劉宇宏，李曉勇(綜述)，張王剛(審校)

(1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院 a.血液免疫科,b.普外科，陜西 延安 716000; 2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院血液科,西安 710004)

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慢性淋巴細(xì)胞白血病的遺傳基礎(chǔ)

劉宇宏1a，李曉勇1b(綜述)，張王剛2※(審校)

(1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院 a.血液免疫科,b.普外科，陜西 延安 716000; 2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院血液科,西安 710004)

摘要：慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)首次提出疾病中體細(xì)胞突變和甲基化改變。這個(gè)觀點(diǎn)總結(jié)了本領(lǐng)域的最新發(fā)現(xiàn)和對(duì)腫瘤影響。從患者僅有的10%～15%基因突變到低頻率相對(duì)大范圍基因突變，基因組的研究揭示了疾病顯著的分子異質(zhì)性。NOTCH1和SF3B1突變啟動(dòng)了疾病進(jìn)展。廣泛的基因組研究顯示CLL轉(zhuǎn)變和增強(qiáng)子區(qū)大范圍低甲基化有關(guān)。這種表觀遺傳學(xué)程序保留了原始和記憶B細(xì)胞起源假設(shè)。CLL表觀遺傳學(xué)和基因組研究為更多個(gè)體化診斷和潛在治療靶點(diǎn)提供了新的前景。

關(guān)鍵詞：慢性淋巴細(xì)胞白血??；DNA甲基化；基因突變

慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)是免疫功能缺陷的B淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病，它的特點(diǎn)是富有單克隆CD5+B 細(xì)胞和多樣化的臨床進(jìn)展[1-2]。CLL分為兩類，不同的臨床特點(diǎn)主要與uCLL(無(wú)IgVH突變)和mCLL (有IgVH突變)相關(guān)，這兩個(gè)亞型根據(jù)體細(xì)胞在免疫球蛋白重鏈可變區(qū)數(shù)量的增減而分。尤其伴有11q22~q23和17p13缺失等染色體的改變和疾病的不良預(yù)后有關(guān)，但是，13q14的缺失往往伴有疾病好的預(yù)后[3]。突變基因在不同路徑聚集，包括NOTCH1信號(hào)路徑及RNA剪接，先天炎癥反應(yīng)，DNA損害和細(xì)胞周期調(diào)控涉及的信號(hào)路徑，最終啟動(dòng)疾病進(jìn)展。另外基因組的變化，癌細(xì)胞顯示表觀遺傳修飾密碼的改變。這些機(jī)制包括：DNA甲基化，組蛋白乙?；巳旧|(zhì)的可取性，通過(guò)非編碼RNAs的基因調(diào)控[4]。和其他白血病相似，CLL顯示諸如腫瘤抑制因子啟動(dòng)子區(qū)高甲基化導(dǎo)致基因沉默[5]。相對(duì)遺傳修飾，CLL表觀遺傳學(xué)改變的臨床影響還沒(méi)有很好的建立。

1CLL的細(xì)胞起源

CLL的細(xì)胞起源假設(shè)是有爭(zhēng)論的。免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(IgVH)基因體細(xì)胞突變差異，序列組成，B細(xì)胞受體反應(yīng)性反映了CLL在B細(xì)胞的不同成熟階段，缺乏重要的體細(xì)胞IgVH突變uCLL和存在IgVH體細(xì)胞突變mCLL[6]。基因表達(dá)的分析研究已經(jīng)證實(shí)了uCLL和mCLL有較小的差異，這表明兩者的亞型起源于單個(gè)細(xì)胞(比如經(jīng)典抗原，記憶B細(xì)胞)[7]。在全基因組的表觀遺傳學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，分析uCLL和mCLL DNA甲基化差異有助于理解不同B細(xì)胞亞群的相似性。尤其是uCLL與幼稚B細(xì)胞(IgD+和CD27-)和CD5+成熟B細(xì)胞生發(fā)中心(CD5+,IgD+，CD27+)相似，然而，mCLL和類別轉(zhuǎn)換的記憶B細(xì)胞(IgM/D+IgA/G+,CD27+)更相似。有趣的是，這項(xiàng)研究證實(shí)了第三組CLL起源于B細(xì)胞，比如，經(jīng)典抗原、獨(dú)立B細(xì)胞生發(fā)中心均是從低水平的體細(xì)胞高突變獲得[6]。

Seifert等[8]研究提出通過(guò)詳細(xì)的CLL轉(zhuǎn)錄分析和來(lái)自外周血及脾臟多樣化B細(xì)胞亞型確認(rèn)uCLL和mCLL細(xì)胞起源。Seifert等[8]也檢測(cè)了CD5+前體生發(fā)中心成熟B細(xì)胞(CD5+和CD27+)作為uCLL起源，卻沒(méi)有意識(shí)到CD5+后原始中心B細(xì)胞亞型(CD5+和CD27+)極可能是mCLL的起源。另外，在uCLL和mCLL中，IgVH突變階段、基因重組、傳統(tǒng)模型和兩個(gè)正常CD5+B細(xì)胞亞群相似。

CLL最初獲得于造血干細(xì)胞階段。Kikushige等[9]觀察了異基因移植的CLL患者，CLL表型克隆起源缺少VDJ基因重排。這次發(fā)現(xiàn)表明造血干細(xì)胞移植的CLL患者攜帶早期的遺傳改變，接觸了抗原的造血干細(xì)胞進(jìn)一步分化，帶來(lái)了CLL的發(fā)展過(guò)程。盡管這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)和CLL的病因機(jī)制和治療前景相關(guān)，但有效性還需進(jìn)一步研究。

2CLL白血病突變現(xiàn)象

2012年起，CLL的幾個(gè)全基因組序列和多于200個(gè)外顯子已經(jīng)貫穿了人們對(duì)疾病的理解[10]。這項(xiàng)研究揭示了標(biāo)記分子的異質(zhì)性，在10%～15%病例中僅有2%～5%的基因突變。且大約1/3病例突變是不可逆的[11]。大部分突變基因聚集在少部分路徑中，解釋了uCLL和mCLL亞型的差異。NOTCH1信號(hào)通路(NOTCH1和FBXW7)，mRNA剪接，加工和運(yùn)輸SF3B1,U2AF2,SFRS1,XPO1及 DDX3X。在uCLL中，DNA損害路徑(ATM,TP53和POT1)是普遍的。在mCLL中，先天性炎癥通路(MYD88,TLR2和MAPK1)占主要作用[10]。這種現(xiàn)象表明了兩種CLL亞型的不同臨床表現(xiàn)與各種下調(diào)分子機(jī)制有關(guān)。

CLL分子機(jī)制異質(zhì)性著重于兩大類外顯子不同的突變分布研究。在Quesada等[11]研究105例CLL患者，大部分共同的突變基因是NOTCH1(12%) 和 SF3B1(10%)，接下來(lái)是POT1(5%)，CHD2(5%)和LRP1B(5%)。Wang等[10]研究91例患者中，最多的突變基因是TP53(15%)，SF3B1(15%)，MYD88(10%)和ATM(9%)。在后期研究中，僅有4%病例存在NOTCH1突變，TTP53 和ATM 突變分別為1%和4%。在這兩項(xiàng)研究中，患者的臨床特征有明顯的差異。在Quesada研究集中在疾病早期階段，包括診斷的或尚未治療的，而Wang研究集中在相對(duì)年輕的患者(中位年齡54歲比62歲)，很高比例的患者有相反預(yù)后參數(shù)(兩者比例為 21% 比8%,不利的細(xì)胞突變?yōu)?3%比15%,高表達(dá) ZAP70為46 %比29%)。這些發(fā)現(xiàn)表明了不同研究中突變基因的分布反映了CLL先天分子的異質(zhì)性和患者的臨床特征。但是，它不能被排除研究中部分差異是應(yīng)用高通量測(cè)序?qū)е碌摹?/p>

尤其是來(lái)源于整個(gè)基因組的數(shù)據(jù)序列研究使人們看清腫瘤突變現(xiàn)象的機(jī)制。核苷酸不同的置換在不同的癌癥類型中是有區(qū)別的，也許反映了諸如暴露在射線，煙草致癌物環(huán)境下特殊的突變機(jī)制[12-14]。在發(fā)展過(guò)程中，CLL的這兩類分子亞型暴露在不同的免疫微環(huán)境中，也就是說(shuō)，mCLL從IgHV基因獲得突變是在原始生發(fā)中心，而uCLL缺乏這些突變。在mCLL基因突變中，攜帶有胞苷脫氨酶誘導(dǎo)活化的體細(xì)胞高度突變產(chǎn)生的標(biāo)記[15]。另外，Pente等[15]觀察了mCLL比未突變IgVH有顯著的高比例A>C/T>G突變。突變標(biāo)記顯然是由DNA聚合酶導(dǎo)致的，當(dāng)DNA修復(fù)后是可恢復(fù)的。DNA聚合酶高表達(dá)在濾泡生發(fā)中心細(xì)胞，易導(dǎo)致胞苷脫氨酶的錯(cuò)誤行為，造成免疫球蛋白基因多樣性。DNA聚合酶無(wú)需轉(zhuǎn)錄但可以影響整個(gè)基因組。因此，在mCLL和uCLL中觀察到，生發(fā)中心免疫微環(huán)境可有A>C這樣的標(biāo)記，反映了兩類CLL亞型不同的細(xì)胞起源是有差異的[15]。

3CLL的DNA甲基化

CLL基因組特征，尤其是DNA甲基化序列已經(jīng)得到研究，在少部分病例和正常B細(xì)胞亞型以及上百例高密度和以啟動(dòng)子為基礎(chǔ)的基因芯片進(jìn)行全基因組亞硫酸氫鹽測(cè)序技術(shù)和簡(jiǎn)化的亞硫酸氫鹽測(cè)序[16]。這些報(bào)道已經(jīng)證實(shí)了在CLL及不同預(yù)后的CLL亞型中的個(gè)別基因，微小RNA，表觀修飾路徑的下調(diào)[17]。在uCLL和mCLL中，不同差異表達(dá)的基因，比如LPL、ZAP70、CRY1、SPG20、CLLU1或LAG1，在兩種亞型的疾病中顯示不同的甲基化模式，這顯然與假定的細(xì)胞起源有關(guān)[17]。

除了個(gè)別基因，研究已經(jīng)揭示大量CpG位點(diǎn)的表觀調(diào)控，大部分形式為低甲基化。尤其是全基因組亞硫酸氫鹽測(cè)序技術(shù)證實(shí)在uCLL和幼稚B細(xì)胞中，有3.79億CpG位點(diǎn)甲基化差異，在mCLL和記憶B細(xì)胞中，有1.84億CpG位點(diǎn)甲基化差異[18]。整體分析這些數(shù)據(jù)可揭示基因調(diào)控的機(jī)制。盡管報(bào)道CLL低甲基化經(jīng)常影響DNA復(fù)制[19]，但缺乏甲基化會(huì)伴隨增強(qiáng)子區(qū)的不均衡。DNA甲基化的全面分析和一系列CLL的基因表達(dá)檢測(cè)到了僅5%～10%的基因顯示有意義的關(guān)聯(lián)。觀察到基因體不同甲基化能雙向調(diào)整基因表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)了啟動(dòng)子區(qū)域基因表達(dá)水平和DNA甲基化的負(fù)相關(guān)[18]。另外，基因甲基化和不同啟動(dòng)子應(yīng)用相關(guān)連，比如RB1基因，CD45和BCL2L1基因亞基選擇性剪接[18]。

在原始B細(xì)胞和記憶B細(xì)胞可以獲得不同水平的表觀基因組重排而分別產(chǎn)生uCLL和mCLL。基因芯片分析顯示在各自的細(xì)胞起源上，uCLL有多于mCLL幾倍的甲基化改變。這些發(fā)現(xiàn)闡明了盡管起源于B細(xì)胞不同成熟階段，CLL的兩個(gè)亞型為什么會(huì)具有相似的基因表達(dá)和表型特征。尤其，原始B細(xì)胞轉(zhuǎn)換uCLL發(fā)生2/3DNA甲基化改變，可檢測(cè)到進(jìn)入記憶B細(xì)胞生理區(qū)別。另外，CLL基因低甲基化和B細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路，T細(xì)胞共刺激，細(xì)胞因子相互作用相聯(lián)系，影響幼稚B細(xì)胞到uCLL的發(fā)展[18]。

總之，CLL的DNA甲基化較復(fù)雜，包括啟動(dòng)子區(qū)改變、啟動(dòng)子內(nèi)的改變、選擇性剪接、增強(qiáng)子DNA甲基化模式的高頻改變。在DNA甲基化和基因表達(dá)水平上僅有小部分基因顯示關(guān)聯(lián)。因此，這些發(fā)現(xiàn)明顯表明基因調(diào)控并不主要是DNA 甲基化。假如在CLL臨床檢測(cè)前的多階段發(fā)展致癌過(guò)程中，DNA 甲基化起作用，那么，DNA甲基化就可負(fù)責(zé)CLL的發(fā)展中基因表達(dá)的歷史改變。這包括細(xì)胞起源及所有活化階段表觀遺傳學(xué)最終使腫瘤克隆發(fā)展成為CLL。

4CLL表觀遺傳學(xué)的臨床影響

CLL最初的表觀遺傳學(xué)研究提供了可供臨床參考的資料。無(wú)IgVH突變的CLL細(xì)胞中，NOTCH1和SF3B1突變更普遍，在早期的臨床階段高表達(dá)ZAP70和CD38[15,20-22]。在11q缺失的CLL，SF3B1突變頻率更高[10]。NOTCH1突變與12號(hào)染色體三體相關(guān)[23]，這些基因的改變和臨床不良預(yù)后有關(guān)。攜有NOTCH1突變的CLL比有野生型NOTCH1表達(dá)的CLL更易進(jìn)展為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[15,20-22]。NOTCH1和SF3B1突變帶來(lái)了患者不良預(yù)后，但尚不明確它們是否獨(dú)立于IgVH的突變階段[20-22]。

近年的研究顯示，其他突變率低的基因關(guān)聯(lián)性。363例患者，3%出現(xiàn)MYD88突變，主要是年輕和有利生物學(xué)特征，比如低水平表達(dá)ZAP70和CD38及有IgVH 突變的患者[15]。在對(duì)化療耐受的CLL患者，更易出現(xiàn)BIRC3突變[24]。127例CLL患者，3.5%出現(xiàn)POT1突變，POT1突變?cè)黾恿四┒酥z粒的脆性和染色體的異常，未突變的IgHV和ZAP70高表達(dá)出現(xiàn)在重病期[25]。研究105例CLL患者，有4%產(chǎn)生蔗糖酶突變。這些突變的結(jié)果導(dǎo)致酶作用缺失，CLL轉(zhuǎn)錄組分析顯示了重要的新陳代謝路徑模式的變化[26]，符合CLL細(xì)胞其他新陳代謝變化的觀察結(jié)果[27]。相對(duì)CLL高頻低數(shù)量的基因突變，表觀遺傳學(xué)研究顯示與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞內(nèi)有數(shù)千基因的表觀遺傳學(xué)改變。單個(gè)基因，比如ZAP70[28-29]的預(yù)后影響已經(jīng)證實(shí)了表觀遺傳的復(fù)雜性和uCLL或mCLL相關(guān)。最近的研究描述了ZAP70基因整體甲基化水平中單個(gè)CpG島與CLL的臨床表現(xiàn)相關(guān)[28]。Kulis等[18]應(yīng)用1649個(gè)CpGs甲基化位點(diǎn)與假定的正常細(xì)胞起源相關(guān)，證實(shí)了以下三型CLL：幼稚細(xì)胞型預(yù)后差，記憶細(xì)胞型預(yù)后相對(duì)好，中間型有中等程度預(yù)后。這一發(fā)現(xiàn)，如果驗(yàn)證在獨(dú)立的體系中，也許可以作為新的策略分類CLL患者。

5結(jié)語(yǔ)

在最初的表觀遺傳學(xué)研究中突出了分子的復(fù)雜性和疾病的異質(zhì)性。高表達(dá)的基因和路徑的改變帶來(lái)了不同分組患者的生物學(xué)行為。不同突變的靶基因成為治療的目的基因。然而這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚未完全理解。突變基因的低頻率水平增加了作用關(guān)聯(lián)的證據(jù)，在一批疾病分子異質(zhì)性患者中的驅(qū)動(dòng)突變的事實(shí)尚未完全清楚[30]。這種復(fù)雜性使表觀遺傳信息轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床疾病成為真正的挑戰(zhàn)。新的診斷方法需要完整的基因組和有臨床數(shù)據(jù)的表觀遺傳信息。這種觀點(diǎn)將允許有更多的個(gè)體化的分子診斷，根據(jù)疾病生物危險(xiǎn)度分層患者，確定更有效的治療方案。

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Genetic and Epigenetic Basis of Chronic Lymphocytic LeukemiaLIUYu-hong1a，LiXiao-yong1b,ZHANGWang-gang2.(1a.DepartmentofHematology,1b.DepartmentofSurgery,theAffiliatedHospitalofYan′anUniversity,Yan′an716000,China; 2.DepartmentofHematology,theSecondAffiliatedHospital,MedicineSchoolofXi′anJiaotongUniversity,Xi′an710004,China)

Abstract：Chronic lymphocytic leukemia(CLL) has provided the first comprehensive view of somatic mutations and methylation changes in this disease,which summarizes the recent findings in this field and the impact on neoplasm.Genomic studies have revealed a remarkable molecular heterogeneity of the disease,with only few genes mutated in up to 10%-15% of the patients and a relatively large number of genes recurrently mutated at low frequency.NOTCH1 and SF3B1 mutations are emerging as new drivers of aggressive forms of the disease.Genome-wide methylation studies have shown that CLL transformation is associated with a massive hypomethylation phenomenon frequently affecting the enhancer regions.This epigenetic reprogramming maintains an imprint of the putative cell of origin from naive and memory B-cells.Genomic and epigenomic studies of CLL are reshaping our understanding of the disease and provide new perspective for a more individualized diagnosis and new potential therapeutic targets.

Key words：Chronic lymphocytic leukemia; DNA methylation; Gene mutation

收稿日期：2014-08-11修回日期：2015-01-12編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：陜西省教育廳科研項(xiàng)目(14JK1823)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.010

中圖分類號(hào)：R733.72

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2329-04