葉秋文，甘　平(綜述)，譚　晶(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 云南省腫瘤醫(yī)院腹部外科，昆明 650118)

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微RNA在胰腺癌診斷及治療中的研究進(jìn)展

葉秋文△，甘平(綜述)，譚晶※(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 云南省腫瘤醫(yī)院腹部外科，昆明 650118)

摘要：胰腺癌是常見的惡性程度較高的消化道腫瘤，除手術(shù)切除外缺少有效的治療手段，患者5年內(nèi)生存率<5%。微RNA(miRNAs)家族在分子層面影響著RNA-RNA的相互作用，miRNA在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)細(xì)胞的代謝、生長(zhǎng)、分化、增殖、凋亡發(fā)揮著重要作用，這種對(duì)細(xì)胞的作用同樣存在于腫瘤細(xì)胞中。近幾年來(lái)已發(fā)現(xiàn)20種以上的miRNAs，在胰腺癌的生物學(xué)行為、發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及化療的敏感性中的表達(dá)存在差異。

關(guān)鍵詞：胰腺癌；微RNA；診斷；治療

胰腺癌是一種常見的消化系統(tǒng)腫瘤，惡性程度高，早期診斷困難，一般診斷時(shí)已是晚期。其局部侵犯，早期轉(zhuǎn)移，對(duì)放化療不敏感，預(yù)后差，病死率高，治愈率低是胰腺癌的主要特點(diǎn)。在西方國(guó)家，胰腺癌的病死率居于第4位[1]，據(jù)美國(guó)2011年的統(tǒng)計(jì)，胰腺癌的發(fā)病率為44 030例/年， 37 660例患者死亡[2]。在中國(guó)腫瘤登記地區(qū)胰腺癌的發(fā)病占全部癌的2.64%，位居第7位，死亡占全部癌癥4.04%，位居第6位[3]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外胰腺癌的發(fā)病率均成上升趨勢(shì)，但目前的治療主要以手術(shù)為主，放化療效果不令人滿意，缺少有效的治療手段，患者5年內(nèi)生存率仍<5%[4]。1997年吉西他濱被美國(guó)食品藥品管理局[5]認(rèn)證作為治療胰腺癌的一線化療藥物，但其對(duì)胰腺癌的抑制并不理想。隨著分子生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，基因在腫瘤中的作用也逐漸被肯定，分子水平上通過對(duì)腫瘤靶基因的沉默從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)已成為研究的熱點(diǎn)。微RNA(microRNA,RNA)被證實(shí)在許多腫瘤中參與了腫瘤的生物調(diào)控作用，如乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肝癌等，這種miRNA間接地發(fā)揮著抑癌基因和致癌基因的作用[6]?，F(xiàn)就目前對(duì)胰腺癌的診斷和治療中涉及miRNA的研究進(jìn)行綜述，希望對(duì)胰腺癌未來(lái)的診斷和治療提供幫助。

1miRNA的形成與作用

miRNA是一種小的內(nèi)源性非編碼RNA分子。首先，RNA聚合酶Ⅱ及RNA聚合酶Ⅲ啟動(dòng)子指導(dǎo)miRNA基因轉(zhuǎn)錄成初級(jí)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(pri-miRNA)，動(dòng)物pri-miRNA第一次剪切位于細(xì)胞核內(nèi)，由核內(nèi)的核糖核酸酶-Ⅲ Dorsha/DGCR8復(fù)合體(RNase-ⅢDorsha/DGCR8)將pri-miRNA剪切成由60～70個(gè)核苷酸組成的具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的miRNA前體(pre-miRNA)[7]。其3′端具有2nt的突出臂與Ran-GTP依賴性核漿轉(zhuǎn)運(yùn)子Exprotin5(Exp5)結(jié)合，從核內(nèi)轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)[8-9]，由另一種RNase-Ⅲ酶Dicer將pre-miRNA剪切成為由21～25個(gè)核苷酸組成的不完全配對(duì)的雙鏈RNA雙體，即成熟miRNA和其互補(bǔ)序列所組成的二聚體。成熟miRNA整合入RNA-蛋白復(fù)合物(RNA-induced silencing complex，RISC)后形成miRISC復(fù)合物(miRNA-蛋白復(fù)合物)，miRISC與靶信使RNA結(jié)合發(fā)揮降解作用，使信使RNA翻譯抑制，在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)細(xì)胞的代謝、生長(zhǎng)、分化、增殖和凋亡起重要作用[10]。

2miRNA與胰腺癌的診斷

2.1胰腺癌組織中的miRNA目前，公認(rèn)的與胰腺癌聯(lián)系最緊密的miRNA是miR-21，Dillhoff等[11]對(duì)80例胰腺癌患者的研究將miR-21在胰腺中的表達(dá)分為強(qiáng)陽(yáng)性、弱陽(yáng)性和陰性，miR-21陽(yáng)性表達(dá)的患者63例，陽(yáng)性率為79%，其中14例患者miR-21有強(qiáng)陽(yáng)性超表達(dá)；對(duì)照組12例正常胰腺組織中有1例miR-21陽(yáng)性表達(dá)，陽(yáng)性率為8%(P<0.0001)；45例慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)患者中有12例miR-21陽(yáng)性表達(dá)，陽(yáng)性率為27%(P<0.0001)，強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)只存在于腫瘤中，慢性胰腺眼和正常胰腺陽(yáng)性表達(dá)僅為弱陽(yáng)性，提示miR-21 的檢測(cè)可以區(qū)別腫瘤的良惡性的敏感指標(biāo)。

鄭巖松等[12]利用miRNA芯片技術(shù)比較胰腺癌組織和癌旁正常胰腺組織的miRNA表達(dá)差異，用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)驗(yàn)證得到，與正常胰腺組織相比，胰腺癌組織中表達(dá)上調(diào)超過1.5倍的miRNA有15個(gè)，miR-10a、miR-12、miR-106a、miR-21、miR-199a-5p、miR-34a、miR-143、miR-222、miR-23b、miR-221、miR-17、miR-196a、miR-29b、miR-181d、let-7a；旨在對(duì)microRNA譜的測(cè)定，為診斷胰腺癌提供更多可用指標(biāo)。

Szafranska等[13]通過對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)及正常胰腺組織和CP組織中190種microRNA的分析，發(fā)現(xiàn)PDAC中41種miRNA下調(diào)(主要是miR-216、miR-217)，32種miRNA上調(diào)(主要是miR-155、miR-146、miR-221、miR-223)。同時(shí)還指出，miR-18a、miR-31、miR-93、miR-221、miR-224僅在PDAC細(xì)胞株中表達(dá)，可能是早期PDAC潛在的生物學(xué)標(biāo)志物。

某些microRNA在胰腺癌中低表達(dá)，扮演著胰腺癌中抑癌基因的角色。Lee等[14]對(duì)體外兩個(gè)細(xì)胞株MiaPACA-2和PANC-1的研究中發(fā)現(xiàn)miR-107低表達(dá)，通過增強(qiáng)miR-107的表達(dá)，細(xì)胞株的體外生長(zhǎng)受到抑制，其他4個(gè)microRNA(miR-29a、miR-29b、miR-103、miR-320)通過甲基化CPG島的方式抑制細(xì)胞株的生長(zhǎng)。鄭巖松等[12]對(duì)miRNA譜的測(cè)定也顯示，表達(dá)下調(diào)超過1.5倍的microRNA有11個(gè)，即miR-107、miR-130b、miR-516b、miR-637、miR-5481、miR-375、miR-516b、miR-431、miR-5481、miR-622、let-7d*。

對(duì)這些在胰腺癌中低表達(dá)的microRNA的研究，可能對(duì)臨床提供更多早期診斷胰腺癌的新指標(biāo)，也可成為基因治療胰腺癌的新靶點(diǎn)，通過刺激這些microRNA的表達(dá)，抑制胰腺癌的生長(zhǎng)。

2.2胰腺癌血清學(xué)miRNA的檢測(cè)目前臨床上應(yīng)用的胰腺癌腫瘤標(biāo)志物是癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)與 糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA 19-9)，雖然這兩個(gè)指標(biāo)對(duì)檢測(cè)腫瘤有一定的幫助，但是對(duì)胰腺癌的檢測(cè)缺乏較好的特異性與敏感性，因此能開發(fā)出一種特異性及敏感性高的生化檢測(cè)指標(biāo)是胰腺癌能早期診斷、正確診斷的必經(jīng)之路，最近許多研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌的血清學(xué)改變中加以對(duì)miRNA的檢測(cè)，能對(duì)胰腺癌的診斷提供更好的診斷基礎(chǔ)。

Kong等[15]利用實(shí)時(shí)PCR的方法對(duì)35例PDAC志愿者及15例CP患者、15例正常人的血清miRNA進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-21在PDAC組的血清中高表達(dá)，miR-21能鑒別CP組和正常人組；miR-155和miR-196a在PDAC組和CP組高表達(dá)，能對(duì)PDAC組和CP組與正常人組進(jìn)行鑒別；還發(fā)現(xiàn)miR-196a 可能是一個(gè)潛在提示胰腺癌患者的預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)，TNM分期在Ⅲ~Ⅳ期的胰腺癌患者中miR-196a的表達(dá)水平高于分期在Ⅰ~Ⅱ期的胰腺癌患者，而且對(duì)PDAC患者跟蹤調(diào)查，排除miR-196a升高的CP患者，miR-196a高表達(dá)的PDAC患者平均存活時(shí)間為6.1個(gè)月，miR-196a低表達(dá)的PDAC患者平均存活時(shí)間為12個(gè)月。

Liu等[16]利用實(shí)時(shí)PCR技術(shù)對(duì)140例胰腺癌患者(PC組)，111例CP患者(CP組)和68例正常人(正常組)血清中的RNA進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)比這些人血清中的CA19-9及miRNAs進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)7個(gè)miRNA(miR-16、miR-21、miR-155、miR-181a、miR-181b、miR-196a、miR-210)的表達(dá)在PC組顯著增高，與在CP組和正常組的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中miR-155、miR-181a、miR-181b、miR-196a在CP組高表達(dá)，與正常組的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005)；其中，miR-16、miR-196a在鑒別胰腺腫瘤與非腫瘤疾病中發(fā)揮著重要作用，聯(lián)合血清CA19-9對(duì)胰腺癌組(PC組)與非胰腺癌組(CP+正常組)的鑒別診斷的靈敏度為92%、特異度為95.6%，PC組與CP組的鑒別診斷靈敏度為88.4%、特異度為96.3%。這可能對(duì)胰腺癌的早期診斷提供更準(zhǔn)確的生物學(xué)指標(biāo)。

上述對(duì)胰腺癌血清學(xué)及組織學(xué)miRNA檢測(cè)的研究都提到胰腺癌患者升高的miRNA，尤其是miR-16、miR-21、miR-155、miR-196a等，在胰腺癌的早期診斷與鑒別診斷甚至預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮重要作用。胰腺癌胰液中表達(dá)的miRNA也有研究報(bào)道[17]，但胰液的獲取比較困難，使胰液檢查受到了局限。如果能更深地研究miRNA的基因譜，發(fā)現(xiàn)更多胰腺癌患者血清中上調(diào)和下調(diào)的miRNA與CA19-9聯(lián)合，旨在對(duì)胰腺癌早期的血液生化改變進(jìn)行更準(zhǔn)確的診斷。

3miRNA與胰腺癌的治療

3.1miRNA-胰腺癌靶向治療的新靶點(diǎn)現(xiàn)階段認(rèn)為胰腺癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切的原癌基因包括K-ras基因、HER2/neu基因、絲/蘇氨酸激酶2基因、EGFR基因等，其中K-ras基因被認(rèn)為是與胰腺癌關(guān)系最密切的[18]。K-ras基因編碼的p21蛋白石膜相關(guān)G蛋白，通過與細(xì)胞膜上酪氨酸激酶受體結(jié)合調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化。針對(duì)miRNA的靶向治療是一種新的治療方法，可以通過miRNA的再表達(dá)或抑制表達(dá)來(lái)抑制胰腺癌原癌基因的表達(dá)。Pramanik等[19]認(rèn)為miR-34a是p53基因轉(zhuǎn)錄信使RNA的組成部分并能調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞的生存，miR-34a和miR-143/145復(fù)合體聯(lián)合能抑制K-ras2及其效應(yīng)蛋白R(shí)REB1的表達(dá)，從而抑制胰腺癌的增殖和增加胰腺癌的凋亡。Zhao等[20]對(duì)4個(gè)PDAC細(xì)胞株(PANC-1、MIAPaCa-2、AsPC-1、BxPC-3)及人PDAC標(biāo)本進(jìn)行研究，認(rèn)為miR-217 是K-ras基因的1個(gè)靶點(diǎn)，上調(diào)miR-217能減少K-ras基因的蛋白水平和減少絲/蘇氨酸激酶的磷酸化水平，miR-217可以作為miRNA治療PDAC的一個(gè)新靶點(diǎn)。Nalls等[21]在對(duì)以5-Aza-dC 和SAHA治療的人類胰腺癌細(xì)胞株的研究中也證明miR-34a在胰腺癌腫瘤干細(xì)胞中的再表達(dá)很強(qiáng)地抑制腫瘤細(xì)胞的代謝、生長(zhǎng)、分化、增殖，以及腫瘤的侵襲與間質(zhì)轉(zhuǎn)化，在胰腺癌的腫瘤干細(xì)胞中，miR-34a通過激活caspase-3/7來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。由此可見miR-34a在胰腺癌的miRNA靶向治療中越來(lái)越被認(rèn)可，miR-217和miR-143/145復(fù)合體等新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)也為胰腺癌miRNA靶向治療提供了更多依據(jù)，也可聯(lián)合胰腺癌中已被熟知的miR-21[22]、miR-155[17]等設(shè)計(jì)成miRNA治療中同時(shí)被抑制的靶點(diǎn)。

3.2miRNA與胰腺癌的耐藥性目前根治性手術(shù)切除仍是目前胰腺癌患者獲得長(zhǎng)期生存的唯一方法，胰腺癌的早期診斷是根治性手術(shù)的基礎(chǔ)，術(shù)后進(jìn)行放化療[23]。單獨(dú)利用miRNA進(jìn)行胰腺癌的靶向治療還在臨床試驗(yàn)中，許多研究報(bào)道胰腺癌化療藥物的耐藥和不敏感與胰腺癌生長(zhǎng)中某些miRNA的表達(dá)有關(guān)。LaConti等[24]證明了血清中miR-10與miR-155的表達(dá)水平與吉西他濱的敏感性與耐藥性有關(guān)，建議化療前檢測(cè)血清中這兩個(gè)miRNA的水平，不同的miRNA表達(dá)水平化療效果不同。Preis等[25]通過對(duì)PDAC的標(biāo)本分析，發(fā)現(xiàn)miR-10b在PDAC標(biāo)本中超高表達(dá)，而且證明了miR-10b的過度表達(dá)降低了吉西他濱新輔助化療的敏感性，miR-10b低表達(dá)的患者對(duì)吉西他濱化療敏感，手術(shù)后存活時(shí)間長(zhǎng)，并推斷miR-10b是診斷PDAC的一個(gè)新生物學(xué)指標(biāo)，還能預(yù)測(cè)新輔助療法的治療效果和判斷預(yù)后。Ohuchida等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在吉西他濱抵抗的PDAC的胰腺標(biāo)本中，miR-142-5p、miR-204低表達(dá)，這兩個(gè)miRNA高表達(dá)的患者存活時(shí)間比低表達(dá)的患者長(zhǎng)，miR-142-5p 的表達(dá)可以作為預(yù)測(cè)患者對(duì)吉西他濱敏感性的指標(biāo)。雖然目前化療藥物的耐藥機(jī)制尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為[27]是多因素、多因子作用的共同結(jié)果，但是隨著miRNA的深入研究，通過對(duì)miRNA的再表達(dá)與抑制表達(dá)可能會(huì)成為減小胰腺癌耐藥性的新方法。

4展望

miRNA的發(fā)現(xiàn)對(duì)于深入探討生命現(xiàn)象的本質(zhì)，解釋細(xì)胞行為和疾病發(fā)生機(jī)制，具有重要的理論意義，到目前為止已有上百種miRNA被證明在疾病發(fā)展過程中異常表達(dá)，為許多腫瘤的治療提供了新穎的治療手段，比如乳腺癌、腎腫瘤和白血病等，但在胰腺癌中的治療創(chuàng)新尚少。miRNA對(duì)靶基因信使RNA的特異性較低，一個(gè)突變不影響miRNA的抑制作用，作用于靶基因的同時(shí)，靶基因也會(huì)反作用于miRNA，所以在胰腺癌的進(jìn)展中不可能只是單個(gè)的miRNA就能影響腫瘤的生長(zhǎng)，可能是多個(gè)miRNA的共同作用才能對(duì)胰腺癌的抑制發(fā)揮顯著作用，需要更進(jìn)一步研究胰腺癌中多種miRNA與腫瘤間的相互作用，更加明確miRNA在胰腺癌中的作用機(jī)制。再者，目前的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)都是在動(dòng)物模型、胰腺癌標(biāo)本以及體外胰腺癌細(xì)胞株層面進(jìn)行的，需要更多、更大樣本的動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)及基因功能實(shí)驗(yàn)。

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Advanced Research in MicroRNA in Pancreatic Adenocarcinoma Diagnosis and TreatmentYEQiu-wen,GANPing,TANJing. (DepartmentofAbdominalSurgery,YunnanProvinceTumorHospital/theThirdAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650118,China)

Abstract：Pancreatic cancer is a common and malignant gastrointestinal tumor,which is lack of effective treatment besides surgery,5 years survival rate is less than 5%.MicroRNAs are molecules influencing RNA-RNA interaction,performing a regulatory role in the metabolism,development,differentiation,proliferation and apoptosis of normal cells,as well as in carcinogenesis.More than 20 microRNAs have been identified,being involved in pancreatic adenocarcinoma biology,affecting tumor growth,metastatic potential,and chemotherapy sensitivity.

Key words：Pancreatic adenocarcinoma; MicroRNA; Diagnosis; Ttreatment

收稿日期：2014-08-25修回日期：2014-12-03編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.027

中圖分類號(hào)：R446.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)14-2569-03