汝曉雪(綜述)，周立君(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150001)

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酒精性心肌病的發(fā)病機制與研究進展

汝曉雪△(綜述)，周立君※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150001)

摘要：隨著人們生活水平的提高，人們飲酒的頻率和飲用量都明顯增加，由此引起的健康問題逐漸引起人們的重視。酒精性心肌病是由于長期大量飲酒引起的非缺血性擴張型心肌病，近年來發(fā)病呈上升趨勢。目前其發(fā)病機制尚未完全明確。研究表明，酒精損害心肌潛在的機制包括乙醇及其代謝產(chǎn)物對心臟的直接毒性作用、氧化應激、細胞死亡、脂肪酸代謝紊亂、蛋白質(zhì)合成、分解障礙和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂等。

關鍵詞：酒精性心肌??；酒精；心血管

酒精性心肌病是一種以左心室擴張、左心室收縮功能障礙為特征的獲得性心肌病，多發(fā)生于長期過量飲酒的人群[1]。診斷酒精性心肌病的關鍵因素是長期大量飲酒并排除冠狀動脈疾病或其他心臟疾病(如心肌炎)等。過量飲酒的初期可以引起無癥狀左心室功能障礙，最終可以出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀[2]，若繼續(xù)飲酒，酒精性心肌病患者4年內(nèi)病死率接近50%[3]?，F(xiàn)就酒精性心肌病的發(fā)病機制和研究進展予以綜述。

1酒精性心肌病臨床特點和流行性

在過去的幾十年里，一系列流行病學研究和薈萃分析已經(jīng)證實，低度至中度飲酒可以降低心血管疾病的發(fā)生率，表明健康適度飲酒者比從不飲酒者冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、糖尿病、高血壓病的發(fā)生率低[4]。但是，每天飲酒>90～120 g(7～15杯/d，每杯含酒精12～14 g)，5～15年會發(fā)生心臟結(jié)構和功能的改變[5]。酒精性心肌病的特點是左心室擴張、左心室壁正?；蜃儽?、左心室質(zhì)量增加，在終末期左心室射血分數(shù)下降(<40%)[6]。根據(jù)疾病控制中心報道，在2001～2005年每年有>79 000人死于過量飲酒[7]。最近，Hookana等[8]報道，在芬蘭北部由于非缺血原因引起的猝死中(2661人被納入研究)，酒精性心肌病占了19%。

2發(fā)病機制和研究進展

2.1乙醇主要代謝產(chǎn)物的心臟毒性作用乙醇代謝后會產(chǎn)生有毒的代謝產(chǎn)物，主要是乙醛和脂肪酸乙酯，其通過激活多種信號轉(zhuǎn)導途徑來改變細胞功能[9]。病變心肌顯微鏡下和分子學檢查主要為各種細胞組分的異常改變(如線粒體、肌原纖維、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等)[4]。Guo和Ren[10]研究證實，乙醛可以直接破壞心肌的興奮收縮偶聯(lián)并影響肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子的攝取和釋放，直接損害心肌的收縮功能。Ge和Ren[11]發(fā)現(xiàn)，線粒體乙醛脫氫酶2可以減輕酒精引起的心臟收縮障礙和心肌肥厚。但是，乙醛對心肌功能學和形態(tài)學造成損害的確切機制尚未完全明確?；钚匝躅惪赡軙е乱恍〥NA結(jié)構的改變，從而激活或抑制一些與細胞生長和死亡相關的基因[12]。而線粒體不僅作為酒精誘導活性氧類產(chǎn)生的場所還是酒精誘導活性氧類引起損傷的作用目標[6]。早在人們通過電子顯微鏡對酒精性心肌病患者的心內(nèi)膜進行研究時，Hibbs等[13]就發(fā)現(xiàn)其線粒體大小為正常線粒體的2～3倍，而且發(fā)現(xiàn)少部分線粒體沒有嵴和部分畸形的線粒體嵴，并且觀察到其肌原纖維排列紊亂和斷裂(肌絲溶解)。

2.2氧化應激大量的研究證實，長期攝入酒精可以直接通過增加自由基的產(chǎn)生和間接通過激活其他系統(tǒng)與激素而引起氧化應激。Jing等[14]證實了CYP2E1基因在慢性酒精中毒引起氧化應激中的重要作用及由此引起的氧化應激可能導致心肌組織重構和酒精性心肌病。Walker等[12]提出，在長期攝入酒精的過程中，核轉(zhuǎn)錄因子2可能是控制氧化應激的一個分子開關。

2.3細胞死亡在酒精性心肌病的形成過程中，細胞凋亡起到重要作用。細胞凋亡是氧化應激和脂質(zhì)過氧化的結(jié)果。Paice等[15]發(fā)現(xiàn)，長期攝入酒精可以引起c-myc基因表達增加，從而促進凋亡，進一步引起心肌細胞損失和心肌損傷。Fernandez-Sola等[16]通過原位末端轉(zhuǎn)移酶標記法和免疫熒光法研究長期飲酒人群的心臟組織，發(fā)現(xiàn)其凋亡顯著增加。Guo等[17]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，長期攝入酒精可以使其心肌細胞凋亡增加，并且可以引起自噬相關蛋白(如LC3-Ⅱ和ATG7)增加。自噬作為Ⅱ型細胞程序性細胞死亡，越來越成為除凋亡之外備受關注和研究的領域。自噬對于疾病的發(fā)生與預防是一把雙刃劍，增加的自噬通過清除受損的細胞器和循環(huán)利用大分子而維持細胞穩(wěn)態(tài)，但過量的自噬可以通過自我消化重要的細胞器和蛋白而導致細胞死亡[18]。對自噬的干預被認為是心臟疾病新的治療目標，然而自噬在酒精性心肌病中的作用尚未完全明確。

2.4脂肪酸代謝紊亂酒精可以使心肌細胞對脂肪酸的利用障礙，心肌細胞內(nèi)三酰甘油、磷脂酰乙醇、脂肪酸乙酰酯等堆積，造成心肌不可逆損傷。Hu等[19]通過給予C56BL/6大鼠不同濃度以及不同時間的酒精，研究了長期攝入乙醇對長鏈脂肪酸的吸收、基因表達、轉(zhuǎn)運以及心臟結(jié)構和功能的影響；結(jié)果表明，酒精的攝入與長鏈脂肪酸的吸收、從頭合成的增加以及三酰甘油的累積成劑量依賴性，而三酰甘油的積累與心肌腺苷三磷酸水平減少和心肌收縮力下降一致(如心臟射血分數(shù)以及短軸收縮率的下降)。

2.5蛋白質(zhì)合成、降解障礙酒精可以減少心肌中蛋白質(zhì)的合成率以及增加蛋白質(zhì)的降解。Vary和Deiter[20]通過給大鼠飲用16周的酒精來研究酒精對心肌纖維和肌質(zhì)蛋白的影響，結(jié)果表明，酒精可以通過減少心肌纖維和肌質(zhì)蛋白的合成以及增加蛋白質(zhì)的降解來減少心肌蛋白質(zhì)的合成，這些心肌變化可能是酒精對心肌造成損害的重要病理生理機制。對酒精性心肌病患者的心臟組織進行病理生理檢查，同樣也發(fā)現(xiàn)心肌收縮蛋白損失、斷裂和紊亂[6]。

2.6神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂交感神經(jīng)系統(tǒng)、利鈉肽系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)在酒精性心肌病的發(fā)病機制中同樣也起著重要作用。持續(xù)高水平的去甲腎上腺素對心肌有著不利作用(如心肌凋亡、心肌細胞肥大和心肌細胞的毒性)。Piano[21]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺在酒精引起的心肌肥厚的過程中發(fā)揮重要作用，并且是通過β1受體發(fā)揮作用。Cheng等[22]通過建立酒精性心肌病大犬模型發(fā)現(xiàn)，長期大量攝入酒精會引起持續(xù)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、血管緊張素Ⅱ受體Ⅰ表達增多，緊接著便是進行性的心功能障礙，而血管緊張素Ⅱ受體Ⅰ阻滯劑可以防止心功能障礙。

2.7其他酒精中毒時通常伴有鋅的缺乏，動物實驗也證明，鋅通過影響心肌膠原沉積和降解而在酒精性心肌病的心肌纖維化中起作用[23]。啤酒中的發(fā)泡劑鈷可引起心包積液和低心排血量心力衰竭。Xie等[24]發(fā)現(xiàn)，長期大量飲酒可以引起血漿同型半胱氨酸顯著升高，其通過增加心肌組織基質(zhì)金屬蛋白酶9來引起心肌重構從而成為酒精性心肌病的發(fā)病機制之一。

3研究趨勢

脹亡同樣為細胞死亡的一種方式，近年來逐漸引起人們研究的興趣。脹亡涉及細胞腫脹和細胞質(zhì)的凝聚，這與凋亡所引起核皺縮和核溶解恰恰相反[25]。其在酒精性心肌病中的作用尚屬空白。Miranda等[26]發(fā)現(xiàn)，乙醇可以通過改變微RNA的表達水平而導致其靶基因的功能失調(diào)，最終引起細胞功能異常。微RNA在酒精性心肌病發(fā)病機制中的作用越來越引起人們的重視，也將成為該領域的一個新的研究熱點。

4小結(jié)

酒精性心肌病起病隱匿，臨床表現(xiàn)和實驗室檢查無特異性，故其診斷相對較難，而且長期預后較差。但是在病程早期戒酒可使心力衰竭的臨床表現(xiàn)消除，心臟大小可恢復正常。即使心臟明顯擴大伴有嚴重心力衰竭者，戒酒治療仍可使預后得到改善。文章從多方面綜述了酒精性心肌病潛在的發(fā)病機制，但其確切的發(fā)病機制尚未完全明確。隨著社會的進步、科技的發(fā)展，相信酒精性心肌病確切的發(fā)病機制定會明確，并為酒精性心肌病的診斷與治療帶來新的突破。

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The Pathogenesis and Research Progress of Alcoholic CardiomyopathyRUXiao-xue,ZHOULi-jun.(DepartmentofCardiovascularMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：With people′s living standards improved,the frequency and the amount of people drinking alcohol are greatly increased,there is a growing emphasis on health problems caused by this condition.Alcoholic cardiomyopathy is a non-ischemic dilated cardiomyopathy caused by long-term heavy drinking,with a rising incidence in recent years.The pathogenesis of alcoholic cardiomyopathy is not yet entirely clear,while studies show that several mechanisms are implicated in mediating the adverse cardiomyopathy effects of ethanol,including the direct toxic effects of ethanol and its metabolites on the cardiomyopathy,the generation of oxidative stress,cell death,derangements in fatty acid metabolism and the disorder of protein synthesis and decomposition,and the dysfunction of the neuroendocrine system.

Key words:Alcoholic cardiomyopathy； Alcohol； Cardiovascular

收稿日期：2014-08-16修回日期：2014-11-15編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.018

中圖分類號：R542

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2351-03