王偉林(綜述)，聞　浩(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，南京 210011)

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晚期結(jié)直腸癌抗血管生成靶向治療研究進(jìn)展

王偉林△(綜述)，聞浩※(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，南京 210011)

摘要：結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，靶向治療在其治療模式中發(fā)揮著重要作用。腫瘤血管生成是腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，針對(duì)新生血管的靶向藥物在腫瘤綜合治療中扮演越來(lái)越重要的角色。目前在臨床中被批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌的抗血管藥物主要有貝伐單抗、阿柏西普、瑞格非尼等。該文就抗血管生成靶向藥物在晚期結(jié)直腸癌靶向治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：晚期結(jié)直腸癌；抗血管生成；貝伐單抗；瑞哥非尼；阿柏西普

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已躍居全球惡性腫瘤發(fā)病率的第3位[1]。早期結(jié)直腸癌首選根治性手術(shù)切除，而轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的和局部晚期的結(jié)直腸癌則以傳統(tǒng)放化療為主。隨著腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等方面研究的深入,作用于細(xì)胞受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期和血管生成等相關(guān)分子的靶向治療逐漸成為晚期結(jié)直腸癌化學(xué)治療的新方向，且在臨床試驗(yàn)或臨床應(yīng)用中取得了很好的療效?，F(xiàn)就抗血管生成靶向藥物在晚期結(jié)直腸癌靶向治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合的單克隆抗體

1.1作用機(jī)制貝伐單抗(Bevacizumab)是一種人源化的單克隆抗體，可以阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的生物活性，抑制腫瘤新生血管的形成，從而阻斷腫瘤生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床前研究表明，貝伐單抗通過(guò)多個(gè)機(jī)制抑制血管生成，降低腫瘤間質(zhì)中的壓力，使化療藥物更容易釋放至腫瘤組織內(nèi)部，加強(qiáng)化療的作用[2-3]。阿柏西普(Ziv-aflibercept)是一種重組人融合蛋白，與貝伐單抗相比，與VEGF-A的親和力更高，并且可與VEGF-B和胎盤生長(zhǎng)因子緊密結(jié)合，從而抑制這些蛋白與內(nèi)源性受體的結(jié)合與活化，減少新血管的生成并降低血管的通透性[4]。

1.2臨床研究2004年，Hurwitz等[5]進(jìn)行的貝伐單抗聯(lián)合伊立替康/氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(IFL方案)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，共納入813例患者，分貝伐單抗+IFL方案和安慰劑+IFL方案兩組；結(jié)果顯示，IFL方案聯(lián)合貝伐單抗組總生存時(shí)間和疾病無(wú)進(jìn)展生存期均延長(zhǎng)4個(gè)多月。正因?yàn)槿绱?，貝伐單抗成為首個(gè)被批準(zhǔn)為一線轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療藥物。2007年，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組E3200研究表明，奧沙利鉑/氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(FOLFOX4)方案聯(lián)合貝伐單抗治療晚期結(jié)直腸癌的無(wú)進(jìn)展生存期較單用FOLFOX4方案明顯延長(zhǎng)(7.3個(gè)月比4.7個(gè)月)，而單用貝伐單抗組無(wú)進(jìn)展生存期僅為2.7個(gè)月[6]。因此，不建議將貝伐單抗單藥用于晚期結(jié)直腸癌的治療。2012年，關(guān)于貝伐單抗應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌一線治療的薈萃分析顯示，應(yīng)用貝伐單抗治療的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存時(shí)間都有顯著獲益，并且在亞組分析中，貝伐單抗聯(lián)合氟尿嘧啶或伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案優(yōu)于其他化療方案[7]。2013年，Bennouna等[8]針對(duì)既往接受貝伐單抗聯(lián)合一線化療后復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合化療的中位總生存期較一線單藥化療顯著延長(zhǎng)(11.2個(gè)月比9.8個(gè)月)，提示化療后復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌同樣獲益。綜上所述，貝伐單抗在晚期結(jié)直腸癌的各線治療中都發(fā)揮著積極的作用。有一項(xiàng)針對(duì)奧沙利鉑治療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI(亞葉酸+氟尿嘧啶+伊立替康)組相對(duì)于安慰劑聯(lián)合FOLFIRI組總生存時(shí)間有所改善(13.5個(gè)月比12.1個(gè)月)，且總緩解率明顯提高[9]。目前，一項(xiàng)面向亞洲國(guó)家進(jìn)行的多中心、多國(guó)研究(EFS11338)正在進(jìn)行中，其目的是評(píng)估阿柏西普較安慰劑對(duì)于無(wú)進(jìn)展生存期和總生存時(shí)間的改善作用，并檢測(cè)外周血中相應(yīng)的生物標(biāo)志物，試驗(yàn)結(jié)果值得期待[10]。

1.3不良反應(yīng)貝伐單抗的使用伴隨著不良事件的增多，其中高血壓、中性粒細(xì)胞減少、胃腸道出血、穿孔是常見(jiàn)的致死原因[11-12]。最近的薈萃分析結(jié)果顯示，一線化療聯(lián)合貝伐單抗與單純一線化療相比，3級(jí)或4級(jí)不良事件的總發(fā)生率增加6.9%[13]?？偟膩?lái)說(shuō)，貝伐單抗的應(yīng)用可能提高不良事件的發(fā)生率，但其在晚期結(jié)直腸癌治療中依然有較大獲益。研究表明，阿柏西普較安慰劑組的停藥率顯著增加(26.6%比12.1%)，最常見(jiàn)的導(dǎo)致停藥的毒性反應(yīng)有體乏、無(wú)力、感染、腹瀉、高血壓及靜脈血栓，甚至可能出現(xiàn)嚴(yán)重的出血事件(包括胃腸道出血)以及胃腸道孔[9]?？缪芯繉?duì)比發(fā)現(xiàn)，二線化療聯(lián)合貝伐單抗或阿柏西普療效相似，都增加了1.4個(gè)月的生存期，但是阿柏西普有更多的毒性可能[8-9]。阿柏西普的應(yīng)用可能顯著增加不良事件的發(fā)生率，這將限制其臨床應(yīng)用，仍需要進(jìn)行更多臨床研究。

1.4在老年患者中的應(yīng)用盡管貝伐單抗自批準(zhǔn)以來(lái)獲得了迅速應(yīng)用，但是其在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的老年患者中使用較少，可能與老年患者有較多的合并癥且心肺功能較差有關(guān)，其安全性更值得考量。Cunningham等[14]進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入280例年齡在70歲及以上、既往未接受過(guò)治療、不可手術(shù)切除且不可作為奧沙利鉑和伊立替康化療方案的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)接受貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱或卡培他濱單藥治療；結(jié)果顯示，聯(lián)合組的無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)，但同時(shí)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件和貝伐單抗特有的出血事件均明顯增多。近期，美國(guó)SEER醫(yī)保數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，相比65～69歲患者，≥80歲的患者往往都不能耐受貝伐單抗治療[15]。因此，年齡作為目前并發(fā)癥發(fā)生的重要因素，使貝伐單抗在老年直腸癌治療中的運(yùn)用尚未達(dá)成共識(shí)。

1.5療效預(yù)測(cè)隨著靶向藥物治療的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，預(yù)后標(biāo)志物在患者靶向藥物選擇中越來(lái)越重要。目前的研究主要從腫瘤組織分子標(biāo)志物、基因型及單核苷酸多態(tài)性(VEGF基因型、多硫基因組成員EZH2)、細(xì)胞因子及其他血液學(xué)分子標(biāo)志(表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、巨噬細(xì)胞來(lái)源細(xì)胞因子和IL-10、IL-6、IL-8)、循環(huán)血細(xì)胞(循環(huán)血內(nèi)皮細(xì)胞、循環(huán)血腫瘤細(xì)胞)、影像學(xué)檢查、血清腫瘤標(biāo)志物(癌抗原19-9、癌抗原125)、合并癥(高血壓)的出現(xiàn)等方向探索可能有效的標(biāo)志物，但是由于樣本量不理想、實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠性低，缺乏前瞻性預(yù)測(cè)研究等問(wèn)題導(dǎo)致貝伐單抗并沒(méi)有明確的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志[16]。2013年，一篇研究貝伐單抗誘導(dǎo)的高血壓及其與晚期結(jié)直腸癌預(yù)后關(guān)系的薈萃分析結(jié)果顯示，相比未出現(xiàn)高血壓的患者，貝伐單抗誘導(dǎo)的高血壓患者的無(wú)進(jìn)展生存期、總生存時(shí)間和客觀緩解率3個(gè)指標(biāo)均有明顯改善[17]。因此，貝伐單抗誘導(dǎo)的高血壓可作為其在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的療效預(yù)測(cè)手段。

2小分子酪氨酸激酶抑制劑

瑞格非尼(Regorafenib)是一種新型口服小分子酪氨酸激酶抑制藥，可抑制多個(gè)酪氨酸激酶靶點(diǎn)，主要通過(guò)抑制VEGF受體(VEGF receptor，VEGFR)1、VEGFR2、VEGFR3、酪氨酸激酶受體TIE-2和血小板源性生長(zhǎng)因子受體的活性從而抑制新生血管形成[18]。Strumberg等[19]進(jìn)行的瑞格非尼Ⅰ期臨床研究，共納入38例晚期結(jié)直腸癌患者，結(jié)果顯示，在獲得可評(píng)價(jià)療效的27例患者中，部分緩解1例，疾病穩(wěn)定19例，中位無(wú)進(jìn)展生存期為107 d。隨后的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究共納入760例化療后復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，分為瑞格非尼組和安慰劑組，結(jié)果顯示，瑞格非尼組較安慰劑組總生存期顯著延長(zhǎng)1.4個(gè)月；研究中還發(fā)現(xiàn)，瑞格非尼組患者不管是KRAS基因野生型還是突變型，總生存期均有所延長(zhǎng)[20]。但值得注意的是，瑞格非尼目前僅對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的患者有效。Strumberg等[19]進(jìn)行的瑞格非尼Ⅰ期臨床研究顯示，主要不良反應(yīng)為手足綜合征(12例，32%)、乏力(4例，11%)、高血壓(4例，11%)和皮疹(2例，5%)。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，瑞格非尼最常見(jiàn)的3級(jí)或以上的毒性反應(yīng)有手足綜合征(17%)、體乏無(wú)力(10%)、高血壓(7%)、腹瀉(7%)和紅斑/脫皮(6%)[20]。

3小結(jié)

抗血管生成靶向藥物在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌各線治療中顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期及總生存時(shí)間，同時(shí)患者表現(xiàn)出良好的耐受性，但是最佳的給藥方案仍值得繼續(xù)探討。目前抗血管生成藥物并沒(méi)有明確的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志，但隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展和其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的延伸應(yīng)用，通過(guò)檢測(cè)結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的重要基因，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果預(yù)測(cè)靶向治療的療效，從而為患者提供更加有效的個(gè)體化治療方案將變?yōu)榭赡堋?/p>

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Update on Anti-angiogenic Targeted Therapies in Advanced Colorectal CancerWANGWei-lin,WENHao.(DepartmentofGeneralSurgery,theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210011,China)

Abstract:Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors,and targeted therapy plays vital roles in its treatment.As tumor angiogenesis plays a critical role in the process of tumor growth,invasion and metastasis,drugs targeted angiogenesis have become more and more important in the comprehensive therapy of cancer.Three antiangiogenic agents are currently approved in the clinical treatment of advanced colorectal cancer：bevacizumab，ziv-aflibercep，and regorafenib.Here is to make a review of the progression of anti-angiogenesis drugs in the targeted therapy of advanced colorectal cancer.

Key words:Advanced colorectal cancer; Anti-angiogenic; Bevacizumab; Regorafenib; Ziv-aflibercept

收稿日期：2014-11-21修回日期：2014-12-18編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.024

中圖分類號(hào)：R735.34

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2366-03