朱曉丹(綜述)，匡洪宇(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱 150001)

?

精神分裂癥與糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展

朱曉丹△(綜述)，匡洪宇※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱 150001)

摘要：精神分裂癥和糖尿病的發(fā)生、發(fā)展均與社會(huì)-心理-生物代謝因素有關(guān)，精神分裂癥是一種在遺傳和神經(jīng)發(fā)育缺陷基礎(chǔ)上產(chǎn)生的慢性、致殘性精神障礙。精神分裂癥患者糖代謝異常較常見(jiàn)。自1960年以來(lái)，抗精神病藥物引起的糖尿病、血脂異常和肥胖等不良反應(yīng)受到大家的關(guān)注，首發(fā)未用藥精神分裂癥患者的血糖異常則較少有報(bào)道,患者在治療前的代謝狀況未引起重視。糖尿病是世界各國(guó)成人的常見(jiàn)病，在我國(guó)的發(fā)病率逐年上升；一般認(rèn)為糖尿病的發(fā)生、發(fā)展與遺傳、肥胖、飲食習(xí)慣、環(huán)境因素及感染等因素有關(guān)，確切的發(fā)病機(jī)制尚未被闡明。

關(guān)鍵詞:精神分裂癥；糖尿??；胰島素抵抗

糖尿病是一種復(fù)合病因的綜合征,是臨床常見(jiàn)的慢性代謝性疾病，受遺傳、免疫及環(huán)境等多因素的影響。精神分裂癥是一種與遺傳、神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，涉及范圍廣泛、非常復(fù)雜的精神疾病,其復(fù)發(fā)率、致殘率高，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)或精神負(fù)擔(dān),目前本病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。近年來(lái)，關(guān)于精神分裂癥患者同時(shí)伴發(fā)糖尿病，特別是2型糖尿病的報(bào)道較為多見(jiàn)。近年來(lái),學(xué)術(shù)研究越來(lái)越多地集中于精神分裂癥與糖尿病之間的聯(lián)系及其干預(yù)措施?，F(xiàn)對(duì)精神分裂癥及糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1精神分裂癥與糖尿病相關(guān)的流行病學(xué)

2010年，新英格蘭雜志發(fā)表的研究結(jié)果表明，中國(guó)的糖尿病患病率約為9.7%，糖尿病前期患病率約為15.5%[1]。部分精神分裂癥患者存在明顯的糖調(diào)節(jié)異常，其糖耐量減低較常出現(xiàn)。精神分裂癥患者中糖尿病的發(fā)病率為15%～18%，其2型糖尿病的發(fā)生率為普通人群的2～4倍[2]，近年來(lái)有些學(xué)者提出精神分裂癥應(yīng)該作為糖尿病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[3]。加拿大一項(xiàng)對(duì)1123例正在治療中的精神分裂癥患者進(jìn)行血糖及其他代謝指標(biāo)的測(cè)定，其中39例患者有2型糖尿病病史，并且血糖異常與年齡、病程長(zhǎng)短、糖尿病家族史及體質(zhì)指數(shù)等呈正相關(guān)[3]。一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的對(duì)27例臺(tái)灣住院精神分裂癥患者和98例門診患者的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)70%門診患者和44%住院患者具有明顯的胰島素抵抗[4]。因此，精神分裂癥與糖尿病密切相關(guān)已經(jīng)得到了大量流行病學(xué)的支持。

2精神分裂癥患者易患糖尿病的相關(guān)因素

2.1分子遺傳因素糖尿病與精神分裂癥都是復(fù)雜的多基因遺傳病，雖然發(fā)病機(jī)制尚未明確，但研究表明遺傳因素在兩者的聯(lián)系中起重要作用，已經(jīng)有研究指出精神分裂癥患者與其一級(jí)親屬具有相似的生物學(xué)改變和遺傳背景[5]。研究表明，精神分裂癥患者中有2型糖尿病的家庭史的高達(dá)40%，其一級(jí)親屬有2型糖尿病的為19%，而對(duì)照組僅為4.6%[5]。一項(xiàng)對(duì)精神分裂癥患者的回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其糖尿病的發(fā)病率在有陽(yáng)性家族史者為33%，在陰性家族史中僅為10%[6]。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥和2型糖尿病具有某些共同的致病基因，僅因?yàn)椴煌沫h(huán)境條件和遺傳背景導(dǎo)致了各自的外在表現(xiàn)型[7]。

近幾年，探索這兩種疾病遺傳相關(guān)性的方法是從與這兩種疾病都相關(guān)的候選基因中尋找與它們有交叉的基因。精神分裂癥可能易感區(qū)包括6q16～25、8p21～22、5q21～33、10p15～11、22q11～12等[8]，而強(qiáng)烈提示與糖尿病相關(guān)的易感基因區(qū)有12p12、18q23、20p121、p36.3～36.23[8]。上述易感基因區(qū)提示與2型糖尿病和精神分裂癥均相關(guān)的為1q22、1q42區(qū)，但兩種疾病相關(guān)基因關(guān)聯(lián)性的研究報(bào)道卻少見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的發(fā)病與位于22q131的蛋白激酶CL (PICK1)的rs3952突變存在明顯相關(guān)性[9]，動(dòng)物研究中將小鼠PICK敲除發(fā)現(xiàn)其糖尿病的發(fā)病率明顯上升，上述實(shí)驗(yàn)表明，PICK可能是精神分裂癥與糖尿病相互聯(lián)系的紐帶之一[10]。這些研究表明，精神分裂癥與糖代謝異常之間存在明確的遺傳相關(guān)性。

2.2神經(jīng)內(nèi)分泌因素

2.2.1下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸Herman和Cullinan[10]及蔣昕等[11]對(duì)精神分裂癥患者HPA軸功能的研究發(fā)現(xiàn)其分泌和節(jié)律明顯異常，并且全天皮質(zhì)醇總量與其癥狀呈正比。正電子放射斷層造影術(shù)提示精神分裂癥患者額葉、顳葉等腦區(qū)呈低代謝或低灌注狀態(tài)，而海馬位于顳葉內(nèi)是介導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)的最重要腦區(qū)之一。研究表明[11]，損害海馬則使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或者人在應(yīng)激反應(yīng)時(shí)糖皮質(zhì)類固醇分泌增加,并使下丘腦的室旁核小細(xì)胞神經(jīng)元表達(dá)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素增加，興奮海馬則可引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如大鼠或者人的HPA軸活動(dòng)降低，這表明海馬有抑制HPA軸功能活動(dòng)的作用,這種作用通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦的室旁核的活動(dòng)而產(chǎn)生。此外，海馬對(duì)軸有抑制作用,其損害導(dǎo)致HPA軸脫抑制,引起皮質(zhì)醇水平升高,皮質(zhì)醇水平升高又進(jìn)一步損害海馬,因此，引起惡性循環(huán),而皮質(zhì)醇被認(rèn)為是糖尿病的致病激素,兩者的升高進(jìn)而引起血糖升高。

2.2.2腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少精神分裂癥患者前額葉中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分布明顯減少，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平下降50%的小鼠，會(huì)出現(xiàn)食欲旺盛進(jìn)而出現(xiàn)代謝綜合征，實(shí)驗(yàn)中提高動(dòng)物模型腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平會(huì)出現(xiàn)減肥以及糖耐量受損改善的情況[12]，由此發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子參與了胰島素抵抗的調(diào)節(jié)，在精神分裂癥和糖代謝異常的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)了一席之地。

2.3胰島素抵抗姜素英等[13]提出，精神分裂癥患者由于情感障礙社會(huì)功能退縮對(duì)健康的關(guān)注程度下降,存在不健康、少動(dòng)的生活方式,特別是食欲改變,更易出現(xiàn)肥胖，可使糖尿病等代謝紊亂的發(fā)病率增加。中心性肥胖與胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，與體質(zhì)指數(shù)相匹配的健康人比較，精神分裂癥患者腹內(nèi)脂肪量值明顯提高[13]。

研究顯示，首發(fā)未用藥的非高血壓、非糖尿病的精神分裂癥存在胰島素抵抗，約占35%，中心肥胖者占28.3%，達(dá)到代謝綜合征標(biāo)準(zhǔn)者10.83%[14]，顯著高于姜素英等[13]對(duì)普通人群的胰島素抵抗的調(diào)查結(jié)果，接近20年前(1993年)日、美等國(guó)的水平，亦低于近幾年歐洲國(guó)家的流行病學(xué)結(jié)論[15-17]。結(jié)果直接說(shuō)明首發(fā)精神分裂癥本身可能是代謝紊亂發(fā)生的高危人群，約1/3患者出現(xiàn)胰島素抵抗，并隨著病程延長(zhǎng)，部分患者產(chǎn)生代謝綜合征。這與一些早期的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者糖代謝有改變，并存在胰島素抵抗的結(jié)論相吻合，如Meyer等[18]1954年給患者行胰島素休克治療時(shí)檢測(cè)血糖和胰島素濃度發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者較非精神患者胰島素抵抗指數(shù)增高。

2.4抗精神病藥物的影響加拿大糖尿病協(xié)會(huì)[19]在最新治療指導(dǎo)方案中認(rèn)為精神分裂癥是糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)因素之一，未用藥精神分裂癥患者已出現(xiàn)明顯血糖調(diào)節(jié)紊亂，而藥物則進(jìn)一步損害機(jī)體血糖調(diào)節(jié)機(jī)制，非典型抗精神病藥較典型抗精神病致糖尿病發(fā)病率增高。抗精神病藥物干預(yù)療效臨床試驗(yàn)研究得出:奧氮平明顯增加糖化血紅蛋白的生成，其糖尿病發(fā)病率比服用奎硫平、齊拉西酮和利培酮的要高，部分抗精神病藥物引起糖調(diào)節(jié)異常與體質(zhì)量增加及中心性肥胖關(guān)系不大，其機(jī)制可能與藥物影響胰島素釋放和改變胰島素敏感性密切相關(guān)[19]，服用二甲雙胍可延遲甚至阻止精神分裂癥患者糖尿病的發(fā)生。

3糖尿病患者出現(xiàn)精神障礙的可能因素

①糖尿病患者出現(xiàn)精神障礙與其發(fā)生酮癥酸中毒以及合并大血管并發(fā)癥、腦血管異常引起的腦組織供血不足有關(guān)。②糖尿病患者出現(xiàn)精神障礙與糖尿病導(dǎo)致的各種代謝障礙和器官功能下降有關(guān)[20]。③低血糖同樣也是糖尿病患者易出現(xiàn)精神癥狀的原因之一，由于腦細(xì)胞所需的能量幾乎完全來(lái)自血糖，神經(jīng)細(xì)胞本身并沒(méi)有糖原的儲(chǔ)備，也不能利用循環(huán)中的游離脂肪酸作為能量來(lái)源，短暫的低血糖可引起腦功能出現(xiàn)異常，而長(zhǎng)時(shí)間的低血糖則可導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡[21]。調(diào)查結(jié)果顯示，糖尿病患者伴發(fā)的精神障礙較為常見(jiàn)的是焦慮、抑郁癥狀，也可出現(xiàn)精神病性癥狀，以幻視較為常見(jiàn)[22]。

4小結(jié)

精神分裂癥與糖尿病均是危害人類身心健康的兩種常見(jiàn)疾病，且兩者常合并發(fā)生，使病情和治療更為復(fù)雜。期待更多的關(guān)于精神分裂癥和糖尿病發(fā)病機(jī)制及相互關(guān)系的研究結(jié)果，期望在大家的共同努力下，精神分裂癥與糖尿病之間的問(wèn)題能得到進(jìn)一步解決，更多科學(xué)、合理、有效的預(yù)防及治療措施能應(yīng)用于臨床，使更多的患者受益。

參考文獻(xiàn)

[1]王青,張玲,李剛，等.老年人糖尿病并發(fā)低血糖60例的臨床特點(diǎn)[J].中國(guó)基層醫(yī)藥,2014,21(z1):30-31.

[2]李燕,易正輝,陸燕華,等.長(zhǎng)期住院精神分裂癥患者得肥胖與代謝相關(guān)障礙[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2008，21(4):241-243.

[3]Cohen D,Dekker JJ,Peen J,etal.Prevalence of diabetes mellitus in in-patients in relation to long-term antipsychotic treatment E[J].Eur Neuropsychopharmacol,2006,16(3):187-194.

[4]朱海兵,李潔,邱暢,等.首發(fā)精神分裂癥伴發(fā)胰島素抵抗的臨床分析[J].中國(guó)臨床實(shí)用醫(yī)學(xué),2008,2(3):1-3.

[5]Kim SH,Ivanova O,Abbasi FA,etal.Metabolic impact of switching antipsychotic therapy to aripiprazole after weight gain:a pilot study[J].J Clin Psychopharmacol,2007,27(4):365-368.

[6]王智民,蔡焯基,湯宜朗,等.503例住院精神分裂癥患者共患糖尿病的調(diào)查[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2008,18(2):88-90.

[7]陳大春,李艷麗,王寧,等.首發(fā)精神分裂癥患者糖代謝異常病例對(duì)照研究[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2009,35(8):490-492.

[8]Bresee LC,Majumdar SR,Patten SB,etal.Prevalence of cardiovascular risk factors and disease in people with schizophrenia:a population-based study[J].Schizophr Res,2010,117(1):75-82.

[9]于文娟,朱浩,譚立文.首發(fā)精神分裂癥患者及其正常Ⅰ級(jí)親屬糖代謝的研究[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志,2009,18(7):634-636.

[10]Herman JP,Cullinan WE.Neurocircuitry of stress:central control of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis[J].Trends Neurosci,1997,20(2):78-84.

[11]蔣昕,紀(jì)家武,陳紅巖,等.精神分裂癥下丘腦-垂體-腎上腺軸功能研究[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2008,18(5):292-294.

[12]羅雯.糖尿病并發(fā)抑郁癥研究進(jìn)展[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2006,20(5):459-460.

[13]姜素英,章暉,左玉華,等.上海市曹楊社區(qū)20歲以上人群代謝綜合征及其相關(guān)疾病的流行病學(xué)調(diào)查[J].上海醫(yī)學(xué),2003,37(1):3-6.

[14]Mukherjee S,Decina P,Bocola V,etal.Diabetes mellitus in schizophrenic patients[J].Compr Psychiatry,1996,37(1):68-73.

[15]Robson PJ,Guy GW,Di Marzo V.Cannabinoids and schizophrenia:therapeutic prospects[J].Curr Pharm Des,2014,20(13):2194-

2204.

[16]Jakovljevi CM,Crneevi Z,Ljubici D,etal.Mental disorders and metabolic syndrome:a fatamorgana or warning reality[J].Psychiatr Danub,2007,19(1/2):76-86．

[17]Rivas-Vazquez RA,Bello I,Sarria M,etal.Prevalence of metabolic syndrome in a predominantly cuban,psychiatrically ill,and homeless population[J].Prim Care Companion CNS Disord,2011,13(3).pii:PCC.

[18]Meyer JM,Rosenblatt LC,Kim E,etal.The moderating impact of ethnicity on metabolic outcomes during treatment with olanzapine and aripiprazole in patients with schizophrenia[J].J Clin Psychiatry,2009,70(3):318-325.

[19]Saari KM,Lindeman SM,Viilo KM,etal.A 4-fold risk of metabolic syndrome in patients with schizophrenia：the Northern Finland 1966 Birth Cohort study[J].J Clin Psychiatry,2005,66(5):559-563.

[20]Hasnain M,Vieweg WV,Fredrickson SK,etal.Clinical monitoring and management of the metabolic syndrome in patients receiving atypical antipsychotic medications[J].Prim Care Diabetes,2009,3(1):5-15．

[21]Maheux P,Ducros F,Bourque J,etal.Fluoxetine improves insulin sensitivity in obese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus independently of weight loss[J].Int J Obes Relat Metab Disord,1997,21(2):97-102.

[22]楚勤英,唐志雄,王進(jìn)偉,等.抗抑郁劑治療2型糖尿病痛性神經(jīng)病變伴抑郁患者的療效[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2008,29(4):325-327.

Research Progress in Correlation between Schizophrenia and DiabetesZHUXiao-dan,KUANGHong-yu.(DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Schizophrenia and diabetes are both associated with the development of social-psychological-biological metabolic factors,and schizophrenia is a neurodevelopmental defects in genetic and produced on the basis of chronic,disabling mental disorders.Abnormal glucose metabolism is more common in schizophrenia patients.Since 1960s,diabetes,dyslipidemia and obesity and other adverse reactions caused by antipsychotic drugs have drawn wide concern,since there was rare reports about blood glucose abnormality in patients with schizophrenia without medication,and the metabolic status before treatment was not paid attention.Diabetes is a common disease of adults around the world,and the incidence is increasing in China;it′s generally believed that the development of diabetes is related with genetics,obesity,diet,environmental factors and infection,though the exact pathogenesis has not yet been elucidated.

Key words:Schizophrenia; Diabetes mellitus; Insulin resistance

收稿日期：2014-01-06修回日期：2015-01-16編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.043

中圖分類號(hào)：R74

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2414-03