王 景 宣 磊 董振華

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren's syndrome，pSS)是以侵犯外分泌腺為主的一種慢性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性自身免疫病。除外分泌腺受損外，pSS 合并系統(tǒng)損害者高達(dá)91.4%，其中血液系統(tǒng)受損日益受到關(guān)注［1］。既往文獻(xiàn)報(bào)道pSS 血液系統(tǒng)受累發(fā)生率為10% ～24%，近期李婭等［2］對(duì)2009 年1 月～2011 年11 月于中國(guó)16 家臨床中心診治的595 例pSS 患者調(diào)查，血液系統(tǒng)受累率達(dá)35.1%，其中青年起病者血液系統(tǒng)受累率更高。pSS 合并血液系統(tǒng)損害者多無(wú)明顯不適癥狀，主要表現(xiàn)為單系或多系血細(xì)胞減少，此外也有并發(fā)惡性淋巴瘤、純紅細(xì)胞再生障礙、多發(fā)性骨髓瘤等的文獻(xiàn)報(bào)道。Ramos-Casals 等［3］使用歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)制定的SS 病情評(píng)估指數(shù)(ESSDAI)對(duì)921 例pSS 患者系統(tǒng)受累進(jìn)行隊(duì)列研究，平均隨訪時(shí)間75 個(gè)月，結(jié)果表明血細(xì)胞減少、低補(bǔ)體血癥和冷球蛋白血癥與病情活動(dòng)具有顯著的相關(guān)性?？梢?jiàn)判斷血細(xì)胞是否減少有助于臨床病情評(píng)估。

一、貧 血

多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，在pSS 血液系統(tǒng)損害中以貧血最為常見(jiàn)，且以輕、中度貧血居多。Zhou 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，pSS 患者繼發(fā)貧血的發(fā)生率為34.1%，其中慢性病貧血(ACD)占69%，自身免疫性溶血性貧血(AIHA)占18%，缺鐵性貧血(IDA)占9%。章賽蕪等［5］分析28 例pSS 并發(fā)貧血患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)貧血占所有住院pSS 患者的44%，其中ACD 64%，IDA 10%，AIHA 10%，巨幼紅細(xì)胞性貧血(MA)7%，再生障礙性貧血(AA)7%。青玉鳳等［6］分析49 例pSS 患者的臨床及外周血和骨髓檢查資料，貧血者15例、占31%，進(jìn)一步經(jīng)鐵染色及溶血全套等檢查發(fā)現(xiàn)，其中80%為鐵代謝紊亂所致的輕中度ACD，13%為重度貧血且為AIHA，7%為IDA。此外，國(guó)外罕有pSS 并發(fā)Coombs 陰性溶血性貧血和純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的報(bào)道［7］。

關(guān)于貧血的機(jī)制，既往大量研究顯示pSS 患者體內(nèi)有多種自身抗體，貧血與抗體介導(dǎo)的細(xì)胞破壞有關(guān)。如Hara 等［8］研究發(fā)現(xiàn)抗紅細(xì)胞生成素抗體對(duì)骨髓紅細(xì)胞生成起抑制作用。Shinoda 等［9］報(bào)道抗紅細(xì)胞抗體可影響有核紅細(xì)胞的增殖分化。青玉鳳等［6］研究認(rèn)為pSS 貧血還與鐵代謝紊亂導(dǎo)致的骨髓紅系造血細(xì)胞功能異常、紅系祖細(xì)胞進(jìn)一步分化受抑制有關(guān)。

二、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少

約1/3 的pSS 患者可見(jiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，同時(shí)可伴有嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞增多。少部分白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少為重度。Baldini 等［10］對(duì)1115 例pSS 患者資料進(jìn)行回顧性分析，其中重度白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少者占14%。白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的原因多認(rèn)為與抗SSA 抗體、抗SSB 抗體等自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)。程永靜等［11］分析了97 例pSS 患者的臨床資料，白細(xì)胞減少者47 例(占48.5%)，其抗SSA 抗體陽(yáng)性率高于無(wú)血液系統(tǒng)受損組，因而推測(cè)抗SSA 抗體可能與pSS 血液系統(tǒng)損害、尤其是白細(xì)胞減少相關(guān)。同時(shí)進(jìn)一步研究認(rèn)為pSS 患者的骨髓造血功能無(wú)明顯異常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少主要是由于抗體破壞以及向外周池的轉(zhuǎn)移減少引起的［12］。

部分pSS 患者以粒細(xì)胞缺乏為首發(fā)表現(xiàn)，目前其機(jī)制尚不清楚［13］。Brito -Zerón 等［14］通過(guò)對(duì)300 例pSS 患者的研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性粒細(xì)胞減少占30%，其原因與抗SSA、SSB 抗體陽(yáng)性和低補(bǔ)體血癥有關(guān)，并指出鑒于pSS 合并粒細(xì)胞減少的高發(fā)生率，以及粒細(xì)胞減少可致嚴(yán)重感染發(fā)生等臨床意義，臨床中應(yīng)予以高度重視。同時(shí)此研究還通過(guò)18年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏和腫瘤形成有關(guān)，部分pSS 合并粒細(xì)胞減少者會(huì)發(fā)展成大顆粒T 細(xì)胞淋巴瘤。

三、血小板計(jì)數(shù)減少

國(guó)外報(bào)道pSS 合并血小板計(jì)數(shù)減少的發(fā)生率為5% ～15%，其發(fā)病機(jī)制多以自身免疫占主導(dǎo)作用。既往研究表明，pSS 血小板計(jì)數(shù)減少者的血漿中存在自身抗體，且陽(yáng)性率高于血小板計(jì)數(shù)正常的pSS 患者，推測(cè)抗血小板自身抗體在pSS 患者血小板計(jì)數(shù)減少的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮一定作用。抗血小板抗體是致使血小板破壞的重要抗體，它還可以直接和骨髓巨核細(xì)胞結(jié)合，影響其生長(zhǎng)成熟，導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟和血小板生成障礙。在青玉鳳等［6］的研究中，10 例pSS血小板減少患者，骨髓檢查有7 例表現(xiàn)為巨核細(xì)胞成熟障礙，提示pSS 患者血小板的減少不僅與單核-吞噬系統(tǒng)的破壞有關(guān)，還與巨核細(xì)胞功能異常相關(guān)。吳侗等［15］在分析pSS 患者抗血小板生成素(TPO)受體(cmpl)抗體與血小板減少的相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)pSS伴有血小板計(jì)數(shù)減少患者血清抗c-mpl 抗體陽(yáng)性率明顯高于無(wú)血小板計(jì)數(shù)減少的pSS 患者、抗磷脂綜合征患者、無(wú)血小板計(jì)數(shù)減少的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者以及健康志愿者，且pSS 患者抗c -mpl 抗體與抗SSA抗體具有相關(guān)性，與ESR、IgG、IgA 水平呈線性正相關(guān)，與血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)，與骨髓增生分化無(wú)相關(guān)性，而與巨核細(xì)胞成熟障礙、骨髓血小板生成減少相關(guān)。因而推斷抗c-mpl 抗體可能與pSS 血小板計(jì)數(shù)減少相關(guān)，骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙、血小板產(chǎn)量減少可能是抗c-mpl 抗體致病作用途徑。此外，還有研究認(rèn)為pSS 患者脾大和抗SSB 陽(yáng)性也可能是導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)減少的因素。

四、淋巴增殖性疾病

pSS 以淋巴細(xì)胞增殖和進(jìn)行性外分泌腺體損傷為特征，部分患者浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性的增殖失調(diào)狀態(tài)，最終發(fā)展為惡性淋巴瘤(ML)。ML 主要為B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，近年亦有個(gè)別T細(xì)胞淋巴瘤的報(bào)道［16～18］。由于各研究所依據(jù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，樣本量和隨診時(shí)間不同等諸多因素，造成ML 的發(fā)生率文獻(xiàn)報(bào)道不一。王立等［19］對(duì)1980 年1月～2010 年8 月北京協(xié)和醫(yī)院的4502 例pSS 患者進(jìn)行回顧性分析，合并ML 的發(fā)生率僅為0.38%。楊敏等［20］對(duì)628 例pSS 患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)12 年的隨訪研究，其中有16 例并發(fā)NHL、發(fā)生率為2. 55%。而Baimpa 等報(bào)道pSS 的ML 發(fā)生率為7.5%。Baldini等［10］報(bào)道pSS 的NHL 發(fā)生率為4.5%?？梢?jiàn)中國(guó)pSS 合并ML 的發(fā)生率低于國(guó)外。

文獻(xiàn)報(bào)道，pSS 患者伴有腮腺腫大、淋巴結(jié)腫大、白細(xì)胞降低等臨床表現(xiàn)更易進(jìn)展為淋巴瘤［19］。Pollard 等對(duì)329 例SS 患者進(jìn)行12 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)免疫活動(dòng)性高的35 例患者發(fā)生了腮腺黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤。Nishishinya 等［21］從900 項(xiàng)研究中入選18 項(xiàng)研究，對(duì)這些研究提供的超過(guò)15000 名患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、腮腺腫大、紫癜、血清C4 水平降低、冷球蛋白血癥是非霍奇金淋巴瘤和淋巴組織增生性疾病最重要的預(yù)測(cè)因素。其中有些研究指出，脾大、血清C3 水平降低、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少是影響預(yù)后的重要因素。在pSS 患病人群中確定相關(guān)和可靠的預(yù)測(cè)因素，有助于臨床中對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者的甄別，并對(duì)其病情進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。pSS合并ML 的機(jī)制尚不清楚，據(jù)推測(cè)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)至淋巴瘤是一個(gè)多階段的過(guò)程:首先淋巴細(xì)胞多克隆增殖發(fā)展為單克隆增殖，進(jìn)而發(fā)展為黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤，最終成為高度惡性淋巴瘤。

五、其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤

其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤均較罕見(jiàn)，如pSS 并發(fā)多發(fā)性骨髓瘤，陳苗等［22］曾報(bào)道了3 例，Tazi 等曾報(bào)道了1 例。骨髓增生異常綜合征、白血病在SS 中鮮有報(bào)道。原發(fā)性結(jié)性漿細(xì)胞瘤也曾有個(gè)例報(bào)道。

我國(guó)大多數(shù)的pSS 患者合并有腺體外的系統(tǒng)性損害，由于pSS 血白細(xì)胞減少引起的繼發(fā)呼吸道、泌尿道感染與血小板減少所致的出血病例在增多，重癥者可導(dǎo)致危及生命，可見(jiàn)pSS 血液系統(tǒng)損害已不容忽視。目前多數(shù)研究者認(rèn)為pSS 的血液系統(tǒng)受累與免疫因素介導(dǎo)的血細(xì)胞破壞有關(guān)。在臨床中發(fā)現(xiàn)pSS血液系統(tǒng)損害可能發(fā)展為某系或全系血細(xì)胞的嚴(yán)重減少而掩蓋干燥綜合征的癥狀從而延誤pSS 的診斷和治療，因此應(yīng)隨時(shí)監(jiān)測(cè)pSS 患者的血常規(guī)和免疫指標(biāo)以有助于對(duì)患者病程的監(jiān)控與治療。同時(shí)，鑒于原發(fā)性干燥綜合征患者較一般人群患淋巴瘤和淋巴組織增生性疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，有必要密切隨診觀察病情，當(dāng)患者出現(xiàn)腮腺、脾臟、淋巴結(jié)的持續(xù)腫大、肺部浸潤(rùn)表現(xiàn)等癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行化驗(yàn)檢查，需警惕其演變?yōu)榱馨土龅目赡堋?/p>

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