2個月時支架部分支桿降解斷裂，失去支撐作用；3個月時大部分支架支桿降解，4個月時所有支架完全降解。支架在兔主動脈中完全降解所需時間為104.5 d，而在2個月內(nèi)即失去支撐作用?？山到怄V合金支架以其強度和生物相容在基礎(chǔ)研究和臨床實踐中不斷被證實，相對于傳統(tǒng)的永久性金屬支架而言，可降解鎂合金支架優(yōu)勢固然顯著，但依舊存在不足之處，這需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究進一步探討。

2可降解鎂合金支架的不足

理想狀態(tài)下，支架被置入血管內(nèi)成為內(nèi)皮細胞的附著模板，在6～12個月后，血管重構(gòu)及修復已經(jīng)完成。此時，則不需要支架的支撐作用，認識到這一點，目前已有在純鎂中加入鋅、錳、鋁、鈣、鋰、鋯、釔等元素來改變鎂合金支架的成分，從而改變其物理性能及機械性能以延長有效的支撐時間[9-13]。影響鎂合金生物材料降解的因素很多，不僅可通過調(diào)整其各成分比例更好地適應人體，還可通過表面處理改變支架的表觀結(jié)構(gòu)，從而達到理想的支撐力。

另一方面，晚期血管狹窄與血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞的過度增生有直接關(guān)系，因此如何控制血管內(nèi)皮細胞的過度增殖及平滑肌細胞的遷移，有效地抑制血管壁過度增生成為當前研究的另一個焦點。

3藥物涂層可降解鎂合金支架的誕生

晚期支架內(nèi)管腔狹窄及病變?nèi)毖鸬耐砥诎胁∽兲幍难\重建在4個月時發(fā)生率最高[7]。不良的血管重構(gòu)及內(nèi)皮纖維成分的增生和平滑肌細胞的遷移暗示著需要減慢支架降解速度、防止內(nèi)皮細胞以及平滑肌細胞過度增生。DES可解決這一問題，因其不同程度上抑制了血管內(nèi)皮細胞的增生，目前在心臟介入手術(shù)過程中已經(jīng)發(fā)展成為必要的手段之一[14]。然而傳統(tǒng)的DES在涂層藥物完全降解后，其所剩余的支架依舊作為異物不斷刺激所在靶血管，引起晚期的管腔狹窄[15-16]。大部分可降解高分子聚合物支架缺陷在于自身的機械支撐力不足，此表面涂有抗增殖藥物的藥物洗脫可降解金屬支架(drug-eluting absorbable metal scaffold，DREAMS)由此誕生。在小型動物實驗中，雷帕霉素藥物洗脫可降解金屬鎂支架在預防內(nèi)皮細胞增生及增加管腔面積方面較裸金屬支架表現(xiàn)出了顯著的優(yōu)越性[17]。2012年DREAMS系列支架被逐漸報道[18]。DREAMS一方面通過調(diào)控抗增殖藥物紫杉醇的釋放來抑制內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞的過度增殖，另一方面聚乳酸-羥基乙酸共聚物這層載體載藥成分逐步降解，最終鎂支架被吸收，有效地延長了支撐時間，在12個月的臨床隨訪中證實了這一結(jié)果。DREAMS的誕生實際上不僅是金屬可降解支架新的進展，更是對DES研究進一步的升華，它改進了第一代藥物洗脫高分子支架晚期一致性差、支架降解及慢性回彈而引起的貼壁不良[19-21]。同時也克服了第一、二代的可吸收洗脫支架系統(tǒng)的機械支撐力差等缺點[22]。就DREAMS而言，它是可降解鎂合金支架一次歷史性的革新，但是由于其實驗的局限性，結(jié)果需要進一步去驗證。另一方面，對于涂層的抗增殖藥物而言，雷帕霉素及紫杉醇DES的長期臨床效果依舊存在爭議[23-25]。因其缺乏臨床試驗，仍需進一步的開發(fā)與研究。

可降解鎂合金支架直觀上是一個讓人興奮的選擇，它的機械性能與不銹鋼金屬支架相似，而與高分子可降解支架相比，在同等徑向支撐力的前提下，前者在血管管腔內(nèi)所占的體積顯著小于后者。因此理論上來講，可降解鎂合金支架可成為不銹鋼支架及高分子可降解支架良好的替代品，另外抗增殖涂層藥物與可降解鎂合金支架結(jié)合使用后，在血管管腔內(nèi)快速的獲益，使其成為全世界關(guān)注的焦點之一。

4結(jié)語與展望

鎂金屬支架由于其自身的優(yōu)勢在不斷地向前發(fā)展，從單純的可降解純鎂支架到鎂合金一直到目前的藥物涂層可降解鎂合金支架的誕生。隨著支架用途的不斷擴展，目前的藥物涂層支架可分為抗凝藥物涂層支架、抗炎藥物涂層支架、抗遷移和抗增生藥物涂層支架等[26]。這些均可與鎂合金支架相結(jié)合，在不同的領(lǐng)域發(fā)揮不同的作用，另外隨著細胞學及分子生物學的不斷發(fā)展，從細胞生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板生長因子及內(nèi)皮細胞氮氧化物合酶細胞等分子層面來預防血管狹窄也逐漸發(fā)展開來，為可降解鎂合金的發(fā)展帶來了無限的潛能[27-29]。盡管各種抗增殖藥物及新材料的研究層出不窮，但如何控制內(nèi)皮的增生以及如何調(diào)節(jié)降解時間以達到最理想的遠期血管通暢率也將是可降解鎂金屬支架未來發(fā)展的核心技術(shù)難題。

參考文獻

[1]Hanawa T.Material s for metallic stents[J].J Artif Organs,2009,12(2):73-79.

[2]Fischman DL,Leon MB,Baim DS,etal.A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease[J].N Engl J Med,1994,331(8):496-501.

[3]Nakazawa G,Vorpahl M,Finn AV,etal.One step forward and two steps back with drug-eluting-stents:from preventing restenosis to causing late thrombosis and nouveau atherosclerosis[J].JACC Cardiovasc Imaging,2009,2(5):625-628.

[4]Heublein B,Rohde R,Kaese V,etal.Biocorrosion of magnesium al loys:a new principle in cardiovascular implant technology[J].Heart,2003,89(6):651-656.

[5]Bosiers M,Peeters P,D′Archambeau O,etal.AMS INSIGHT-absorbable metal stent implantation for treatment of below-the-knee critical limb ischemia:6-month analysis[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2009,32(3):424-435.

[6]Erbel R,Di Mario C,Bartunek J,etal.Temporary scaffolding of coronary arteries with bioabsorbable magnesium stents:a prospective,non-randomisedmulticentre trial[J].Lancet,2007,369(9576):1869-1875.

[7]Waksman R,Erbel R,Di Mario C,etal.Early and long term intravascular ultrasound and angiographic findings after bioabsorbable magnesium stent implantation in human coronary arteries[J].JACC Cardiovasc Interv,2009,2(4):312-320.

[8]李海偉,徐克,楊柯,等.可降解AZ31鎂合金支架在兔腹主動脈的降解性能研究[J].介入放射學雜志,2010,19(4):315-317.

[9]Pollock TM.Materials science.Weight loss with magnesium alloys[J].Science,2010,328(5981):986-987.

[10]Witte F,Fischer J,Nellesen J,etal.In Vitro and in vivo corrosion measurements of magnesium alloys[J].Biomaterials,2006,27(7):1013-1018.

[11]Wang HX,Guan SK,Wang X,etal.In vitro degradation and mechanical integrity of Mg-Zn-Ca alloy coated with Ca-deficient hydroxyapetite by the pulse electrodeposition process[J].Acta Biomater,2010,6(5):1743-1748.

[12]Huan ZG,Leeflang MA,Zhou J,etal.In vitro degradation behavior and cytocompatibility of Mg-Zn-Zr alloys[J].J Mater Sci Mater Med,2010,21(9):2623-2635.

[13]Wang J,Wang L,Guan S,etal.Microstructure and corrosion properties of as sub-rapid solidification Mg-Zn-Y-Nd alloy in dynamic simulated body fluid for vascular stent application[J].J Mater Sci Mater Med,2010,21(7):2001-2008.

[14]Toyofuku M,Kimura T,Morimoto T,etal.Three-year outcomes after sirolimus-eluting stent im-plantation for unprotected left main coronary artery disease:insights from the j-Cypher registry[J].Circulation,2009,120(19):1866-1874.

[15]Migliavacca F,Petrini L,Massarotti P,etal.Stainless and shape memory alloy coronary stents:a computational study on the interaction with the vascular wall[J].Biomech Model Mechanobiol,2004,2(4):205-217.

[16]Inoue K,Abe K,Shirai S,etal.Pathological analyses of long-term intracoronary Palmaz-Schatz stenting;is its efficacy permanent?[J].Cardiovasc Pathol,2004,13(2):109-115.

[17]Li H,Zhong H,Xu K,etal.Enhanced efficacy of sirolimus-eluting bioabsorbable magnesium alloy stents in prevention of restenosis[J].J Endovasc Ther,2011,18(3):407-415.

[18]Haude M,Erbel R,Erne P,etal.Safety and performance of the drug-eluting absorbable metal scaffold (DREAMS) in patients with de-novocoronary lesions:12 month results of the prospective,multicentre,first-in-man BIOSOLVE-I trial[J].Lancet,2013,381(9869):836-844.

[19]Tamai H,Igaki K,Kyo E,etal.Initial and 6-month results of biodegradable poly-L-lactic acid coronary stents in humans[J].Circulation,2000,102(4):399-404.

[20]Ormiston JA,Serruys PW,Regar E,etal.A bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent system for patients with single de-novo coronary artery lesions (ABSORB):a prospective open-label trial[J].Lancet,2008,371(9616):899-907.

[21]Serruys PW,Ormiston JA,Onuma Y,etal.A bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent system (ABSORB):2-year outcomes and results from multiple imaging methods[J].Lancet,2009,373(9667):897-910.

[22]Serruys PW,Onuma Y,Dudek D,etal.Evaluation of the second generation of a bioresorbable everolimus-eluting vascular scaff old for the treatment of de novo coronary artery stenosis:12-month clinical and imaging outcomes[J].J Am Coll Cardiol,2011,58(15):1578-1588.

[23]Zhang F,Dong L,Ge J.Meta-analysis of five randomized clinical trials comparing sirolimus- versus paclitaxel-eluting stents in patients with diabetes mellitus[J].Am J Cardiol,2010,105(1):64-68.

[24]Park K,Park KW,Rha SW,etal.Comparison of 5-year clinical outcomes between sirolimus-versus paclitaxel-eluting stent:korean multicenter network analysis of 9000-patient cohort[J].Circ Cardiovasc Interv,2012,5(2):174-184.

[25]Tarantini G,Barioli A,Facchin M,etal.Six-year clinical outcomes of first-generation drug-eluting stents:a propensity-matched analysis[J].Coron Artery Dis,2013,24(5):440-448.

[26]胡雅光,張會久,楊英杰.冠狀動脈內(nèi)支架生物相容性及臨床應用[J].中國組織工程研究與臨床康復,2008,12(17):3297-3300.

[27]Tang C,Wang G,Wu X,etal.The impact of vascular endothelial growth factor-transfected human endothelial cells on endothelialization and restenosis of stainless steel stents[J].J Vasc Surg,2011,53(2):461-471.

[28]Hanna AK,Fox JC,Neschis DG,etal.Antisense basic fibroblast growth factor gene transfer reduces neointi-mal thickening after arterial injury[J].J Vasc Surg,1997,25(2):320-325.

[29]Deguchi J,Namba T,Hamada H,etal.Targeting endogenous platelet-derived growth factor B-chain by adenovirus-mediated gene transfer potently inhibits in vivo smooth muscle proliferation after arterial injury[J].Gene Ther,1999,6(6):956-965.

The Development of Biodegradable Magnesium Alloy Stents

DINGJian1,LIULi-zhen2,WANGZheng-yu2,CHENJin-qiong2,PENGZhi-qing2,WANGYong-li2.

(1.MedicalCollegeofSoochowUniversity，Suzhou201499,China； 2.DepartmentofInterventionalRadiology,ShanghaiJiaotongUniversityAffiliatedSixedPeople′sHospitalSouthCampus,Shanghai201400,China)

Abstract：Biodegradable magnesium alloy stents implanted in vivo could mechanically support the vessel in a short term,and effectively prevent the acute blood vessels occlusion.But the lack of effective support time and restenosis caused by excessive proliferation of vascular smooth muscle cells and endothelial cells are the problems which need further studies.Here reviews the progress of biodegradable magnesium alloy stents,and discuss the prospect of the future application.

Key words：Biodegradable magnesium stents; Coronary artery disease; Restenosis

收稿日期：2014-01-20修回日期：2014-06-19編輯：鮑淑芳

基金項目：上海市科學技術(shù)委員會醫(yī)學引導項目(124119b1201)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.027

中圖分類號：R543.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0646-03