李歡歡(綜述)，張麗珍(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院放療科，南京 210011)

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局部晚期鼻咽癌綜合治療的研究進(jìn)展

李歡歡△(綜述)，張麗珍※(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院放療科，南京 210011)

摘要：鼻咽癌的病因?qū)W、流行病學(xué)、臨床特征以及治療策略與其他頭頸部腫瘤具有明顯差別。鼻咽癌早期患者采用單純根治性放療可取得令人滿意的療效，局部晚期則多選擇以放化療為主的綜合治療，但部分化療藥物不良反應(yīng)較大,使患者耐受性及依從性差。分子靶向藥物具有低毒性及高度特異性的特點，有望成為局部晚期鼻咽癌治療的新選擇。

關(guān)鍵詞：鼻咽癌；放療；化療；靶向治療

鼻咽癌是東南亞地區(qū)最常見的頭頸部惡性腫瘤，70%的鼻咽癌患者確診時已屬于局部晚期[1]。局部晚期鼻咽癌的治療方式有放療、放化療以及分子靶向治療聯(lián)合放療或放化療等，其中，放療是鼻咽癌的主要治療方式[2]，但單純放療的局部晚期鼻咽癌患者5年總生存率為50%～60%，治療失敗的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)[3]?；熉?lián)合放療是一種常見的鼻咽癌治療方式，新型化療藥物的出現(xiàn)有望提高鼻咽癌的局部區(qū)域控制率、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、提高總生存率，但許多化療藥物不良反應(yīng)較嚴(yán)重。分子靶向治療具有高度特異性、患者耐受性好的特點，為鼻咽癌的治療提供了新的選擇?，F(xiàn)就近年來國內(nèi)外局部晚期鼻咽癌綜合治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1放射治療

1.1常規(guī)放療放療是鼻咽癌的首選治療手段，常規(guī)放療具有照射野靶區(qū)涵蓋度高、技術(shù)簡單、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點，在過去的幾十年里廣泛應(yīng)用于鼻咽癌患者的治療。2006年，Yi等[4]報道905例鼻咽癌患者單純常規(guī)放療，5年局部區(qū)域控制率及總生存率分別為81.7%和76.7%。2009年，Chen等[5]報道，用常規(guī)放療技術(shù)治療556例局部晚期鼻咽癌患者的5年總生存率為66.41%。然而，鼻咽癌周圍組織和重要器官密集，靶區(qū)大且極度不規(guī)則，臨床上常規(guī)照射方式的高劑量區(qū)很難與靶區(qū)一致，致使患者腮腺、顳頜關(guān)節(jié)、部分顳葉以及口咽部等正常組織器官受到較高的照射劑量，對患者的長期生存質(zhì)量造成明顯影響。

1.2調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)IMRT 是一種精確的放療技術(shù)，其高劑量曲線的三維分布與腫瘤靶區(qū)的體積形狀一致，提高了鼻咽癌患者靶區(qū)劑量，并保護(hù)正常組織和器官少受或免受不必要的放射影響。IMRT具有明顯優(yōu)勢，能減輕不良反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量，甚至可以提高局部區(qū)域控制率和總生存率，正逐步取代常規(guī)放療成為鼻咽癌放射治療的主流方式。Peng等[6]于2011年報道的鼻咽癌Ⅲ期前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果顯示，IMRT組和常規(guī)放療組5年總生存率分別為79.6%和67.1% (P=0.001)，5年局部區(qū)域無復(fù)發(fā)率分別為90.5%和84.7%(P=0.046)。Wang等[7]對300例病理確診的鼻咽癌患者行IMRT治療，其中Ⅲ～Ⅳb期患者進(jìn)行以順鉑為基礎(chǔ)的同步化療，結(jié)果表明，其4年局部控制率為94%，區(qū)域控制率為95.1%，總生存率為86.1%。Sun等[8]綜合了868例IMRT治療的鼻咽癌患者，發(fā)現(xiàn)5年局部區(qū)域無復(fù)發(fā)率和無疾病轉(zhuǎn)移生存率分別為91.8%和84.6%。以上研究結(jié)果均顯示，IMRT療效好于二維常規(guī)放療。鐘海林等[9]對37例鼻咽癌患者行常規(guī)放療，另32例鼻咽癌患者行IMRT，結(jié)果顯示，IMRT組和常規(guī)放療組的口干發(fā)生率分別為9.38%和94.59%(P<0.01)，張口困難發(fā)生率分別為6.25%和72.97%(P<0.01)。此外，Peng等[6]的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果顯示，IMRT組急性聽力下降發(fā)生率和口干發(fā)生率均明顯低于二維常規(guī)放療組(47.4%比89.0%，P<0.001；83%比100%，P<0.001)，說明與常規(guī)放療相比，IMRT降低了不良反應(yīng)發(fā)生率。

2化學(xué)治療

我國鼻咽癌多為低分化鱗狀細(xì)胞癌，對化療較敏感[10]，因此化療是局部晚期鼻咽癌的重要輔助治療方法，通常分為誘導(dǎo)化療、同步放化療及輔助化療等。Hu等[11]指出，放療與化療藥物聯(lián)合使用的方式可使局部晚期鼻咽癌患者獲得69%的3年無進(jìn)展生存率和76%的3年總生存率。

2.1同步放化療同步放化療是指在放療的同時給予化療的方法，同步放化療具有許多優(yōu)勢：①化療可使細(xì)胞周期同步化，增強(qiáng)放療的敏感性；②化療可抑制放療殺傷細(xì)胞的再修復(fù)；③同步放化療未延遲放療時間；④化療可直接使腫瘤縮小，減輕瘤體負(fù)荷[12]。Lin等[13]進(jìn)行的一項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，同期放化療能明顯提高局部晚期鼻咽癌患者的5年總生存率。Zhang等[14]進(jìn)行的一項局部晚期鼻咽癌Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，同步放化組較單純放療組在2年無復(fù)發(fā)生存率(96%比83%，P=0.02)、總生存率(100%比77%，P=0.01)方面具有明顯優(yōu)勢。宣瑩等[15]于2013年對2576例局部晚期鼻咽癌患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，同步放化療組的3年和5年生存率明顯高于單純放療組(P<0.001)，且局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險也明顯降低。以上研究結(jié)果均說明，同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床療效優(yōu)于單純放療。

2.2誘導(dǎo)化療局部晚期鼻咽癌患者同步放化療后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的重要因素，因此減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能是提升局部晚期鼻咽癌療效的關(guān)鍵[16]。新輔助化療即誘導(dǎo)化療，可以殺滅癌周和遠(yuǎn)處的微小轉(zhuǎn)移灶，縮小腫瘤的體積，為局部放療提供更好的輻照范圍[17]，其結(jié)合放療或同步放化療可能是一種理想的方式。余林等[18]于2013年對以新輔助化療為變量的7項隨機(jī)對照試驗共1463例患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，新輔助化療能明顯延長患者的無瘤生存期和總生存期，降低腫瘤局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，但治療相關(guān)的病死率無明顯增加，放療或同步放化療后的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率亦無明顯增加。由此認(rèn)為，新輔助化療對于晚期鼻咽癌的治療是安全、有效的。

2.2.1順鉑鼻咽癌誘導(dǎo)化療的臨床研究中，順鉑+氟尿嘧啶應(yīng)用最廣泛，該方案加放療可以提高晚期鼻咽癌的局部控制率，但總生存率和無瘤生存率尚無改善[19]。He等[20]對54例局部晚期鼻咽癌患者先順鉑和吉西他濱誘導(dǎo)化療，然后進(jìn)行IMRT，放療結(jié)束后給予輔助化療；結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療有效率>88.6%，3年區(qū)域控制率、總生存率分別為98%和87.7%。韓淑紅等[21]將62例局部晚期鼻咽癌患者入組，首先應(yīng)用長春瑞濱和順鉑誘導(dǎo)化療，然后IMRT同步化療；結(jié)果顯示，3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率、總生存率分別為77%、87%和82%，3～4級急性反應(yīng)發(fā)生率白細(xì)胞減少為37%，血小板減少為18%，黏膜炎為6%。局部晚期鼻咽癌采用長春瑞濱和順鉑誘導(dǎo)化療后IMRT同步化療的生存率較高，不良反應(yīng)可耐受。

2.2.2奈達(dá)鉑近年來，奈達(dá)鉑被廣泛應(yīng)用于頭頸部鱗癌的治療，其在治療鱗癌方面，療效優(yōu)于順鉑等其他鉑類。奈達(dá)鉑與順鉑相比，除造血系統(tǒng)外，不良反應(yīng)均較低，且無需水化，使患者耐受性明顯提高[22]。謝源福等[23]將148例患者隨機(jī)分組，其中治療組患者采用奈達(dá)鉑聯(lián)合替加氟誘導(dǎo)化療+放療同步奈達(dá)鉑化療方案，對照組患者采用順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶誘導(dǎo)化療+放療同步順鉑化療方案；結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療中，治療組患者惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外，2013年，崔建東等[24]對45例局部晚期鼻咽癌患者進(jìn)行奈達(dá)鉑聯(lián)合氟尿嘧啶誘導(dǎo)化療，提示了奈達(dá)鉑聯(lián)合氟尿嘧啶誘導(dǎo)化療加同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的近期療效好，不良反應(yīng)可以耐受。

2.2.3紫杉類藥物2010年，Mumme等[25]提出多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶誘導(dǎo)化療聯(lián)合鉑類藥物同步放化療是治療晚期頭頸部鱗癌安全高效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Ouyang等[26]的薈萃分析納入6 項隨機(jī)對照臨床試驗，結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療可使死亡風(fēng)險降低18%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險降低31%，3年總生存率提高5.13%，且亞組分析提示含紫杉醇類藥物的誘導(dǎo)化療帶來的獲益更加明顯。吳金通等[27]對23例患者進(jìn)行紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶方案聯(lián)合同期放化療治療，另26例患者行順鉑+氟尿嘧啶方案誘導(dǎo)化療加同期放化療治療；結(jié)果前組完全緩解率(82.61%)高于后組 (69.23%)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶方案誘導(dǎo)化療對局部晚期鼻咽癌的臨床療效較好。然而，F(xiàn)ountzilas等[28]采用誘導(dǎo)化療(紫杉醇+順鉑+表柔比星) 聯(lián)合同期放化療(順鉑)，雖然研究病例數(shù)較多，但3年總生存率和無進(jìn)展生存率較單純同期放化療差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可見誘導(dǎo)化療的地位尚未有定論。局部晚期鼻咽癌患者使用誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療可能成為一種治療趨勢，但有關(guān)誘導(dǎo)化療方案藥物劑量、周期數(shù)、IMRT劑量等因素，還需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)行多中心隨機(jī)研究來探索和求證。2012年，Chen等[29]報道了一個隨機(jī)對照臨床試驗，探討輔助化療在鼻咽癌中的作用，結(jié)果未證實輔助化療的生存獲益，且輔助化療順應(yīng)性較差。2013版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南已不再推薦局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者行輔助化療[30]。

3分子靶向治療

分子靶向治療主要分為兩種，其一為表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)通路的靶向治療，EGFR 抑制劑主要包括小分子酪氨酸激酶抑制劑(如拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼等)與EGFR單克隆抗體(如尼妥珠單抗、西妥昔單抗等)；其二為血管內(nèi)皮生長因子及其受體通路的靶向治療。研究提示，EGFR在鼻咽癌中的陽性表達(dá)率為68%～89%，與鱗狀細(xì)胞的惡變、腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移以及對放療的抗拒相關(guān)[31]。針對EGFR的藥物在鼻咽癌治療中表現(xiàn)最為突出，EGFR抑制劑是臨床實踐中與放療同期最常用的靶向藥物，主要集中在西妥昔單抗和尼妥珠單抗。

3.1西妥昔單抗西妥昔單抗是一種來源于小鼠骨髓瘤細(xì)胞系的免疫球蛋白G1嵌合抗體，可阻斷表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子α與EGFR的結(jié)合[32]。西妥昔單抗聯(lián)合放療的療效已獲得證實，Bonner等[33]進(jìn)行的一項頭頸部鱗癌Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，與單純常規(guī)放療相比，西妥昔單抗聯(lián)合放療提高了局部區(qū)域控制率，降低了病死率，且沒有增加放療相關(guān)的常見不良反應(yīng)。Ma等[34]使用西妥昔單抗聯(lián)合IMRT及周劑量順鉑方案治療局部區(qū)域晚期鼻咽癌，結(jié)果顯示，2年無進(jìn)展生存率優(yōu)于同期放化療(86.5%比75%)，不良反應(yīng)可控可逆。彭宗玉等[35]將100例局部晚期鼻咽癌患者隨機(jī)分組，其中觀察組采用西妥昔單抗聯(lián)合IMRT治療，對照組采用IMRT治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者總有效率為92%，明顯高于對照組的50% (P<0.05)；觀察組患者治療后1年生存率為75%，明顯優(yōu)于對照組的62.5%(P<0.05)。該研究顯示了西妥昔單抗聯(lián)合IMRT治療局部晚期鼻咽癌療效顯著，有利于提高患者的生存率。陳春燕等[32]對100例鼻咽癌患者進(jìn)行開放性、多中心臨床研究，IMRT處方劑量鼻咽原發(fā)灶66.0～75.9 Gy，同期順鉑化療劑量80 mg/m2(每3周，即放療第1、4或11周重復(fù))，西妥昔單抗首劑400 mg/m2(放療前，第1周)，其后250 mg/m2(每周)；結(jié)果顯示，全組患者治療依從性良好，僅2%患者出現(xiàn)4級口腔黏膜炎，分別有8%、4%和5%的患者出現(xiàn)>2級的中性粒細(xì)胞減少、血小板降低和貧血。由此認(rèn)為，西妥昔單抗聯(lián)合IMRT及同期順鉑化療的局部晚期鼻咽癌患者不良反應(yīng)可耐受。然而，2012年，Suntharalingam等[36]報道了43例接受西妥昔單抗聯(lián)合放療+紫杉醇和卡鉑方案同步化療的局部晚期鼻咽癌患者的Ⅱ期臨床研究，顯示西妥昔單抗聯(lián)合放療及化療增加了急性不良反應(yīng)(不良反應(yīng)中Ⅲ度以上的發(fā)生率分別為：黏膜炎79%、白細(xì)胞減少19%,放射性皮炎16%，其中因不良反應(yīng)嚴(yán)重而暫停放療的患者占26%)。

3.2尼妥珠單抗尼妥珠單抗同期放療，在2010年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中國版中作為局部晚期鼻咽癌的治療選擇之一[37]。尼妥珠單抗具有促進(jìn)凋亡、增加放化療敏感性、抗腫瘤細(xì)胞增殖等作用，其主要機(jī)制是通過競爭性抑制EGFR 與內(nèi)源性配體的結(jié)合，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[38]。Rodríguez等[39]于2010年報道了一項尼妥珠單抗聯(lián)合放化療(試驗組)對比安慰劑聯(lián)合放化療(對照組)治療晚期頭頸部鱗癌試驗(納入106例患者)，該試驗結(jié)果表明，試驗組較對照組有更多患者達(dá)到完全緩解(59.5%比34.2%，P=0.028)。2007年，國內(nèi)一項多中心Ⅱ期臨床研究顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合常規(guī)放療較單純放療可提高局部晚期鼻咽癌患者近期療效(全分析集的聯(lián)合治療組有效率為100%,單純放療組為91%，P=0.02)，且藥物不良反應(yīng)輕微[40]。唐武兵等[41]的隨機(jī)臨床試驗表明，尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放療+紫杉醇和順鉑方案化療(即誘導(dǎo)化療+同步化療+輔助化療)可提高局部晚期鼻咽癌患者近期完全緩解率及局部控制率，且耐受性較好。

目前分子靶向藥物結(jié)合放化療治療鼻咽癌主要處在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段，需要更多的Ⅲ期臨床試驗證據(jù)。此外，未來將會有越來越多的靶向藥物進(jìn)入到鼻咽癌的臨床試驗，為局部晚期鼻咽癌的治療提供新的思路及方法，為今后的綜合治療模式提供更多的選擇，最終提高局部晚期鼻咽癌的療效。

4小結(jié)

IMRT使局部晚期鼻咽癌患者的局部區(qū)域控制率和總生存率明顯提高，患者生活質(zhì)量得到了改善。但治療失敗模式也發(fā)生了相應(yīng)變化。同步放化療的應(yīng)用獲得了確切的生存獲益，誘導(dǎo)化療的地位尚未定論，但部分化療藥物耐受性方面遇到了一定的挑戰(zhàn)。靶向治療的介入使有效性和耐受性之間不再對立，成為局部晚期鼻咽癌治療新選擇。然而，鼻咽癌綜合治療策略的制訂需要更多的前瞻性隨機(jī)臨床試驗，為患者提供更加合理的治療模式。

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Combined Treatment of Locally Advanced Nasopharyngeal CarcinomaLIHuan-huan，ZHANGLi-zhen．(DepartmentofRadiotherapy，theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity，Nanjing210011，China)

Abstract:The etiology,epidemiology,clinical features and treatment strategies of nasopharyngeal carcinoma are significantly different from other head and neck carcinomas.Early stage nasopharyngeal carcinoma treated with radiotherapy alone can yield satisfactory survival outcomes,while radiotherapy combined with chemotherapy are recommended in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma.Toxicity of chemotherapy drugs is so serious that the patient′s tolerance and compliance is poor.Molecular targeted drugs with low toxicity and high specificity are expected to become a new choice for the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma.

Key words:Nasopharyngeal carcinoma; Radiotherapy; Chemotherapy; Targeted therapy

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-01-16編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.027

中圖分類號：R739.63

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2373-04