李璐依霏(綜述)，周立君(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，哈爾濱 150001)

酒精性心肌病發(fā)病機制的研究進展

李璐依霏△(綜述)，周立君※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，哈爾濱 150001)

摘要：酒精性心肌病(ACM)是現代心血管領域一種日益增多的疾病。但對其確切發(fā)病機制的了解還幾近空白，對此進行研究具有重要的臨床預防與治療意義。ACM的發(fā)病常伴有心臟擴大、心律失常和心力衰竭等并發(fā)癥。ACM的發(fā)病機制與氧化應激、心肌能量代謝紊亂、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、心肌重構、心肌纖維化等有關。心肌能量代謝紊亂與氧化應激擁有潛在的研究價值和抗氧化療法可能的臨床應用價值。

關鍵詞：酒精性心肌??；能量代謝；腎素-血管緊張素系統(tǒng)；心臟重構；心肌纖維化

長期飲酒可導致一種非缺血性擴張性心肌病的產生和發(fā)展，被稱為酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)[1]。臨床觀察表明，長期飲酒尤其是烈酒可造成ACM[2]。酒精的毒性作用可導致心力衰竭、心臟傳導阻滯、心房顫動、心肌重構、心臟代謝和功能異常。若ACM發(fā)生后繼續(xù)飲酒，患者4年內病死率接近50%[2]。據報道，全球約4%的疾病與酒精有關，全世界男性和女性中分別有6.3%和1.1%的死亡與酒精有關[3]。酒精對人體的影響有較大的個體差異性，可能與種族、性別、肝酶代謝和基因的不同有關[4]。ACM的確切發(fā)病機制到目前尚不清楚，現就此予以綜述。

1心肌細胞能量代謝與ACM

正常心肌以脂肪酸β氧化作為主要能量來源，脂肪酸以肉毒堿為載體穿過線粒體。肉毒堿是脂肪酸β氧化代謝中的一種輔助因子，能夠介導細胞液中的長鏈脂肪酸進入線粒體參與β氧化[5]。脂肪酸氧化過程需要多步酶促反應來完成，肉毒堿棕櫚酰轉移酶Ⅰ是限速酶，中鏈酯酰輔酶A脫氫酶是關鍵酶。過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα)在調節(jié)細胞分化、生長、代謝中起重要作用[6]。酒精可直接或間接地促進肉毒堿逸出心肌細胞，導致脂肪酸代謝紊亂，加速心肌不可逆損傷過程[7]。研究表明，中鏈酯酰輔酶A脫氫酶和肉毒堿棕櫚酰轉移酶Ⅰ在ACM初期發(fā)生變化，隨疾病的進展兩者表達顯著下調。此研究還表明，肉毒堿在心肌能量代謝和重構中起重要作用，可通過提高PPARα、肉毒堿棕櫚酰轉移酶Ⅰ和中鏈酯酰輔酶A脫氫酶的表達來提高心肌的能量代謝，起保護心肌代謝和心肌重構的作用[7-8]。ACM發(fā)病過程中可能存在代償機制，推測為酒精攝入引起的代謝紊亂在初級階段不會導致肉毒堿和能量底物的改變。然而，隨著慢性的酒精攝入，心肌組織不能代償由脂肪酸代謝異常引起的心肌損害，導致肉毒堿在線粒體中聚集，游離濃度降低。這些改變通過脂肪酸乙酯代謝異常導致脂肪酸β氧化速度減慢，最終導致心肌細胞代謝障礙。

2心臟重構與ACM

2.1同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)心肌纖維化是心肌重構過程中的病理改變，可導致心力衰竭。研究發(fā)現，飲酒可導致血漿中的Hcy升高，引起氧化應激、線粒體功能障礙、炎癥等，激活基質金屬蛋白酶9，導致心肌纖維化和心肌重構[9-10]。Gibson等[11]研究發(fā)現，平均每日飲24 g酒精，持續(xù)2周，血漿Hcy升高3%～5%。謝華寧等[12]研究發(fā)現，在ACM發(fā)病過程中，Hcy水平隨酒精攝入的時間增加而進行性升高，基質金屬蛋白酶9和膠原纖維的表達也升高，逐漸加重心肌纖維化的程度和心肌重構。提示長期大量飲酒可導致Hcy升高，引起基質金屬蛋白酶9表達增加，參與心肌重構及ACM的發(fā)生。

2.2成腱蛋白(tenascin，TN)研究發(fā)現TN是構成細胞外基質的主要蛋白，主要有TN-X、TN-C、TN-R、TN-N、TN-W、TN-Y 6個亞型[13]。其中TN-X主要來源于成纖維細胞，與膠原一起介導纖維化過程[13]。研究證實，TN-X在ACM中表達增加，促進心肌纖維化的發(fā)生，并且導致心肌重構[14-15]。研究還發(fā)現，TN-X可能與酒精一起促進心肌脂肪酸代謝紊亂，導致心肌細胞能量合成障礙，心肌細胞缺氧，間接或直接促進心肌纖維化和心肌重構[14-15]。

2.3PPARα和類維甲酸受體αPPARα是核受體家族中的調節(jié)脂肪酸氧化的關鍵酶，類維甲酸受體α是有基因轉錄活性的核受體[16]。PPARα與類維甲酸受體α是心肌細胞脂肪酸能量代謝和心肌重構的重要核轉錄因子[17]。井玲等[18]研究表明，ACM發(fā)病中，PPARα與類維甲酸受體α蛋白表達下降，抑制脂肪酸β氧化，促進心肌纖維化形成和心肌重構。李為民等[19]研究發(fā)現，隨著酒精攝入的增多，PPARα表達下調，加重ACM的心臟重構，損傷心臟功能和結構。Jing等[7]檢測酒精喂養(yǎng)大鼠2、4、6個月時的心肌組織中PPARα蛋白表達水平，發(fā)現ACM大鼠PPARα水平隨酒精攝入增多而逐漸下降，最終導致心肌重構和代謝紊亂。另外還有研究發(fā)現，PPARα的表達與左心室舒張末期內徑、左心室射血分數、細胞凋亡及心肌細胞肥大等密切相關[20]。

2.4腎素-血管緊張素系統(tǒng)ACM發(fā)病過程中腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、心臟代謝紊亂、心功能失代償。PPARα和PPARγ是調控組織重構和細胞代謝的重要因素[2]。李為民等[19]研究發(fā)現，隨著ACM的進展，心肌組織中腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，血管緊張素Ⅱ表達逐漸增加，而PPARα和PPARγ表達下調，進一步加重心肌重構。研究表明，血管緊張素Ⅱ能通過激活血管緊張素受體Ⅰ增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸產生的超氧陰離子，而抑制血管緊張素Ⅱ生成，改善氧化應激和纖維化程度[21]。因而腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、能量代謝紊亂以及心肌重構可能參與了ACM的發(fā)病過程。

2.5氧化應激試驗證實，幾乎所有ACM都伴有心肌重構，而心肌纖維化和氧化應激是導致心肌重構的重要因素[21]。研究發(fā)現，酒精組實驗動物心肌組織中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶表達顯著下降，丙二醛表達顯著升高[22]。SOD是氧自由基清除劑，在自由基的產生與清除平衡中起重要作用，對細胞有保護作用。谷胱甘肽過氧化物酶是重要的抗氧化物，然而丙二醛則在促氧化過程中起重要作用，提示長期飲酒可以導致心肌細胞抗氧化及促氧化作用失衡，產生大量氧自由基，參與ACM的發(fā)病過程。崔淑琴[23]研究發(fā)現，急慢性酒精中毒的大鼠的心肌組織中，丙二醛表達升高，SOD表達顯著降低，而酒精+葛根素組SOD表達高于酒精組，丙二醛表達顯著減少，說明氧化應激在ACM發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用，而葛根素可增強SOD對自由基的清除，對抗酒精中毒導致的氧自由基對心肌細胞的損傷，對心臟起保護作用。因此酒精引起的氧化應激可能是酒精誘導的心肌纖維化最終導致ACM的重要機制。

2.6鈣依賴性酪氨酸激酶2和微囊蛋白1鈣依賴性酪氨酸激酶2與細胞生長、增殖、分化和遷移有關，并參與心血管疾病的發(fā)生[22]。微囊蛋白1是細胞膜蛋白，發(fā)揮著多途徑信號轉導作用，也參與心血管疾病的發(fā)生[24]。酒精可直接抑制心肌微囊蛋白的表達，也可通過氧化應激調節(jié)心肌微囊蛋白活性，最終導致心肌纖維化和心肌重構作用。桑穎等[25]在ACM犬模型的研究中發(fā)現，鈣依賴性酪氨酸激酶2可能激活活性氧類信號途徑，或活化絲裂原活化蛋白激酶信號轉導過程中的一些因子，參與ACM的心肌重構。

3結語

在ACM發(fā)病過程中，有多種潛在的機制參與其中，包括心肌細胞能量代謝失調、Hcy表達增高、TN表達增加、PPARα和類維甲酸受體α表達下降、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、氧化應激所引起的心肌纖維化，導致心臟重構，心功能失代償，最終導致心力衰竭。然而，ACM的確切的發(fā)病機制目前還尚不明確。相信在今后的研究中，定會對ACM確切的發(fā)病機制的探索有所突破，更確切地指導ACM診斷和治療。

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The Pathogenesis of Alcoholic Cardiomyopathy

LILu-yi-fei，ZHOULi-jun.DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Alcoholic cardiomyopathy(ACM) is a kind of cardiovascular diseases with a growing number of patients in modern cardiovascular field.The exact pathogenesis of ACM is nearly blank.The onset of ACM is often accompanied by cardiac enlargement,cardiac arrhythmia and heart failure.The pathogenesis of ACM is related to oxidative stress,dysfunction of myocardial energy metabolism,activation of the renin-angiotensin system,myocardial remodeling,and myocardial fiber.Dysfunction of myocardial energy metabolism and oxidative stress are two directions with potential research value,and antioxidants could be an alternative therapy in the clinical treatment of ACM.

Key words:Alcoholic cardiomyopathy； Energy metabolism；Renin-angiotensin system； Myocardial remodeling； Myocardial fibrosis

收稿日期：2014-01-20修回日期：2014-07-28編輯：鮑淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.009

中圖分類號:R52.23

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0598-02