張興杰(綜述)，馬士崟(審校)

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，安徽 蚌埠 233000)

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上頜竇癌復發(fā)和轉移相關因素的研究進展

張興杰△(綜述)，馬士崟※(審校)

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，安徽 蚌埠 233000)

摘要：上頜竇癌臨床上較少見，占全身惡性腫瘤的1%左右?；颊呔驮\時多數(shù)已為中晚期，常侵及周圍重要組織及器官，臨床上治愈率很低?，F(xiàn)在普遍認為，上頜竇癌的復發(fā)和轉移是多種因素共同作用的結果，如上頜竇解剖的特殊性、基因學特點、生物學特性、治療的方法、腫瘤的分期和分級等。該文就影響該疾病復發(fā)和轉移相關因素的研究現(xiàn)狀進行綜述，以尋找合適的方法以提高上頜竇癌的治愈率。

關鍵詞：癌；上頜竇；復發(fā)；轉移

上頜竇癌是耳鼻咽喉科常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率在我國僅次于鼻咽癌和喉癌，占頭頸部腫瘤的2%～3%；上頜竇癌早期癥狀不典型，易被忽略或誤認為鼻竇息肉于耳鼻喉科行手術切除，患者再次就診時多數(shù)已為中晚期，此時已破壞上頜竇骨壁，侵及竇外周圍重要組織及器官，治療后易出現(xiàn)復發(fā)和轉移而死亡，嚴重威脅著人類的生命健康[1-2]。上頜竇癌復發(fā)方式包括局部復發(fā)、頸部淋巴轉移、遠處轉移、局部復發(fā)伴頸部淋巴轉移、局部復發(fā)伴遠處轉移。其中局部復發(fā)是最常見的復發(fā)方式，目前已知多種因素可影響上頜竇癌的復發(fā)和轉移?，F(xiàn)就上頜竇癌復發(fā)和轉移的相關因素進行綜述。

1上頜竇解剖的特殊性和手術安全界

1.1上頜竇解剖的特殊性上頜竇的后壁為翼腭窩的前壁，上頜竇內腫瘤突破后壁即可侵及翼腭窩，甚至在上頜竇后壁骨質破壞前，侵及后壁的癌細胞可循血管神經束進入翼腭窩。翼腭窩位置隱蔽，影像學檢查不易發(fā)現(xiàn)病變，McMahon等[2]研究發(fā)現(xiàn)，翼腭窩往往是腫瘤手術治療后復發(fā)的起始點。腭部為上頜竇的底界，是頜面部最深、最隱蔽、最不易探及的部位，若上頜竇癌侵及該區(qū)，手術后常出現(xiàn)腫瘤殘留及復發(fā)。上頜竇癌的癌細胞可通過上頜竇氣房、鼻淚管、顳下窩、翼腭窩到達眶下組織及眶尖，經過眶下裂到達眶周脂肪組織?？粝鹿芗捌鋬炔康难苌窠浳挥谏项M竇頂部，從后、上、內向前、下、外沿對角走行至上頜竇前壁的眶下孔，上頜竇癌可經神經血管束將頂壁與前壁溝通，故早期就可出現(xiàn)癌細胞的竇內轉移[3]。

1.2手術安全界上頜竇內為一空腔，發(fā)病初期癌組織在竇腔內生長，患者外觀無改變,也無明顯不適癥狀，不易被發(fā)現(xiàn)。隨著病程延長，浸潤增大，腫瘤侵出竇外壓迫上牙槽神經引起牙齒疼痛，侵及眶下神經，出現(xiàn)面部及上唇皮膚麻木或疼痛時才會引起重視。上頜竇癌向上侵犯眶底、中顱窩，向后外侵犯顳下窩、翼腭窩等重要組織和器官，難以做到徹底整塊切除腫瘤組織，術后切緣陽性率增加，易出現(xiàn)復發(fā)和轉移。研究表明，切緣陽性的患者術后復發(fā)率高于切緣陰性者[1-2]。切緣陰性患者仍有復發(fā)的可能，其原因可能與下列因素有關：①手術區(qū)域范圍以外有腫瘤組織存在；②手術切除腫瘤不徹底；③術中有腫瘤細胞種植轉移；④切除的組織沒有全部送病理檢查，或病理學檢查時漏取了腫瘤組織，未能反映整個腫瘤的組織學，從而得出陰性結果。

2基因學研究

2.1p53基因p53基因是目前已知的功能最強的抑癌基因，在體內起著檢測并抑制腫瘤細胞發(fā)生的作用。當p53發(fā)生突變時，其抑癌作用減弱或消失，易導致腫瘤的發(fā)生。文獻報道，上頜竇癌組織p53表達強度高于非腫瘤組織，在上頜竇癌復發(fā)的患者中p53基因表達明顯增高，p53可作為指導上頜竇癌治療的參考，也可作為上頜竇癌的預后指標[4]。

2.2Oct-4基因Oct-4基因是POU蛋白的家族成員，對維持胚胎干細胞的特性起重要作用，在成人干細胞和胚胎干細胞上均有表達。陳建國和王雪峰[5]研究發(fā)現(xiàn)，在上頜竇鱗癌組織中Oct-4基因陽性表達率為51.2%，而癌旁黏膜組織中陽性表達率為15%，且隨著癌組織惡性程度的增加及淋巴結的轉移，Oct-4基因陽性率明顯增加。Oct-4基因的表達水平是評價上頜竇鱗癌的發(fā)生、發(fā)展的有用指標。

2.3C-myc基因C-myc基因是一種原癌基因，其過量表達可導致細胞向惡性轉化。研究表明，癌旁組織中C-ymc基因蛋白陽性率為0%，上頜竇癌細胞中C-ymc基因蛋白陽性率為73.91%，未復發(fā)組C-myc基因蛋白陽性率顯著低于復發(fā)組[6]，說明C-myc基因參與了上頜竇的癌變及發(fā)展過程。

2.4Bcl-2基因Bcl-2基因是一種抑制細胞凋亡的基因。在上頜竇癌組織中Bcl-2蛋白表達顯著高于非癌組織，復發(fā)組織中Bcl-2蛋白陽性率明顯低于未復發(fā)組，Bcl-2蛋白陽性率隨原發(fā)癌病理分級的下降而下降[6]。Bcl-2基因在體內參與上頜竇癌的發(fā)生、發(fā)展，可作為判斷上頜竇癌病情及預測復發(fā)的指標。

3治療方法

3.1綜合治療上頜竇癌的治療方法有單純手術、單純放療、手術+放療、化療、綜合治療、免疫治療等。大量臨床實踐證明，采用手術配合放療的綜合治療可減少上頜竇癌復發(fā)和轉移,是目前公認的最好的治療方法[1，7-9]。張再興等[1]通過對60例鱗狀細胞癌研究發(fā)現(xiàn)，單純放療組5年生存率為18.2%，綜合治療組5年生存率為47.4%，兩組治療效果比較差異有統(tǒng)計學意義。

3.1.1放療時機目前對于術前放療與術后放療的優(yōu)劣性尚無定論。Lund等[10]研究發(fā)現(xiàn)，手術后輔以放療的局部控制率顯著高于術前放療。Nishino等[11]認為，除分化差的腫瘤外，有手術指征的鼻竇惡性腫瘤患者采取放療后手術可取得滿意的效果。術前放療可殺滅癌細胞，縮小腫瘤，增加全部切除腫瘤的可能。術后放療對手術切緣更易做到精確放療，可增加局部劑量，被認為是早、中期上頜竇癌術后遺留問題的補救措施。當前采用術前放療+手術+術后放療的治療方式是更為穩(wěn)妥的治療上頜竇癌的方法。

3.1.2眼球的保留上頜竇癌手術治療中是否保留眼球是一大難題。Dulguerov等[12]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，保留眼球患者的局部控制率為14%，而行眼球摘除術患者的局部控制率為79%。Weizman等[13]通過實踐證明，癌組織侵及眶周脂肪、眼外肌、視神經、眼球、眼瞼皮膚的患者行根治性眼球摘除術效果較為理想，而腫瘤僅侵及眶璧而未及眶骨膜，保留眼球并不增加局部復發(fā)率。但對于腫瘤僅侵及眶骨膜且范圍局限的患者，保留眼球仍有一定的復發(fā)風險[12]。因此，在實施保留眼球的手術中，對病例的選擇需要進行詳細的影像學評估和術中冰凍切緣檢查。

3.1.3頸部淋巴結的處理目前國外文獻報道均認為上頜竇癌一旦發(fā)生淋巴結轉移則預后較差，但由于淋巴結轉移發(fā)生率較低，對于頸部淋巴結是否進行預防性處理仍存在爭議[14-16]。Homma等[15]對98例上頜竇癌N0期患者研究發(fā)現(xiàn)，83例未進行頸部清掃術，其中8例出現(xiàn)遲發(fā)性淋巴結轉移，且有5例未能得到有效控制；在15例行頸部淋巴結擇區(qū)清掃術中出現(xiàn)了3例淋巴結轉移，但經過治療都得到了有效控制。Hinerman等[16]對N0期上頜竇癌患者行頸部選擇性放射治療，結果顯示，可明顯減少頸部淋巴結的復發(fā)和轉移。對于頸部淋巴結轉移陽性者，排除遠處轉移的情況下，應行全頸淋巴結清掃術。臨床上對可疑或無頸淋巴結轉移者，應進行擇區(qū)性頸淋巴結清掃術或擇區(qū)性放療以減少上頜竇癌的復發(fā)和轉移。

3.1.4動脈灌注區(qū)域化療在日本治療上頜竇癌多主張輔以動脈灌注化療。采用放療+局部小范圍腫瘤刮除術+經動脈灌注化療的三聯(lián)方案治療上頜竇癌較為流行，該種治療方法刮除了壞死組織的乏氧細胞，提高了放化療的敏感性，增強了療效且保留了上頜竇癌患者的面部形態(tài)和上頜竇功能，已取得較好的療效。Nishino等[11]報道，動脈灌注區(qū)域化療治療上頜竇癌的5年和10年生存率分別為73%和68%。目前在國內尚無廣泛應用上述方法治療上頜竇癌的報道，值得學習探討。

3.1.5新輔助化療多數(shù)文獻報道，新輔助化療對于提高上頜竇癌患者的生存率作用不明顯[1，17-18]。但Kim等[19]研究表明，新輔助化療可降低復發(fā)率和轉移率，提高中晚期上頜竇癌生存率。對于首次行手術治療或放療均較困難的晚期病例，可選擇先誘導化療控制癌細胞的擴展[20]。

3.2其他治療隨著放療設備的不斷精確化及現(xiàn)代化，目前有學者報道采用單純放射治療上頜竇早期低分化鱗癌和未分化鱗癌、腺樣囊性癌可獲滿意療效，但對中晚期上頜竇癌在放療后的組織標本檢查中仍有多數(shù)患者有癌組織殘存，因此遠期療效較差[21]。單純手術治療上頜竇癌術式較多，但因局部解剖關系復雜，晚期患者很難做到整塊切除，術后多見復發(fā)。目前單獨使用化療藥物治療上頜竇癌多用于各種原因不能行手術治療的晚期患者。研究表明，晚期上頜竇癌采用化療可緩解患者的病情，但對患者生存率無明顯影響[22]。

4腫瘤的分期和分級

4.1TNM分期國際上廣泛采用TNM分期系統(tǒng)。關于T分期是否影響上頜竇癌的復發(fā)頗有爭論，有學者研究表明，T分期對腫瘤復發(fā)和患者的生存率無影響[10]，但多數(shù)學者認為，T分期對上頜竇癌的復發(fā)率有顯著影響，T分期越高，腫瘤越容易復發(fā)[11，23-25]。魏明輝等[26]對上頜竇癌T分期單因素生存分析顯示，T2、T3、T4期腫瘤患者5年生存率分別為82.5%、63.3%和38.3%，隨著T期的增大，腫瘤侵及骨質時，術中很難確定其安全切緣，容易造成腫瘤殘留，使腫瘤的復發(fā)和轉移可能性增加，這一點已被Poeschl等[25]所證實。由此認為，臨床分期是影響預后的獨立因素，臨床分期越晚的患者，越易出現(xiàn)復發(fā)和轉移。

4.2病理分級惡性腫瘤的分級是依據其分化程度的高低、核分裂數(shù)的多少、異型性的大小來確定的，目前分為低、中和高分化。根據病理形態(tài)進行病理分級,可表明腫瘤的惡性程度,為臨床治療和預后判斷提供依據[27]。目前對腫瘤分化程度與上頜竇癌的復發(fā)和轉移之間的關系仍無定論。Euteneuer等[28]研究表明，高分化鱗狀細胞癌的復發(fā)率低于低分化鱗狀細胞癌，且差異有統(tǒng)計學意義。然而，張俊生等[29]的研究結果認為分級與復發(fā)無關。造成這種分歧的原因可能是在同一標本的不同部位取材時未能反映整個腫瘤的組織學。因此，病理分級與上頜竇癌復發(fā)和轉移的關系尚需進一步研究。

5組織學分型與生長特性

O′hngren將不同病理類型的上頜竇惡性腫瘤按惡性程度由低到高排列如下：起自混合瘤的基底細胞癌與腺癌、黏液肉瘤、乳頭狀癌、中度惡性鱗癌、非起自混合瘤的基底細胞癌、多數(shù)肉瘤、有顯著多形性的未成熟性癌和黑色素瘤[30]。腺樣囊性癌有嗜神經特性，易早期沿著血管神經侵襲生長，但經過積極治療后復發(fā)率比鱗癌低[26]。Poeschl等[25]研究發(fā)現(xiàn)，上頜竇鱗狀細胞癌的預后優(yōu)于分期相當?shù)姆趋[狀細胞癌(除腺樣囊性癌外)。惡性黑色素瘤惡性程度極高，臨床上很難切除，且對放化療均不敏感，預后極差[31]。以上研究均與O′hngren對腫瘤惡性程度的劃分相一致，說明腫瘤惡性程度越高，越容易發(fā)生復發(fā)和轉移，預后越差。

6影響上頜竇癌預后的因素

在不同的國家和地區(qū)上頜竇癌的發(fā)病率不同，印度尼西亞、日本、印度發(fā)病率較高，我國北方發(fā)病率高于南方[32]。鼻腔鼻竇腫瘤在各種職業(yè)中普遍存在，有研究發(fā)現(xiàn)，上頜竇惡性腫瘤多見于農民，這可能與農民的生活質量差和就診不及時有關[26，33]。

7小結

上頜竇癌復發(fā)和轉移是多種因素作用的結果，采取有效手段減少腫瘤的復發(fā)和轉移、提高生活質量是目前醫(yī)學面臨的難題。流行病學研究顯示，近30年來上頜竇癌的發(fā)病率呈下降趨勢，但生存率并沒有增加[34]。目前上頜竇癌最好的治療方案仍是以手術為主的綜合治療。根據腫瘤不同的生長部位、分期、病理類型、生物學特性、病程的個體化綜合治療方案還沒有明確的定論，尚需進一步探討和研究。

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Research Progress of Maxillary Sinus Cancer Recurrence and Metastasis Related FactorsZHANGXing-jie,MAShi-yin.(DepartmentofOtolaryngologyHeadandNeckSurgery,theFirstHospitalofBengbuMedicalCollege,Bengbu233000,China)

Abstract:The maxillary sinus carcinoma is rare,accounting for about 1% of systemic cancer.The majority of the maxillary sinus cancer has been advanced stage when the patient comes to seek treatment,with the surrounding vital tissues and organs invaded,so the clinical cure rate is very low.Now it′s generally agreed that the maxillary sinus cancer recurrence and metastasis is the result from common action of many factors including the particularity of the maxillary sinus anatomy,genomics features,biological characteristics,choice of treatment,tumor staging and grading and so on.Here reviews the research status about the influence factors of recurrence and metastasis of the disease,looking for ways to improve the cure rate of the maxillary sinus carcinoma.

Key words:Cancer; Maxillary sinus； Recurrence； Metastasis

收稿日期：2014-11-14修回日期：2015-02-14編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.030

中圖分類號：R739.62

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2382-03