唐春男(綜述)，陶志剛(審校)

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院心內(nèi)科，山東 煙臺 264000)

吸煙和血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平與冠心病的研究進展

唐春男△(綜述)，陶志剛※(審校)

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院心內(nèi)科，山東 煙臺 264000)

摘要：吸煙是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)重要的危險因素，但其導(dǎo)致冠心病的具體機制尚不明了。血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(LP-PLA2)可快速降解氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，生成強促炎因子，增強局部血管炎癥反應(yīng)，與冠心病的發(fā)生、粥樣斑塊的穩(wěn)定性、冠狀動脈病變程度均密切相關(guān)。而吸煙可增強機體氧化應(yīng)激、增加低密度脂蛋白(LDL)的氧化，進而上調(diào)單核細胞內(nèi)LP-PLA2的表達，使LP-PLA2總量及活性增高，導(dǎo)致局部血管的炎癥反應(yīng)增強，促進冠心病的發(fā)生、發(fā)展。

關(guān)鍵詞：冠心病；吸煙；氧化應(yīng)激；炎癥反應(yīng)；脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的發(fā)生、發(fā)展是在遺傳及環(huán)境因素基礎(chǔ)上，多種心血管病危險因素相互作用導(dǎo)致的。傳統(tǒng)危險因素包括年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等，控制可逆性危險因素是冠心病預(yù)防及治療的焦點。吸煙是可完全消除的重要的心血管危險因素，戒煙又是最廉價、收效最高的預(yù)防及治療方式之一，但醫(yī)務(wù)人員卻常常忽略了這一最簡單又最有效的治療方法，加之患者對吸煙的心血管危害知曉率低、戒煙率低，影響了整體的治療效果?，F(xiàn)就有關(guān)吸煙、血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，LP-PLA2)水平與冠心病的關(guān)系進行綜述，并進一步探討吸煙導(dǎo)致冠心病可能的機制，提高控?zé)?、戒煙意識，為冠心病的有效防治提供依據(jù)。

1吸煙是冠心病的重要危險因素

研究表明，吸煙者患冠心病的危險是不吸煙者的1.5～4倍，吸煙量越大、吸煙年限越長，冠心病的相對危險度越高[1]。姚才良和周家儀[2]匯總了11項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，每日吸煙量>20支的吸煙者患冠心病的危險是不吸煙者的3.87倍。另外，吸煙與心肌梗死之間有著明顯的量-效關(guān)系，每日吸煙>20支者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險是不吸煙者的6.3倍，且如合并高血壓、高脂血癥等其他心血管危險因素時發(fā)病風(fēng)險明顯增高[3]。吸煙是早發(fā)冠心病最重要的因素，吸煙者冠狀動脈造影陽性率較非吸煙者明顯增高[4]。董華和翟鳳燕[5]研究表明，吸煙組急性心肌梗死及不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生率均高于非吸煙組。薈萃分析顯示，被動吸煙是誘發(fā)女性冠心病的一個重要危險因素[6]。最近一項關(guān)于日本人群的研究表明，當(dāng)前吸煙的急性心肌梗死患者冠狀動脈內(nèi)支架亞急性血栓形成是不吸煙者的5倍[7]。另有臨床薈萃分析顯示，較之持續(xù)吸煙的心血管患者來說，戒煙的心血管疾病患者死亡相對風(fēng)險下降36%[8]。而成功戒煙12～18個月后，絕大部分增加的心血管風(fēng)險消失，戒煙3～5年后心血管事件的風(fēng)險相當(dāng)于未吸煙者[9]。我國2002年的監(jiān)測結(jié)果顯示，國人的總吸煙率為35.8%，男性吸煙率為66.0%，女性吸煙率為3.08%，與1996年相比，15~24歲人群吸煙率上升，15歲以上吸煙者達到3.5億人，較1996年增加了3000萬人，被動吸煙暴露水平分別為53%和52%，是男性吸煙率最高的幾個國家之一[10]。2012年衛(wèi)生部發(fā)布的中國吸煙危害報告中指出，我國現(xiàn)有7.4億不吸煙者受到二手煙的危害，而女性是受二手煙危害最大的人群[11]。上述大量的吸煙人群構(gòu)成了冠心病患者的后備軍，因此探討吸煙導(dǎo)致冠心病的機制并積極戒煙有重要意義。

2LP-PLA2與冠心病

2.1LP-PLA2的生物學(xué)特性LP-PLA2又稱血小板活化因子乙酰水解酶，是磷脂酶超家族成員，是由441個氨基酸殘基組成的相對分子質(zhì)量為50 000的一種絲氨酸脂酶[12]。該物質(zhì)主要由成熟的巨噬細胞和淋巴細胞等炎性細胞合成和分泌[13]。循環(huán)中的LP-PLA22/3與低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)結(jié)合，1/3與高密度脂蛋白、極低密度脂蛋白結(jié)合[14]，并可隨LDL沉積于粥樣斑塊病變中。最近的研究表明，LP-PLA2可快速水解氧化LDL(oxidation-LDL,ox-LDL)表面的氧化磷脂，生成強促炎因子溶血卵磷脂和氧化型非酯化脂肪酸，這些促炎介質(zhì)在血管損傷的區(qū)段溶解滲入，激活內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞以及損傷區(qū)的多種炎性細胞(包括單核-巨噬細胞、淋巴細胞等)，通過刺激黏附分子和趨化細胞因子的表達，增強細胞的趨化性和滲透性，誘導(dǎo)炎性因子和氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，誘導(dǎo)細胞凋亡等，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展[15-16]。大量單核細胞及淋巴細胞募集于病灶處，在ox-LDL作用下可表達更多的LP-PLA2，血漿LP-PLA2活性與LP-PLA2濃度呈正相關(guān)(r=0.86)，且隨濃度增高，酶活性的變異性有明顯增大[14]，促使炎癥的正反饋環(huán)路形成。斑塊炎癥活動可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，而基質(zhì)金屬蛋白酶可降解斑塊的纖維帽和膠原基質(zhì)，使斑塊纖維帽變薄，核心粥樣壞死物質(zhì)增多，易損斑塊形成，使斑塊變得脆弱、破裂和脫落，最終導(dǎo)致血栓形成和急性心血管事件的發(fā)生[17]。LP-PLA2產(chǎn)自動脈粥樣硬化斑塊，具有高度特異性和低生物變異性，因此檢測血漿中LP-PLA2水平可定性、定量地反映動脈粥樣硬化斑塊中炎癥反應(yīng)的程度。研究顯示，LP-PLA2活性與血漿LDL水平呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白水平呈負相關(guān)，且與年齡、性別、基因型有關(guān)[18]。降脂藥物、LP-PLA2抑制劑可降低其活性。LP-PLA2除與動脈粥樣硬化有關(guān)外，與冠心病、高血壓、糖尿病、腦卒中等也有密切關(guān)系，目前相關(guān)研究正在不斷進行中。

2.2LP-PLA2參與冠心病的發(fā)生、發(fā)展冠狀動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病[19]?；A(chǔ)研究顯示，人和兔的動脈硬粥樣硬化病損處可檢測到大量表達的LP-PLA2，提示其參與了動脈硬化的形成[20]。在動脈硬化斑塊附近的血液中LP-PLA2水平明顯增高，而斑塊不存在時，LP-PLA2水平明顯降低[21]。WOSCOPS(west of scotland coronary prevention study)研究首次提出LP-PLA2是冠心病新的危險因子，能獨立預(yù)測中年高脂血癥男性的冠心病事件[13]。隨后，幾個較大的流行病學(xué)和臨床前瞻性研究均發(fā)現(xiàn)，相對于健康人群，有心血管疾病患者血清中的LP-PLA2活性和含量明顯增加[22-23]。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，LP-PLA2活性處于最高四分位數(shù)的個體發(fā)生冠心病的風(fēng)險是最低四分位數(shù)的1.8倍，當(dāng)排除服用他汀類及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥物的個體后，該風(fēng)險增加至3.9倍[24]。經(jīng)冠狀動脈內(nèi)超聲檢查的對比研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整冠心病傳統(tǒng)危險因素后，冠心病患者較高水平的LP-PLA2活性與斑塊破裂獨立相關(guān)[25]。而最近的一項薈萃分析(包括32項臨床研究)顯示，在校正傳統(tǒng)危險因素后，循環(huán)中LP-PLA2水平升高明顯增加了遠期心血管疾病、缺血發(fā)作、心血管病死率和非心血管病死率的風(fēng)險[26]。因此認為，LP-PLA2是評估未來心血管疾病風(fēng)險的可靠預(yù)測指標(biāo)，可輔助傳統(tǒng)危險因素進一步評估心血管疾病風(fēng)險，更早發(fā)現(xiàn)中高危人群，并且LP-PLA2可作為冠心病一級預(yù)防的重要指標(biāo)[27-28]。Schmidt等[29]對291例冠心病患者行冠狀動脈造影，并按冠狀動脈病變程度分為0支、1支、2支及3支血管病變組，結(jié)果顯示，隨著冠狀動脈病變支數(shù)的增加血漿LP-PLA2水平明顯升高，在調(diào)整了血脂、年齡和體質(zhì)指數(shù)后，組間LP-PLA2水平差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義，提示LP-PLA2水平與冠心病血管病變支數(shù)多少及冠狀動脈病變嚴重程度明顯相關(guān)。同時，有研究報道證實，特異性LP-PLA2抑制劑可顯著抑制LP-PLA2活性，并且呈劑量依賴，是否能夠改善心血管疾病預(yù)后的研究正在積極進行中[30]。

3吸煙與血管炎癥反應(yīng)及LP-PLA2

吸煙導(dǎo)致冠心病的具體機制一直不甚明了。近年來氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)在吸煙導(dǎo)致冠心病發(fā)病中的作用越來越受到關(guān)注。香煙及其煙霧中含有大量氧自由基、過氧化氫和超氧陰離子等，使機體氧化與抗氧化失衡，發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。而氧化應(yīng)激導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細胞功能受損及增強體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)被認為是吸煙導(dǎo)致心血管疾病的關(guān)鍵，亦是促進血管炎癥發(fā)生、發(fā)展的重要因素[31-32]。有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者體內(nèi)C反應(yīng)蛋白、白細胞介素6等炎性因子增加，提示體內(nèi)存在較低水平的全身性炎癥反應(yīng)，而環(huán)氧化酶或細胞因子是其介導(dǎo)炎癥的主要途徑[33]。另有研究顯示，吸煙者血白細胞總數(shù)、細胞間黏附分子、髓過氧化物酶、LP-PLA2等炎性標(biāo)志物明顯高于非吸煙者[34]。吸煙可通過增強炎癥反應(yīng)促使不穩(wěn)定性斑塊急性血栓形成，誘發(fā)急性冠狀動脈事件[35]。在冠心病患者體內(nèi)，C反應(yīng)蛋白與LP-PLA2活性呈正相關(guān)[36]。血管內(nèi)皮細胞功能障礙導(dǎo)致內(nèi)皮細胞通透性增加，使LDL易沉積于內(nèi)膜下，從而啟動動脈硬化。在體及體外實驗均證明吸煙可使LDL顆粒氧化，加速ox-LDL的生成，進而增加了LP-PLA2載體和基質(zhì)，使患者體內(nèi)LP-PLA2水平升高[36]。高ox-LDL、LP-PLA2水平是動脈硬化發(fā)生、發(fā)展的強危險因素，可促使單核細胞、T淋巴細胞等炎性細胞大量集聚于病灶處，通過增強病灶處炎癥促使動脈硬化發(fā)生、發(fā)展[16]。國內(nèi)有報道，體外實驗證明ox-LDL能夠明顯上調(diào)人類單核細胞中LP-PAL2信使RNA表達水平和LP-PLA2蛋白的表達，ox-LDL及氧化磷脂通過ox-LDL受體激活絲裂原活化蛋白激酶p38，介導(dǎo)促進LP-PLA2在單核細胞中的表達；該研究還顯示，LP-PLA2抑制劑可抑制LP-PLA2的活性，從而減少溶血卵磷脂的生成，抑制促炎性因子表達、促細胞黏附及細胞毒性作用[37]。可見，LP-PLA2是介導(dǎo)ox-LDL產(chǎn)生促動脈硬化效應(yīng)的關(guān)鍵性酶，由此可知，吸煙可通過LP-PLA2促進冠心病的發(fā)生、發(fā)展。一項關(guān)于我國老年人血漿LP-PLA2水平的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在GG和GT基因型的吸煙人群中血清LP-PLA2活性高于不吸煙人群[18]。國外有研究顯示，目前吸煙及被動吸煙與血清LP-PLA2質(zhì)量及活性呈獨立正相關(guān)，可使冠心病患者血漿LP-PLA2總量及活性進一步升高[38]。近年，國外有研究通過測定健康人群中吸煙者與非吸煙者血漿LP-PLA2、ox-LDL和溶血卵磷脂的水平，驗證了吸煙者上述3種物質(zhì)血漿水平明顯高于非吸煙者，且LP-PLA2與其他兩者呈正相關(guān)，并且通過體外實驗進一步驗證了ox-LDL能夠上調(diào)外周血單核細胞內(nèi)LP-PLA2信使RNA、LP-PLA2蛋白質(zhì)的表達[39]。另外，還有研究顯示，吸煙者LP-PLA2、C反應(yīng)蛋白水平均較非吸煙者高[40]。以上研究均提示，吸煙在某種程度上參與并促進了血管的慢性炎癥反應(yīng)過程，而LP-PLA2是這一過程中不可或缺的橋梁。

4小結(jié)

吸煙導(dǎo)致冠心病機制的逐步闡明，對冠心病的防治有著重要的指導(dǎo)意義。不僅能加強醫(yī)務(wù)人員對患者生活行為方式的干預(yù)，增強廣大煙民的戒煙意識及國家的控?zé)熞庾R，還可為臨床冠心病的治療提供新的靶點(如抗氧化、LP-PLA2抑制劑應(yīng)用等)，從而降低冠心病的罹患率、猝死率。同時，亦可減輕國家衛(wèi)生體系的負擔(dān)，又可減輕患者煙草支出的經(jīng)濟負擔(dān)，不僅具有重要的臨床意義，還具有深遠的社會意義。

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Cigarette Smoking,Serum Level of Lipoprotein Associated Phospholipase A2and Coronary Heart Disease

TANGChun-nan,TAOZhi-gang.

(DepartmentofCardiology，theAffiliatedYantaiYuhuangdingHospitalofMedicalCollegeofQingdaoUniversity，Yantai264000，China)

Abstract:Smoking is an important independent risk factor for coronary heart disease(CHD),but the specific pathogenesis is still unknown.Lipoprotein associated phospholipase A2(LP-PLA2)is a kind of phospholipase which is highly vascular inflammation specific,can degrade oxidized low density lipoprotein rapidly,generate strong proinflammatory factors,enhance the local vascular inflammation,and is closely related with the occurrence of CHD，the stability of atherosclerotic plaque and coronary artery lesion degree.Smoking can enhance the oxidative stress,increases the oxidation of LDL,therefore upregulate the expression of LP-PLA2in mononuclear cells,and elevate the mass and activity of serum LP-PLA2,promote vascular inflammation,and eventually result in the occurrence and development of CHD.

Key words:Coronary heart disease； Smoking； Oxidative stress； Inflammatory response； Lipoprotein associated phospholipase A2

收稿日期：2015-03-10修回日期：2015-05-09編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.017

中圖分類號：R541.4

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4272-03