張成宇(綜述)，彭　松，熊　郁(審校)

(　1.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，重慶 400016； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤HIFU中心，重慶 400016；

3.重慶海扶醫(yī)院婦科，重慶 401120)

子宮腺肌病的基因發(fā)病機制

張成宇1△(綜述)，彭松2※，熊郁3(審校)

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，重慶 400016； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤HIFU中心，重慶 400016；

3.重慶海扶醫(yī)院婦科，重慶 401120)

摘要：子宮腺肌病作為婦科常見疾病，發(fā)病率逐年上升。該病的發(fā)病機制雖己有多方面研究，但目前其發(fā)病機制仍不清楚，從而導(dǎo)致有效治療手段有限。任何疾病的發(fā)病機制都可以從基因?qū)W角度進行分析，該文將近年來子宮腺肌病與相關(guān)基因(包括抑癌基因PTEN，原癌基因PTTG、c-myc，凋亡基因Bcl-2/Bax、survivin，免疫耐受相關(guān)基因Fas/Fasl、HLA-G以及雌激素代謝相關(guān)基因)的研究予以綜述，在總結(jié)既往學(xué)者研究的基礎(chǔ)上，為后者的研究提供參考。

關(guān)鍵詞：子宮腺肌??；發(fā)病機制；基因

子宮腺肌病定義為子宮內(nèi)膜浸潤性生長入子宮肌層產(chǎn)生的病變，當病變在子宮肌層內(nèi)表現(xiàn)為局限性的結(jié)節(jié)時，又稱為子宮腺肌瘤，多發(fā)生于30～50歲的育齡期婦女；該病以進行性痛經(jīng)、慢性盆腔痛、月經(jīng)過多等為主要臨床表現(xiàn)[1]?；颊叱０橛凶訉m增大、性感不快及不孕等癥狀，對女性健康和生育產(chǎn)生重大影響[2]。到目前為止，該病的發(fā)病率呈日益上升趨勢，但其發(fā)病機制尚不清楚。有學(xué)者研究表明，女性體內(nèi)基因水平的改變與子宮腺肌病的發(fā)生、發(fā)展有一定相關(guān)性[3-4]。因此，從分子基因水平探討子宮腺肌病與基因的相關(guān)性，可以更深入地了解該病的發(fā)病機制?，F(xiàn)就子宮腺肌病的基因發(fā)病機制予以綜述。

1抑癌基因

人第10號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源基因(mutated in multiple advanced cancers 1，PTEN)為抑癌基因，歸屬于雙特異蛋白磷酸酶家族，其特點是有雙重磷酸酶活性，包括脂質(zhì)磷酸酶和蛋白磷酸酶[5]。PTEN具有非常廣泛的生物學(xué)特性，可參與多種信號通路過程，通過抑制細胞的生長、調(diào)節(jié)細胞凋亡及參與血管生長等多方面發(fā)揮抑癌作用[6]。夏偉蘭[7]通過收集數(shù)據(jù)進行試驗研究證實，PTEN在正常內(nèi)膜、在位內(nèi)膜及異位內(nèi)膜中的表達差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明PTEN表達的下降對細胞凋亡產(chǎn)生負向作用，從而導(dǎo)致異位的子宮內(nèi)膜細胞異常增生，至子宮腺肌病的發(fā)生。另外，子宮腺肌病中新生血管形成是子宮內(nèi)膜侵入肌層并生長發(fā)育的必備條件,血管生成增加與子宮腺肌病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[8]。大量研究表明，PTEN基因?qū)ρ苌墒峭ㄟ^調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸激酶(phosphatidylinositol 3-kinase/serine threonine kinase,PI3K/AKT)的信號通路來實現(xiàn)的[9-10]。另外，缺氧誘導(dǎo)因子1信號通路是血管生成信號途徑關(guān)鍵性的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[11]。在卵巢腫瘤細胞、胃癌及更廣泛細胞系(如PC-3、HepG2等)的試驗研究中均證實，PTEN的表達與血管內(nèi)皮生長因子的表達呈負相關(guān)[12-14]。在胰腺癌的研究中，通過PI3K抑制治療可消除血管內(nèi)皮生長因子的表達，由此推論，PTEN基因可能通過調(diào)控PI3K從而影響缺氧誘導(dǎo)因子1信號通路來調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子影響血管的生成[15]。綜上所述，PTEN基因可能通過調(diào)節(jié)細胞凋亡和促進血管生成兩方面因素促進子宮腺肌病的發(fā)生和發(fā)展。

2原癌基因

2.1垂體瘤轉(zhuǎn)化基因(pituitary tumor transforming gene,PTTG)PTTG是一種新型的原癌基因，PTTG基因編碼的分離酶抑制蛋白有抑制細胞有絲分裂后期姐妹染色單體分離的作用，PTTG基因的突變致細胞不能進行正常有絲分裂，從而導(dǎo)致細胞異常增殖[16]。有學(xué)者的試驗表明，PTTG與垂體腫瘤細胞的增殖和浸潤呈正相關(guān)[17-18]。另外，閏麗萍和惠京[19]研究結(jié)果提示，PTTG基因的過度表達與子宮腺肌病內(nèi)膜細胞的浸潤和增殖同樣呈正相關(guān)。由此可見，PTTG基因的激活或突變在子宮腺肌病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

2.2c-myc基因c-myc基因位于人染色體8q24上，是一種多功能的原癌基因，70%的腫瘤都顯示出c-myc基因的高表達[20]。c-myc作為轉(zhuǎn)錄因子，可激活或抑制10%～15%的細胞基因，影響RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄過程，而這些基因又分別涉及細胞周期調(diào)控、細胞的增殖和凋亡、蛋白合成、細胞黏附和能量代謝等多個方面[21]。研究證實，子宮內(nèi)膜細胞的增殖與凋亡過程是內(nèi)膜周期性增生與脫落的根本原因，c-myc基因的表達可通過促進細胞的增殖，調(diào)節(jié)細胞的周期，從而達到調(diào)控細胞凋亡的目的，c-myc基因的陽性表達和細胞的凋亡有相關(guān)性[22]。有學(xué)者通過免疫組織化學(xué)和反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)等試驗證實，在子宮腺肌病中，c-myc基因的表達陽性率增加[23]。另外，冷維春等[24]發(fā)現(xiàn)，c-myc基因在患者的子宮內(nèi)膜中表達顯著增強，從而提升了內(nèi)膜細胞抗凋亡的能力，導(dǎo)致內(nèi)膜細胞在子宮肌層種植、生長和侵襲，形成異位病灶。由此證明，c-myc基因的過度表達可能是子宮腺肌病發(fā)生、發(fā)展的重要因素。

3凋亡基因

細胞凋亡的同時受促凋亡基因和凋亡抑制基因的雙重調(diào)控，在正常情況下，它們處于動態(tài)平衡，共同維持著細胞的正常功能；當一方或雙方被異常激活或突變后發(fā)生細胞凋亡的調(diào)控失衡，即可造成細胞凋亡減弱或異常增殖，這也是腫瘤性疾病的根本原因[25]。子宮腺肌病是目前公認的具有惡性腫瘤相似的生物學(xué)特征的一種良性疾病，當細胞凋亡基因中的一種或多種發(fā)生異常時，均可引起子宮內(nèi)膜細胞凋亡的失控[26]。由此推斷，細胞的凋亡調(diào)控異?？赡苁亲訉m腺肌病發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。

3.1Bcl-2(B-cell lymphoma/leukemia-2)基因有學(xué)者在小鼠B細胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的Bcl-2基因，是B-細胞淋巴瘤/白血病2家族的成員之一，且已證實該基因能夠延長細胞壽命，具有抑制凋亡作用[27]。Bcl-2的表達在正常的子宮內(nèi)膜中呈周期性變化，表達強弱依次為增生期>分泌期>月經(jīng)期，不同于子宮腺肌病，Bcl-2在子宮腺肌病中呈持續(xù)表達并且沒有周期性的變化[28]。另有學(xué)者研究表明，Bcl-2蛋白在正常子宮內(nèi)膜組織的表達顯著低于子宮腺肌病組織[29]。

3.2Bax基因Bax基因作為B細胞淋巴瘤/白血病2家族的另一個成員，與Bcl-2具有21%的同源性，其能促進由線粒體通路引起的細胞凋亡，因而被稱為凋亡促進基因，有拮抗Bcl-2基因抑制凋亡的作用[30]。當Bcl-2呈現(xiàn)高表達狀態(tài)時形成Bcl-2同源二聚體，有抑制凋亡的作用；當Bax呈現(xiàn)高表達狀態(tài)時形成Bax同源二聚體，將加速細胞的凋亡；若兩者達到平衡，即形成Bcl-2/Bax的異源二聚體，將終止細胞的凋亡[31]。細胞是否進入凋亡狀態(tài)與Bcl-2和Bax比值的高低有絕對相關(guān)性，兩者的比例調(diào)控著細胞對凋亡刺激的敏感性，兩者基因表達蛋白的互相拮抗過程，實際上是通過調(diào)控凋亡誘導(dǎo)蛋白來實現(xiàn)的，并共用BH1、BH2和BH3結(jié)構(gòu)域[32]。高秋等[33]也有相似的研究結(jié)果，證實Bcl-2過度表達與Bax表達下調(diào)的共同調(diào)節(jié)作用導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細胞凋亡減弱和增殖能力增強，從而促使子宮腺肌病的發(fā)生。由此可見，子宮腺肌病的發(fā)病機制與凋亡基因Bcl-2/Bax調(diào)控失衡及內(nèi)膜細胞對凋亡敏感性下降有關(guān)。

3.3survivin基因近年來，新發(fā)現(xiàn)的survivin基因是細胞凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis，IAP)家族中的新成員，具有腫瘤特異性，主要通過抑制胱天蛋白酶(caspases)的活化和調(diào)節(jié)細胞周期依賴激酶兩條途徑來抑制細胞凋亡[34]?？梢?，survivin基因的過度表達能抑制細胞凋亡，從而有利于細胞的異常增殖和向惡性的轉(zhuǎn)化。更有研究表明，survivin基因的高表達在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病中起重要作用[35]。許多學(xué)者分別用試驗學(xué)方法進行研究，并取得了類似的結(jié)果，即異位的子宮內(nèi)膜組織中survivin基因的表達明顯高于在位子宮內(nèi)膜；進一步推論，survivin基因的過度表達增強了內(nèi)膜細胞抗凋亡的能力，致使細胞凋亡減弱，使其在子宮肌層存活概率更大，從而導(dǎo)致子宮腺肌病的發(fā)生[36-38]。

4雌激素代謝相關(guān)基因

眾多學(xué)者一致認為，多種婦科疾病包括子宮腺肌病均屬于雌激素依賴性疾病，雌激素的代謝障礙可引起疾病的發(fā)生；具體表現(xiàn)為當體內(nèi)雌激素濃度失衡可引起雌激素相關(guān)性受體表達紊亂，從而引起相關(guān)疾病[39]。有關(guān)雌激素合成過程中的關(guān)鍵酶及最后一步限速酶——芳香化酶的研究表明，異位子宮內(nèi)膜組織中芳香化酶的表達與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[40-41]；同時，亦有學(xué)者證實，芳香化酶抑制劑具有同促性腺激素釋放激素受體激動劑相似的減少腺肌體積、改善癥狀的作用[42]。而芳香化酶是由芳香化酶基因(CYP19)編碼的，因此認為其等位基因突變與雌激素依賴性的子宮腺肌病發(fā)病可能有關(guān)[43]。

5免疫耐受相關(guān)基因

5.1Fas/Fasl系統(tǒng)Fas基因位于人類染色體10q23上，編碼316個氨基酸，F(xiàn)as抗原位于細胞膜表面，其天然配體Fasl與Fas的結(jié)合是傳遞死亡信號的重要通路；Fasl與Fas抗原結(jié)合后，F(xiàn)as相關(guān)死亡區(qū)蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，結(jié)合caspase-8的前蛋白，形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物，從而使caspase-1、caspase-3、caspase-7等一系列的級聯(lián)反應(yīng)被激活，促使表達Fas蛋白的細胞發(fā)生凋亡[44]，免疫細胞即通過此通路消除表達Fas的靶細胞。而同時在多種腫瘤細胞中Fasl的表達水平上調(diào)，同樣可以通過Fas/Fasl通路誘導(dǎo)表達Fas抗原的免疫細胞的凋亡，從而逃避體內(nèi)免疫細胞的監(jiān)視繼續(xù)生長而致病[45]。而子宮腺肌病在其生物學(xué)行為上與很多腫瘤有類似之處。由此推測，當這些表達Fas的免疫細胞與表達Fasl的子宮腺肌病內(nèi)膜細胞結(jié)合后，可能會激活Fas/Fasl信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起免疫細胞的凋亡，從而使免疫細胞無法殺傷增生的內(nèi)膜細胞，導(dǎo)致子宮腺肌病的發(fā)生。但是，目前針對子宮腺肌病與Fas/Fasl的研究相對較少，因此該課題還需進一步的研究。

5.2非經(jīng)典的人類白細胞抗原G(human leucocyte antigen-G，HLA-G)HLA-G最先在母胎界面的細胞滋養(yǎng)層細胞被發(fā)現(xiàn)，其屬于主要的組織相容性復(fù)合物，在免疫抑制及免疫耐受中發(fā)揮著舉足輕重的作用[46]。研究表明，具有免疫抑制功能的HLA-G可能參與了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生[47]。已有文獻證實，異位的子宮內(nèi)膜中有HLA-G分子的存在[48]。由此推測，HLA-G分子增強了該類患者的免疫耐受，可能是導(dǎo)致異位內(nèi)膜生長增殖的重要因素。

6小結(jié)

隨著細胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、分子基因?qū)W、基因工程學(xué)等學(xué)科的進一步發(fā)展，子宮腺肌病與遺傳基因分子學(xué)的關(guān)系及受相關(guān)基因調(diào)控的過程日益受到重視。歷年研究證實，子宮腺肌病的發(fā)生、發(fā)展與免疫、遺傳、血管生成、細胞凋亡等密切相關(guān)，而這些眾多非獨立因素都受基因的影響。因此認為，子宮腺肌病可能是相關(guān)基因的調(diào)控失衡所致，深入研究其基因發(fā)病機制，將為今后子宮腺肌病的診治提供更加有效的臨床方案。

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1685.

The Genetic Pathogenesis of Uterine Adenomyosis

ZHANGCheng-yu1,PENGSong2,XIONGYu3.

(1.CollegeofBiomedicalEngineering,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China； 2.DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China; 3.DepartmentofGynecology,HaifuHospital,Chongqing401120,China)

Abstract:Uterine adenomyosis is one of the most common diseases in gynecology and its incidence is in a rising trend annually,though its pathogenesis still remains obscure despite massive researches,which results in the limitation of treatment.The pathogenesis of any disease can be attributed to genetics,and here is to make a review of the recent advances in genetics related to uterine adenomyosis,including tumor suppressor gene(PTEN),proto-oncogene(PTTG,c-myc),apoptotic gene(Bcl-2/Bax,survivin),genes related to immunological tolerance(Fas/Fasl,HLA-G)and estrogen metabolism related genes,to summarize the previous studies and provide references for the future studies.

Key words:Uterine adenomyosis； Pathogenesis； Gene

收稿日期：2014-08-07修回日期：2014-10-29編輯：鄭雪

基金項目：“十二五”國家科技支撐計劃(2011BAI14B01)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.005

中圖分類號：R711.71

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0588-03