張華娟(綜述)，李　悅，崔振澤(審校)

(大連市兒童醫(yī)院呼吸科，遼寧 大連 116012)

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IL-10與兒童呼吸系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

張華娟△(綜述)，李悅，崔振澤※(審校)

(大連市兒童醫(yī)院呼吸科，遼寧 大連 116012)

摘要：白細(xì)胞介素10(IL-10)是由多種細(xì)胞分泌的且參與多種細(xì)胞生物調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，在兒童哮喘、結(jié)核病、肺炎支原體肺炎、呼吸系統(tǒng)病毒和細(xì)菌感染中，通過調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子的作用而發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，從而影響著疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。目前已成功研制了重組IL-10 肽病毒樣顆粒疫苗，通過提高體內(nèi)外IL-10的生物活性來治療IL-10不足的相關(guān)疾病。

關(guān)鍵詞：哮喘；兒童；病毒感染；白細(xì)胞介素10；細(xì)菌感染

白細(xì)胞介素 (interleukin,IL)10是一種多細(xì)胞源、多功能的細(xì)胞因子，由Mosmannand及其同事于1981年在小鼠Th2細(xì)胞分泌物中發(fā)現(xiàn)的參與炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子[1]。IL-10具有很強(qiáng)的抗炎及免疫抑制活性，近年來其獨(dú)特的雙向免疫調(diào)節(jié)作用已成為研究的熱點(diǎn)。臨床上，IL-10與多種感染性疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療密切相關(guān)。一方面IL-10 能抑制和終止炎癥反應(yīng)，降低免疫應(yīng)答過度而對機(jī)體造成的損傷；另一方面通過多種方式刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，促進(jìn)病原微生物的清除?，F(xiàn)就IL-10在兒童呼吸系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展予以綜述。

1IL-10的產(chǎn)生

IL-10是人體多種細(xì)胞產(chǎn)生的具有多向調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，且具有廣泛的生物學(xué)活性。IL-10可由輔助性T細(xì)胞(T helper cells，Th)1、Th2細(xì)胞產(chǎn)生，Kim等[2]研究認(rèn)為，所有淋巴細(xì)胞均能合成IL-10，其體內(nèi)的重要來源主要是單核巨噬細(xì)胞和Th細(xì)胞，另外其他一些細(xì)胞(如B細(xì)胞、肥大細(xì)胞)亦可產(chǎn)生。雙胞胎家系研究表明，IL-10的分泌75%是由遺傳決定的，而且IL-10的產(chǎn)生主要受轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控,特別是基因多態(tài)性的調(diào)控[3]。IL-10作為一種抗炎因子，具有拮抗促炎介質(zhì)的釋放及抑制免疫活性的雙重功能，具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)的作用[2]。

2IL-10與兒童呼吸系統(tǒng)疾病

IL-10作為一種抗炎因子，既抑制炎性細(xì)胞的增殖和遷移，也拮抗炎性介質(zhì)的釋放及合成，從而使促炎細(xì)胞因子生成減少而抗炎細(xì)胞因子合成增多，最后使機(jī)體的抗感染免疫防御功能增強(qiáng)，從而減輕了炎癥反應(yīng)的程度。抗炎細(xì)胞因子與促炎細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化決定炎癥的發(fā)展及結(jié)局。

2.1IL-10與哮喘哮喘是炎性介質(zhì)引起的氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性疾病。多種免疫細(xì)胞和炎性細(xì)胞及多種細(xì)胞因子均參與了哮喘的發(fā)病過程，其中IL-10是參與調(diào)節(jié)氣道炎癥的重要細(xì)胞因子之一，其免疫調(diào)節(jié)作用很強(qiáng),它的產(chǎn)生通常與炎癥的消除有關(guān)[4]。IL-10抑制Th0、Th2產(chǎn)生IL-5，從而阻止嗜酸粒細(xì)胞釋放粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞集落刺激因子，加速嗜酸粒細(xì)胞死亡，減輕氣道高反應(yīng)性；免疫球蛋白(immuneglobulin,Ig)E與肥大細(xì)胞表面受體結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞釋放大量炎性介質(zhì)(組胺、白三烯及激肽釋放酶)，組胺、白三烯及內(nèi)皮素等炎性介質(zhì)可引起支氣管痙攣和腺體分泌增多，而IL-10可抑制IgE產(chǎn)生，從而減輕過敏反應(yīng),抑制炎癥的發(fā)生、發(fā)展[5]；同時(shí)，IL-10可誘導(dǎo)T細(xì)胞對變應(yīng)原耐受，阻止過敏反應(yīng)的發(fā)生[6]。黃宗文等[7]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者支氣管肺泡灌洗液和外周血中IL-10水平均明顯低于健康人，而在治療后IL-10水平普遍升高。逯曉輝等[8]發(fā)現(xiàn)，哮喘患者IL-10水平的下降可導(dǎo)致一氧化氮、IL-2和腫瘤壞死因子等炎性和前炎性細(xì)胞因子合成及釋放增加，導(dǎo)致或加重氣道炎癥，引起氣道高反應(yīng)性而誘導(dǎo)或加重哮喘發(fā)病。Akdis等[9]研究發(fā)現(xiàn)，氣道局部IL-10相對或絕對分泌不足，可能是支氣管哮喘和其他過敏性疾病的一個(gè)易患或易加重因素。張國祥和許文龍[10]證實(shí)了哮喘的氣道炎癥可能與IL-10的消耗性降低有關(guān)，說明IL-10具有抑制哮喘炎癥的作用。以上研究均說明，低水平的IL-10與哮喘的發(fā)病機(jī)制有密切關(guān)系。但也有研究發(fā)現(xiàn)，高水平的IL-10對哮喘也有抑制作用[11]。提示不同水平的IL-10在哮喘發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮不同的作用。

2.2IL-10與肺結(jié)核機(jī)體的吞噬細(xì)胞在吞噬結(jié)核分枝桿菌后，要通過胞內(nèi)的吞噬溶酶體來發(fā)揮殺菌作用[12]。劉佳等[13]認(rèn)為，吞噬溶酶體的酸化和成熟是干擾素依賴性的，IL-10的分泌則可抑制該過程，人體在感染結(jié)核分枝桿菌后抗炎因子IL-10的作用占優(yōu)勢，它通過抑制促炎因子γ干擾素的產(chǎn)生和分泌，抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)，阻礙結(jié)核分枝桿菌的清除。而未被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除的結(jié)核分枝桿菌也主要寄生于巨噬細(xì)胞內(nèi)，從而形成慢性感染；而對于結(jié)核分枝桿菌感染的慢性患者中，IL-10能抑制細(xì)胞介導(dǎo)的相關(guān)免疫應(yīng)答，抑制結(jié)核分枝桿菌感染所引起的免疫反應(yīng)，這種細(xì)胞免疫耐受可能參與難治性結(jié)核病反復(fù)發(fā)作主要機(jī)制的形成[14]。O′Leary等[15]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)阻止IL-10 的分泌后，可有效促進(jìn)吞噬溶酶體的成熟，有助于結(jié)核分枝桿菌的清除。蒯守剛等[16]研究發(fā)現(xiàn)，急性結(jié)核感染持續(xù)感染組IL-10水平較治愈組高，提示IL-10的升高可能是促進(jìn)結(jié)核持續(xù)感染的一個(gè)原因。黃斌[17]研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體感染結(jié)核分枝桿菌后，在結(jié)核分枝桿菌的侵襲下，機(jī)體炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈，產(chǎn)生大量的促炎因子，導(dǎo)致肺結(jié)核患者肺部炎癥反應(yīng)較為強(qiáng)烈，肺組織可遭到破壞等，而此時(shí)IL-10等抑炎因子也大量產(chǎn)生；而經(jīng)過抗結(jié)核化療后結(jié)核分枝桿菌被抑制或者殺滅，炎癥反應(yīng)減弱，抑炎因子產(chǎn)生也減少，其IL-10血清水平也下降。以上均提示，檢測肺結(jié)核患者IL-10水平有助于了解肺結(jié)核患者體內(nèi)炎癥的改變狀況，為治療提供依據(jù)。

2.3IL-10與支原體肺炎肺炎支原體是導(dǎo)致小兒呼吸道感染的一種常見病原體，目前其感染發(fā)病的機(jī)制尚不十分清楚。大量研究認(rèn)為，肺炎支原體既是感染原，也是免疫原，肺炎支原體感染機(jī)體后激活免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子及體液因子，引起肺內(nèi)和肺外廣泛而多樣的病變，而強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)可致重癥肺炎支原體肺炎[18-19]。IL-10是一種有效的抗炎介質(zhì)，通過抑制促炎細(xì)胞因子的過度表達(dá)，從而控制由促炎因子引發(fā)的過度炎癥瀑布反應(yīng)所造成的機(jī)體損害，保護(hù)機(jī)體組織在炎性因子作用下產(chǎn)生過度的病理改變；機(jī)體在遭受肺炎支原體襲擊時(shí)，一方面通過產(chǎn)生促炎因子來清除肺炎支原體，促進(jìn)組織的修復(fù)；另一方面機(jī)體又通過釋放IL-10等抑炎因子來下調(diào)或平衡炎癥反應(yīng)；但I(xiàn)L-10也有抗炎反應(yīng)過強(qiáng)的表現(xiàn)，若IL-10水平持續(xù)升高，則可抑制機(jī)體的免疫活性，從而降低對肺炎支原體的清除能力，甚至在肺炎支原體重癥中造成免疫麻痹狀態(tài)，加重感染[20]。

2.4IL-10與病毒感染病毒感染后，機(jī)體會(huì)發(fā)生體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)，各種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子相互作用，發(fā)揮抗感染和保護(hù)機(jī)體的作用。鄒映雪等[21]發(fā)現(xiàn)，呼吸道合胞病毒感染患兒后IL-10水平明顯升高。黃小霏等[22]發(fā)現(xiàn)，手足口病患兒急性期IL-10水平持續(xù)升高直到恢復(fù)期。武麗娜等[23]發(fā)現(xiàn)，人巨細(xì)胞病毒感染后會(huì)促進(jìn)IL-10的表達(dá)。Chung和 Chae[24]研究表明，豬繁殖與呼吸綜合征病毒感染5～10 d內(nèi)，IL-10會(huì)明顯升高。朱慶峰等[25]發(fā)現(xiàn)，IL-10下降趨勢越明顯，患者出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答的時(shí)間越早，病毒血癥與高水平的IL-10有關(guān)；而隨著IL-10下降至消失，病毒血癥也消失。機(jī)體抗病毒感染應(yīng)以Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主,促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)，增強(qiáng) CD8+T細(xì)胞的活性，從而清除細(xì)胞內(nèi)病毒，但同時(shí)增強(qiáng)了機(jī)體的炎癥反應(yīng)，從而加重機(jī)體的損傷；但是如果Th2細(xì)胞占優(yōu)勢，由其分泌的IL-10能抑制Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而抑制Th1及其細(xì)胞因子的表達(dá)及其介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的作用；促進(jìn)體液免疫反應(yīng)，并抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，機(jī)體損傷減輕，但抗病毒反應(yīng)減弱，導(dǎo)致機(jī)體病毒持續(xù)存在，這也可能是急性期IL-10升高而炎癥反應(yīng)持續(xù)存在的原因，所以只有適宜的Th1/Th2應(yīng)答才能最終清除病毒及炎癥[26]。

2.5IL-10與細(xì)菌感染IL-10作為一種負(fù)性調(diào)節(jié)因子，其免疫抑制活性非常強(qiáng)[27-28]。梁宏潔等[29]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者感染細(xì)菌后，機(jī)體的免疫功能發(fā)生了改變，Th1細(xì)胞的水平明顯下降，而Th2細(xì)胞的水平有所升高；主要由Th2細(xì)胞分泌的IL-10 抑制 Th1細(xì)胞因子分泌，促炎細(xì)胞因子生成減少、抗炎細(xì)胞因子合成增多，從而增強(qiáng)機(jī)體的抗感染免疫防御功能，減輕了炎癥反應(yīng)的范圍和程度。研究表明，IL-10分泌的缺乏將導(dǎo)致各種炎癥過程的發(fā)生，某些情況下其缺乏還將導(dǎo)致或加重炎癥持續(xù)和不可逆的組織損傷[30]。徐泳華等[31]研究表明，適量增加IL-10可能有助于控制肺部炎癥的反應(yīng)程度，避免其失控。IL-10有對機(jī)體保護(hù)的一面，也有不利于機(jī)體的一面。林莉等[32]研究發(fā)現(xiàn)，IL-10水平升高，可以阻止巨噬細(xì)胞活化，使念珠菌長期滯留，病情難以控制，結(jié)果使感染向慢性轉(zhuǎn)化。研究發(fā)現(xiàn)IL-10濃度可能是調(diào)控其不同免疫生物學(xué)功能的重要因素之一[33]。隨后的研究也表明，大劑量注射IL-10 能刺激機(jī)體體液和細(xì)胞毒性免疫功能[34]。因此，在特定的病理?xiàng)l件下，IL-10水平可能對其發(fā)揮不同免疫生物學(xué)功能，在某個(gè)水平范圍內(nèi)，IL-10發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，超過一定水平IL-10就會(huì)介導(dǎo)相反的免疫作用。

3小結(jié)

目前已成功研制了重組IL-10肽病毒樣顆粒疫苗，通過提高體內(nèi)外IL-10的生物活性來治療IL-10不足的相關(guān)疾病。然而，IL-10治療的利弊取決于機(jī)體免疫系統(tǒng)狀態(tài)。在IL-10發(fā)揮作用的疾病中，施予這種細(xì)胞因子是有益的，但是對于難以控制的體液免疫反應(yīng)引起的并發(fā)癥，會(huì)加劇病情的惡化。如何克服IL-10的不利因素,使之成為防治炎癥免疫性疾病的有效手段,尚有待進(jìn)一步研究。因此，未來如何定量、定性分析IL-10水平在多種疾病中的作用，使之成為防治感染性疾病的有效手段，尚需進(jìn)一步研究。

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Research Progress on IL-10 and Respiratory Diseases in ChildrenZHANGHua-juan,LIYue,CUIZhen-ze.(DepartmentofRespiration,DalianChildren′sHospital,Dalian116012,China)

Abstract：Interleukin (IL)-10 is a kind of cytokine secreted by a variety of cells and participates in a variety of cell biology regulating function.It exerts anti-inflammatory and immunomodulatory effects by modulating the action of other cytokines in children with asthma,tuberculosis,pneumonia,mycoplasma pneumonia,respiratory viral and bacterial infections,thereby affecting the prognosis.At present,the restructured IL-10 peptide vaccine virus-like particles have been successfully developed,which treat some diseases due to lack of IL-10 by improving the activity IL-10 in vitro and in vivo.

Key words:Asthma; Children; Virus infection; Interleukin-10; Bacterial infection

收稿日期：2014-07-10修回日期：2014-12-08編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：大連市醫(yī)學(xué)衛(wèi)生科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2012-51)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.013

中圖分類號(hào)：R725.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2338-03