王慧香(綜述)，翟建軍(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

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凋亡抑制蛋白14-3-3ζ與腫瘤的關(guān)系

王慧香(綜述)，翟建軍※(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

摘要：凋亡抑制蛋白14-3-3ζ蛋白主要以同源/異源二聚體形式存在，是真核生物中廣泛表達(dá)的酸性蛋白。14-3-3ζ蛋白通過(guò)募集配體分子參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、有絲分裂、凋亡和侵襲等多個(gè)細(xì)胞過(guò)程。多項(xiàng)研究表明，14-3-3ζ蛋白在多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和耐藥中發(fā)揮重要作用；14-3-3ζ蛋白是通過(guò)調(diào)節(jié)靶蛋白間的相互作用在腫瘤細(xì)胞多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮調(diào)控作用的；14-3-3ζ蛋白與腫瘤的發(fā)生和治療密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞:腫瘤；14-3-3ζ蛋白；凋亡

14-3-3蛋白家族是真核生物中普遍存在的蛋白調(diào)控家族，共有7種亞型：β(α)、γ、σ、ε、η、τ、ζ(δ),其中α和δ分別是β和ζ的磷酸化形式[1-2],在細(xì)胞增殖、分化、衰老和凋亡過(guò)程中發(fā)揮作用。14-3-3ζ蛋白即酪氨酸/色氨酸單加氧酶激活蛋白ζ多肽，是14-3-3家族的一個(gè)亞型,通過(guò)磷酸化絲/蘇氨酸作用與靶蛋白或靶蛋白的2個(gè)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中重要的接頭蛋白，主要參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控。14-3-3ζ蛋白可與不同的靶蛋白相互作用,通過(guò)對(duì)靶蛋白功能的抑制、活化、結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定或轉(zhuǎn)位等方式,對(duì)細(xì)胞凋亡進(jìn)行多層次的調(diào)控[3]。近年來(lái)研究表明，14-3-3ζ蛋白在眾多惡性腫瘤中過(guò)量表達(dá)，可能成為癌癥診斷、復(fù)發(fā)和預(yù)后的潛在標(biāo)志物，14-3-3ζ蛋白已經(jīng)被用于腫瘤靶向治療方面的研究[3-4]?，F(xiàn)就14-3-3ζ蛋白與腫瘤的關(guān)系進(jìn)行概述。

114-3-3ζ蛋白的基本結(jié)構(gòu)

14-3-3ζ蛋白是一種酸性可溶性蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量約28 000，等電點(diǎn)為4～5，包含245個(gè)氨基酸。14-3-3ζ蛋白由YWHAZ基因編碼，含有245個(gè)氨基酸。YWHAZ基因位于第2號(hào)染色體p25.1區(qū)段，含6個(gè)外顯子，信使RNA全長(zhǎng)2166個(gè)核苷酸[5]。研究發(fā)現(xiàn)，YWHAZ參與細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中染色體分離，不僅能調(diào)節(jié)發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞周期的變化，而且還可以通過(guò)結(jié)合凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1[6]調(diào)控細(xì)胞凋亡的過(guò)程。

哺乳動(dòng)物14-3-3ζ蛋白和τ亞型的X線衍射為U型二聚體結(jié)構(gòu)，每個(gè)單體都包括了9個(gè)反平行的α螺旋結(jié)構(gòu)(α1～α9)，大量發(fā)生改變的疏水性氨基酸和親水性氨基酸包含在U型結(jié)構(gòu)內(nèi)部，U型結(jié)構(gòu)中間為高度保守的凹面兩性溝，這就使14-3-3ζ蛋白能同時(shí)結(jié)合兩個(gè)相同或不同的靶蛋白作為配體。配體蛋白與14-3-3ζ蛋白結(jié)合方式有兩種：一種是磷酸化依賴性配體，此類配體與14-3-3ζ蛋白的相互作用是通過(guò)其磷酸化的絲氨酸殘基介導(dǎo)的，這種結(jié)合方式最為廣泛和典型；另一種是與非磷酸化依賴的配體發(fā)生相互作用，但這種相互作用可被含磷酸化絲氨酸的肽所抑制，從而推斷兩種配體可能結(jié)合在相同的位點(diǎn)[7]。

研究表明，14-3-3ζ蛋白是一種穿梭蛋白，可以在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中表達(dá)，主要在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，但有時(shí)在同一組織細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中同時(shí)存在，有時(shí)在有些組織細(xì)胞核中表達(dá)[8]。

214-3-3ζ蛋白與腫瘤的發(fā)生和預(yù)后

細(xì)胞黏附力喪失和凋亡抑制是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中重要的生物學(xué)改變，凋亡抑制蛋白14-3-3ζ蛋白參與調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞間黏附作用，14-3-3ζ蛋白的抗凋亡功能可能會(huì)有助于細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。據(jù)報(bào)道，14-3-3ζ蛋白可通過(guò)激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路，使MDM2磷酸化，致p53在蛋白水平發(fā)生降解，抑制p53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[9]。Niemantsverdriet等[10]報(bào)道，14-3-3ζ蛋白可以通過(guò)作用于細(xì)胞分裂周期蛋白Cde25來(lái)調(diào)控細(xì)胞周期，14-3-3ζ蛋白能抑制T/E/Y-cadhefin等細(xì)胞黏附分子的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，抑制14-3-3ζ蛋白表達(dá)可以使細(xì)胞間黏附蛋白的表達(dá)增加，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性。Fan等[11]利用基因芯片和蛋白質(zhì)學(xué)對(duì)205例不同惡性程度和分期的非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明14-3-3ζ蛋白在肺癌中存在頻繁的激活和基因擴(kuò)增，激活的14-3-3ζ蛋白基因產(chǎn)生了至少兩個(gè)亞型特異性的表型；免疫組織化學(xué)顯示：NSCLC的病理分級(jí)越低、臨床分期越晚，14-3-3ζ蛋白的表達(dá)越高；同時(shí)14-3-3ζ蛋白高表達(dá)還與腫瘤患者的總體生存率和腫瘤特異性生存率呈正相關(guān)。Zang等[12]對(duì)110例NSCLC研究發(fā)現(xiàn)，14-3-3ζ蛋白在NSCLC中高表達(dá)還與NSCLC的組織級(jí)別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后明顯相關(guān)。Lin等[13]研究發(fā)現(xiàn)，30%～40%的人類頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者中14-3-3ζ蛋白基因拷貝數(shù)存在低水平頻繁的積累和相應(yīng)蛋白的高表達(dá)。14-3-3ζ蛋白在乳頭狀病毒所致的鱗狀細(xì)胞癌中轉(zhuǎn)錄子表達(dá)持續(xù)升高[14]。對(duì)51例頭頸鱗狀細(xì)胞癌及其對(duì)照組的免疫組織化學(xué)研究證實(shí)，14-3-3ζ蛋白和stratifin蛋白表達(dá)增高的患者和對(duì)照組相比，中位無(wú)進(jìn)展生存期減少了13個(gè)月[15]。以上研究均顯示，14-3-3ζ蛋白不僅是一個(gè)潛在的癌基因，而且是癌癥患者的預(yù)后指標(biāo)。

314-3-3ζ蛋白在各種腫瘤組織中的表達(dá)

14-3-3ζ蛋白作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的中心環(huán)節(jié)，在多種惡性腫瘤中促進(jìn)細(xì)胞的增殖，黏附并抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡[16]。據(jù)報(bào)道，14-3-3ζ蛋白可能在腫瘤的演變和發(fā)展過(guò)程中起重要作用，14-3-3ζ蛋白過(guò)表達(dá)是早期口腔腫瘤發(fā)生的一個(gè)提示[17]。在對(duì)食管癌的研究中發(fā)現(xiàn)，14-3-3ζ蛋白在食管鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)顯著升高；14-3-3ζ蛋白在食管病變?cè)缙陔A段表達(dá)水平就已經(jīng)發(fā)生改變，并且14-3-3ζ蛋白表達(dá)水平的增高與食管癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[8]。據(jù)報(bào)道，在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌14-3-3ζ蛋白持續(xù)高表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)14-3-3ζ蛋白還能促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展[18]。Bergamaschi等[19]利用免疫組織化學(xué)對(duì)100多例乳腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，14-3-3ζ蛋白無(wú)論在雌激素受體陰性或陽(yáng)性病例中，均是乳腺癌早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；14-3-3ζ蛋白在乳腺原發(fā)癌中高表達(dá)是乳腺癌早期復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的標(biāo)志；另外如果乳腺原發(fā)癌中14-3-3ζ蛋白低表達(dá)，則本病復(fù)發(fā)時(shí)14-3-3ζ蛋白表達(dá)仍然增加。由此推測(cè)，如果減少14-3-3ζ蛋白的表達(dá)可改善乳腺癌患者的預(yù)后。Lu等[20]在乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，14-3-3ζ蛋白與人類表皮生長(zhǎng)因子受體共同作用，增強(qiáng)了乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)；過(guò)表達(dá)14-3-3ζ蛋白可以通過(guò)上調(diào)ZFHX1B/SIP-1通路導(dǎo)致上皮鈣黏素缺失；激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α/Smads通路降低周圍細(xì)胞的黏附能力。14-3-3ζ蛋白與ErbB共同作用，近年來(lái)在對(duì)肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，14-3-3ζ蛋白在正常肺組織中微量表達(dá)，在NSCLC中表達(dá)顯著增多，且隨著肺癌分化程度的降低，其陽(yáng)性表達(dá)率逐漸增強(qiáng)[21]。Fan等[11]報(bào)道，NSCLC患者的病理分期越晚、病理分級(jí)越低，14-3-3ζ蛋白的表達(dá)越高；并且14-3-3ζ蛋白的高表達(dá)與患者疾病預(yù)后不良顯著相關(guān)。Zhao等[22]利用免疫共沉淀和質(zhì)譜分析對(duì)NSCLC中14-3-3ζ蛋白的相互作用蛋白進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，14-3-3ζ蛋白與熱激蛋白27(heat shock protein 27,HSP-27)表達(dá)均明顯增高患者的5年生存率顯著低于14-3-3ζ蛋白與HSP-27低表達(dá)者；對(duì)209例術(shù)后病例隨訪發(fā)現(xiàn)：14-3-3ζ蛋白與HSP-27高表達(dá)患者5年生存率為26.5%，而14-3-3ζ蛋白與HSP-27低表達(dá)者5年生存率為59.7%；多因素分析表明，14-3-3ζ蛋白與HSP-27是NSCLC預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

人們除了在組織中發(fā)現(xiàn)14-3-3ζ蛋白的表達(dá)，最近在NSCLC患者的痰液中也檢測(cè)到14-3-3ζ蛋白的表達(dá)[23]。在對(duì)胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中14-3-3ζ蛋白陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于癌旁組織[24]。過(guò)表達(dá)的14-3-3ζ蛋白可以促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖，并與胃癌患者不良預(yù)后相關(guān)[3]。14-3-3ζ蛋白可能通過(guò)調(diào)控微小RNA-375表達(dá)來(lái)影響胃癌細(xì)胞的生存能力[25]。楊磊等[26]對(duì)肝細(xì)胞肝癌研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞性肝癌組織中 14-3-3ζ 蛋白表達(dá)顯著高于癌旁組織，同腫瘤周圍炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)相關(guān)，提示14-3-3ζ蛋白可能通過(guò)抑制免疫反應(yīng)使腫瘤細(xì)胞更易存活。14-3-3ζ蛋白可能成為早期肝細(xì)胞性肝癌篩查和診斷的生物學(xué)標(biāo)志物[27]。Murata等[28]在前列腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，14-3-3ζ蛋白與雄激素受體和前列腺特異性抗原在反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)和Western blot表達(dá)呈正相關(guān)；免疫共沉淀顯示前列腺癌細(xì)胞核中14-3-3ζ蛋白與雄激素受體表達(dá)呈正相關(guān)；免疫組織化學(xué)提示14-3-3ζ蛋白高表達(dá)不僅與前列腺癌更高的惡性程度和淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)，而且可以提高前列腺癌細(xì)胞依托泊苷耐藥性。郭毅等[29]在膀胱癌的研究中發(fā)現(xiàn)，基因和蛋白水平14-3-3ζ蛋白在膀胱尿路上皮癌中表達(dá)均明顯增高，并且14-3-3ζ蛋白的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的分化和浸潤(rùn)程度呈正相關(guān)，而癌旁對(duì)照組中14-3-3ζ蛋白呈低表達(dá)，說(shuō)明14-3-3ζ蛋白在膀胱尿路上皮細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起作用；14-3-3ζ蛋白在低級(jí)別組和非浸潤(rùn)組中表達(dá)遠(yuǎn)高于對(duì)照組，說(shuō)明14-3-3ζ蛋白在膀胱癌早期已經(jīng)發(fā)生作用，可能成為膀胱尿路上皮癌早期診斷的腫瘤標(biāo)志物。

414-3-3ζ蛋白與腫瘤治療

14-3-3ζ蛋白作為真核生物中存在的調(diào)控蛋白,理論上推測(cè)它參與的環(huán)節(jié)被打擾或打斷都可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生,因此在腫瘤的治療過(guò)程中,可以將其作為藥物作用的靶點(diǎn)。人們?cè)趯?duì)彌漫性大B細(xì)胞瘤化療耐藥的蛋白質(zhì)組學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，14-3-3ζ蛋白是CHOP方案(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和潑尼松合用)耐藥與敏感細(xì)胞的差異表達(dá)蛋白,在CHOP敏感細(xì)胞中14-3-3ζ蛋白低表達(dá)，而CHOP耐藥細(xì)胞中14-3-3ζ蛋白表達(dá)明顯增高；用小干擾RNA方法降低14-3-3ζ蛋白表達(dá)，CHOP耐藥細(xì)胞化療敏感性明顯提高，提示14-3-3ζ蛋白很可能介入了彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的化療抵抗[30]。研究表明，14-3-3ζ蛋白在頭頸部腫瘤、肝細(xì)胞癌化療耐藥細(xì)胞系中表達(dá)增加，降低14-3-3ζ蛋白的表達(dá)可以提高化療敏感性[31-32]。Lee等[33]在肝癌的研究中發(fā)現(xiàn)，抑制14-3-3ζ蛋白的表達(dá)可以提高肝細(xì)胞性肝癌對(duì)放療的敏感性。

據(jù)報(bào)道，在肺癌放化療耐藥細(xì)胞中14-3-3ζ蛋白的表達(dá)增高，抑制14-3-3ζ蛋白的表達(dá)可以提高肺癌細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性[11]。前列腺癌喜樹(shù)堿化療耐藥研究結(jié)果提示，在喜樹(shù)堿耐藥細(xì)胞中14-3-3ζ蛋白表達(dá)顯著升高，過(guò)表達(dá)的14-3-3ζ蛋白使前列腺癌細(xì)胞對(duì)喜樹(shù)堿誘導(dǎo)凋亡的敏感性降低[34]。一項(xiàng)有關(guān)肝癌放療耐藥的研究表明，敲除14-3-3ζ蛋白可以提高放療的敏感性[33]。Kambach等[4]研究顯示，14-3-3ζ蛋白與ErbB共同作用通過(guò)調(diào)節(jié)FoxM1促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展，14-3-3ζ蛋白可以作為放療耐藥乳腺癌的治療靶標(biāo)。

5結(jié)語(yǔ)

惡性腫瘤細(xì)胞大多表現(xiàn)為凋亡抑制。凋亡抑制蛋白14-3-3ζ 蛋白在哺乳動(dòng)物中普遍存在，它通過(guò)對(duì)靶蛋白功能的活化、抑制、結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定或者轉(zhuǎn)位等方式來(lái)改變與其結(jié)合的多種轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)控和參與多種細(xì)胞的生理過(guò)程。隨著醫(yī)學(xué)科研工作者對(duì)14-3-3蛋白家族關(guān)注和研究的不斷深入，不僅能為明確14-3-3蛋白家族功能奠定基礎(chǔ)，還能為惡性腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療開(kāi)辟新的途徑。

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The Relationship between 14-3-3ζ Protein and TumorWANGHui-xiang,ZHAIJian-jun.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,BeijingTongrenHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100730,China)

Abstract:As an anti-apoptotic protein,14-3-3ζ is a widely expressed acidic polypeptide in all eucaryotic cells,which acts mainly as either homodimers or heterodimers.Through recruiting their ligands,14-3-3ζ protein has been implicated to regulate a diverse number of cellular processes including cell cycle,mitosis,apoptosis,and invasion.In recent years,a lot of studies showed that 14-3-3ζ protein is a positive factor in the onset,development and chemo-resistance of a variety of tumor.14-3-3ζ protein plays a role in cell signal transduction pathways through controlling interaction with targeting proteins.14-3-3ζ protein is closely involved in the occurrence and treatment of tumors.

Key words:Tumor; 14-3-3ζ protein; Apoptosis

收稿日期：2014-11-04修回日期：2015-01-18編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.026

中圖分類號(hào)：R73-3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2370-04