劉晨霄(綜述),李　倩(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院內(nèi)分泌科,南京210006)

生存因子Netrin-1對(duì)胰島的作用

劉晨霄△(綜述),李倩※(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院內(nèi)分泌科,南京210006)

摘要：生存因子 Netrin-1在神經(jīng)和血管的新生過(guò)程中均發(fā)揮重要作用。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在胰島形成過(guò)程中，Netrin-1能通過(guò)激活整合素調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移、侵襲、增殖和生存，并具有和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子一樣的促進(jìn)血管生成的功能，刺激平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂。同時(shí)，Netrin-1能夠在新生的胰島中表達(dá)，并參與調(diào)節(jié)凋亡，保護(hù)胰腺損傷。生存因子Netrin-1對(duì)保存胰島細(xì)胞量及修復(fù)胰島功能提供新思路，對(duì)2型糖尿病的預(yù)防和治療具有深遠(yuǎn)的意義。

關(guān)鍵詞：生存因子 Netrin-1； 2型糖尿病；胰島；細(xì)胞凋亡

糖尿病在全球呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。目前研究認(rèn)為胰島β細(xì)胞分泌胰島素不足在2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，胰島素分泌能力取決于β細(xì)胞的數(shù)量和β細(xì)胞的功能，胰島β細(xì)胞量減少是造成胰島素分泌能力絕對(duì)下降的重要因素，β細(xì)胞量減少在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制起著重要的作用[1]。研究表明，生存因子Netrin-1在胰腺發(fā)育過(guò)程中能促進(jìn)胰島細(xì)胞及胰周血管新生[2]，避免炎性因子損害[3-7]。為糖尿病的預(yù)防和治療提供新的思路，現(xiàn)綜述Netrin-1 對(duì)胰島的作用。

1Netrin-1及其受體

Netrins是最早發(fā)現(xiàn)的可溶性軸突導(dǎo)向因子，是一類(lèi)結(jié)構(gòu)高度保守且與層粘連蛋白相關(guān)的蛋白質(zhì)，Netrins的發(fā)現(xiàn)可以追溯到20世紀(jì)末圣地亞哥研究者提出的理論[8]，隨后有研究者從體外膠原凝膠中證明神經(jīng)管能分泌一類(lèi)特異性吸引軸突向底板方向生長(zhǎng)的蛋白質(zhì),隨后研究者在秀麗線蟲(chóng)(c．elegans)中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)導(dǎo)向基因,其中一個(gè)是UNC-6，編碼分泌性蛋白，與層粘連蛋白有序列同源性[9]。已證實(shí)有3種分泌型 Netrin 蛋白：Netrin-1、Netrin-3、Netrin-4 (也稱(chēng)為 β-Netrin)，還有兩種位于細(xì)胞膜上的糖基磷脂酰肌醇錨 Netrins家族成員：NetrinG1和NetrinG2[10]。分泌型 Netrins 與其單鏈跨膜受體結(jié)合發(fā)揮作用[11]。其5個(gè)受體包括：結(jié)腸癌缺失基因 (deleted in colorectal carcinoma,DCC) 及其類(lèi)似物 neogenin、UNC-5 同源物、唐氏綜合征細(xì)胞黏附分子[10]和腺苷 A2b 受體(adenosine 2b receptor，A2b)[12]。

Netrins最重要的功能是在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中起雙相軸突導(dǎo)向作用——吸引或排斥[13]，目前對(duì) Netrins中Netrin-1 的功能和表達(dá)研究最多[14]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，Netrins及其受體在非神經(jīng)組織中也廣泛表達(dá)并發(fā)揮重要作用，已證實(shí) Netrin-1 可以影響乳腺的發(fā)育[15]、調(diào)節(jié)肺形態(tài)形成、保護(hù)心臟對(duì)缺血/再灌注損傷[16]等。同時(shí)作為生存因子，Netrin-1可能在血管形成的過(guò)程中起著內(nèi)皮導(dǎo)向因子的作用。

2Netrin-1及其受體在胰腺的表達(dá)

Netrin-1在胰腺上表達(dá)。Yang等[17]證實(shí)在成年大鼠的胰腺上可以表達(dá)Netrin-1的所有基因，并且在成年大鼠及人體胰腺上發(fā)現(xiàn)其受體，近年研究結(jié)果也提示胰島除了表達(dá)和分泌經(jīng)典的激素外，還分泌Netrin-1[18]。

Breuck等[18]建立妊娠大鼠模型，經(jīng)過(guò)Western blot分析證實(shí)，在幼鼠腦組織中 Netrin-1 抗血清在大約Mr 78區(qū)域呈現(xiàn)一蛋白條帶，并觀察在幼鼠胰腺組織中E20附近也有同樣的蛋白條帶表達(dá)，但是在E21區(qū)域蛋白條帶很模糊，成體鼠胰腺組織中檢測(cè)不到 Netrin-1蛋白。結(jié)扎成體大鼠的胰腺管，在結(jié)扎后的第 3、5、7 日分別觀察發(fā)現(xiàn)在部分胰腺上Netrin-1 蛋白重新表達(dá)，特別是在腺管結(jié)扎后的第5日表達(dá)量明顯增加。經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)證明， Netrin-1 mRNA存在于所有胰腺組織中，并且所有類(lèi)型的胰腺上皮細(xì)胞均可以合成 Netrin-1。

人的胰島分泌 Netrin-1 并不依賴(lài)于高血糖的刺激，胰島分泌的胰島素和 Netrin-1 均儲(chǔ)存于特定的分泌囊泡中,這一過(guò)程依賴(lài)α細(xì)胞和β細(xì)胞上的 Netrin-1 受體 (Neogenin,UNC5A 和 UNC5B)。

3Netrin-1 促進(jìn)胰島組織形成和胰周血管新生

3.1Netrin-1促進(jìn)胰島組織形成 胰腺的上皮細(xì)胞(內(nèi)分泌部和外分泌部)由原始腸上皮細(xì)胞分化形成。這個(gè)過(guò)程首先始于脊索與內(nèi)胚層的中線直接接觸，導(dǎo)致背芽(胎齡8.5 d；大鼠第13 體節(jié))和腹芽(胎齡10.5 d；第30 體節(jié))外翻。胰腺上皮細(xì)胞(兩種胰腺原基)與間質(zhì)組織分泌的細(xì)胞外基質(zhì)、生長(zhǎng)因子和其他信號(hào)分子的相互作用，引起了細(xì)胞增殖、胰腺形態(tài)發(fā)生以及胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞和外分泌細(xì)胞分化的高峰。研究提示Netrin-1或許在胰腺形態(tài)形成及細(xì)胞遷移方面發(fā)揮了作用[19]。在發(fā)育中的胰腺上，Netrin-1 是由導(dǎo)管內(nèi)未分化的上皮細(xì)胞、胰島及腺泡表達(dá)。分泌的Netrin-1結(jié)合在基膜細(xì)胞外基質(zhì)上，促進(jìn)胰腺上皮細(xì)胞黏附和胰腺前體細(xì)胞的遷移。

研究發(fā)現(xiàn)Netrin-1在大鼠妊娠末期即胰島形態(tài)形成的關(guān)鍵時(shí)期表達(dá)，在新生大鼠和成年大鼠體內(nèi)檢測(cè)不到其蛋白表達(dá)。然而，在胰腺損傷模型(結(jié)扎胰管)中胰島再生及胰腺組織重塑，伴隨著Netrin-1表達(dá)，免疫組織化學(xué)也進(jìn)一步證實(shí)其在再生胰腺組織上呈高表達(dá)，在正常胰腺組織中呈陰性，提示其機(jī)制是由于Netrin-1促進(jìn)上皮細(xì)胞從外分泌組織向內(nèi)分泌組織遷移，但目前對(duì)上皮細(xì)胞遷移能力及其分子調(diào)節(jié)機(jī)制研究尚不成熟。進(jìn)一步探索Netrin-1對(duì)體外胰腺上皮細(xì)胞遷移的影響，在共培養(yǎng)的Transwell 小室中加入10×103pg/L Netrin-1，結(jié)果較對(duì)照組發(fā)生遷移的細(xì)胞數(shù)明顯增加，并且細(xì)胞遷移能力與Netrin-1的劑量存在一定相關(guān)性[18]。

探索Netrin-1通過(guò)何種受體黏附于發(fā)育中的胰腺上皮細(xì)胞,研究者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象: 胰腺上皮細(xì)胞需依賴(lài)受體DCC黏附在 Netrin-1 的 Ⅴ、Ⅵ的結(jié)構(gòu)域上，進(jìn)而維持脊索上聯(lián)合軸突的生長(zhǎng)和其定向性。但是胰腺上皮細(xì)胞卻可以直接黏附在 Netrin-1 C端來(lái)源的肽段上，已經(jīng)證實(shí)這個(gè)結(jié)構(gòu)域也可以與肝素結(jié)合，并且可能參與了Netrin-1與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的過(guò)程[20]。

α6β4與層粘連蛋白或 Netrin-1 結(jié)合后，通過(guò)酪氨酸激酶家族激酶引起β4亞基異常大的胞質(zhì)尾端磷酸化，進(jìn)而激活信號(hào)通路[涉及到Src同源結(jié)構(gòu)域連接蛋白募集、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化和絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)激酶磷酸化]，調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、侵襲性、細(xì)胞增殖和生存。在胰腺上皮細(xì)胞上，α6β4是唯一與 Netrin-1 黏附的整合素受體，這提示，這種相互作用在胰腺發(fā)育過(guò)程中可能發(fā)揮了重要的信號(hào)功能。

3.2Netrin-1 促進(jìn)胰周血管新生Netrin-1對(duì)血管新生起反饋調(diào)節(jié)作用。研究者認(rèn)為Netrin-1在胰腺周?chē)苄律c上皮細(xì)胞遷移、黏附過(guò)程中發(fā)揮促生存因子的作用[21]。

Netrin-1 通過(guò)其定植在毛細(xì)血管上的受體 UNC5b 在血管形成過(guò)程中發(fā)揮排斥性作用，在 UNC5b 受體功能缺失的突變鼠體內(nèi)，觀察到了過(guò)度分支的血管、過(guò)度擴(kuò)展絲狀偽足的內(nèi)皮細(xì)胞，使用動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)表達(dá) UNC5b，研究者發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展絲狀偽足的內(nèi)皮細(xì)胞減少，在敲除Netrin-1 同源物(反義寡核苷酸誘導(dǎo))的斑馬魚(yú)新生血管中也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的異常分支[22]。因此，認(rèn)為 Netrin-1-UNC5b 途徑或許在胚胎發(fā)育期通過(guò)限制內(nèi)皮細(xì)胞絲狀偽足過(guò)度擴(kuò)展調(diào)節(jié)血管生成。同時(shí)，Netrin-1 與細(xì)胞外環(huán)境的其他成分(如細(xì)胞外基質(zhì)和生長(zhǎng)因子等)相互作用從而確保血管有序延伸、生長(zhǎng)。

采用斑馬魚(yú)或哺乳動(dòng)物模型，功能獲得或敲除相關(guān)基因，通過(guò)離體和在體試驗(yàn)都得出了相同的結(jié)論：Netrin-1是一種促血管生成的因子。并通過(guò)阻斷小鼠髂動(dòng)脈造成后肢缺血模型[23]，發(fā)現(xiàn) Netrin-1 有和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子一樣的促進(jìn)血管生成的功能，增加新生血管中平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜聚集，但這種血管生成的影響可能在胚胎期和新生內(nèi)皮細(xì)胞中及體內(nèi)和體外不同條件下存在差異性。而在糖尿病模型中，Netrin-1能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，增加神經(jīng)周?chē)苊芏?，提高神?jīng)傳導(dǎo)速度，此外，還能刺激施萬(wàn)細(xì)胞的增殖；與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子相比，Netrin-1 更能提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，提示其神經(jīng)、血管雙重功效在糖尿病中潛在的治療優(yōu)勢(shì)。最近，Tu等[24]提出內(nèi)皮細(xì)胞跨膜蛋白的免疫球蛋白超家族成員CD146也是Netrin-1受體，Netrin-1能通過(guò)與其結(jié)合促進(jìn)血管新生。胰周血管為胰腺及胰島組織提供營(yíng)養(yǎng)，Netrin-1 是否參與胰周血管的形成發(fā)育尚無(wú)足夠依據(jù)，前僅有少量的文獻(xiàn)報(bào)道 Netrin-1 在胰腺再生及與胰腺血管的作用。

4Netrin-1 抑制 β細(xì)胞凋亡

高血糖導(dǎo)致胰腺細(xì)胞凋亡,并使胰島移植產(chǎn)生困難。在缺乏Netrin-1時(shí)，UNC5H2 和 DCC 表達(dá)上調(diào)將導(dǎo)致凋亡細(xì)胞增多；當(dāng)外源性 Netrin-1與UNC5H2 或 DCC 結(jié)合后，這種作用被抑制。隨后，他們證實(shí) UNC5H2 和 DCC均是胱天蛋白酶3 (caspase-3) 的基質(zhì)，UNC5H2和DCC的胞質(zhì)內(nèi)序列(特別是UNC5H1,UNC5H2 和 UNC5H30)是已知的“亡構(gòu)造域”，能募集并激活caspase-9，在胰島β細(xì)胞中，caspase-9 是凋亡中的啟動(dòng)和效應(yīng)胱天蛋白[25]，繼而進(jìn)一步激活caspase-3。UNC5H促凋亡可能是通過(guò)依賴(lài)絲氨酸/蘇氨酸激酶的死亡相關(guān)蛋白激酶和色素瘤相關(guān)抗原家族的同系物蛋白來(lái)激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)的凋亡過(guò)程。最近，有研究發(fā)現(xiàn)DCC調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡可能與脂質(zhì)的棕櫚酰化和再分配相關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚。

也有研究表明，Netrin-1及其受體表達(dá)受p53的直接調(diào)節(jié)，其中，Netrin-1受體基因UNC5H2已被鑒定為p53的靶基因，并被命名為p53RDL[26]。UNC5基因在不同的轉(zhuǎn)化細(xì)胞表達(dá)導(dǎo)致培養(yǎng)基中細(xì)胞生長(zhǎng)受到明顯抑制，減少基膜基質(zhì)的浸潤(rùn)，誘導(dǎo)凋亡，而加入Netrin-1后這些效應(yīng)消失。Yang 等[17]認(rèn)為，Netrin-1 及其受體的表達(dá)水平似乎存在一種年齡相關(guān)性，這種表達(dá)提示在胰腺內(nèi)存在 Netrin-1 的自分泌或旁分泌路徑，Netrin-1過(guò)表達(dá)導(dǎo)致 neogenin 蛋白下調(diào)表明胰島內(nèi)有 Netrin-1 自分泌信號(hào)存在。neogenin和UNC5與Netrin-1結(jié)合后，降低了caspase-3的活性，特別是在高糖環(huán)境下這種作用更為明顯[27]，這與之前證實(shí) Netrin-1對(duì)其他細(xì)胞如胃上皮細(xì)胞，神經(jīng)上皮細(xì)胞及乳腺細(xì)胞具有促活作用是一致的[28]，并且Yang 等[17]認(rèn)為這種凋亡作用與下游的信號(hào)通路Akt、ERK、ASK1相關(guān)。

5Netrin-1 抑制炎性因子對(duì)胰腺的損傷

最近在體內(nèi)和體外試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn) Netrin-1 似乎具有抑制白細(xì)胞從上皮細(xì)胞游出的作用，因此可以控制炎癥，此外，在一些動(dòng)物模型上也表明其可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，減輕局部組織損傷，包括急性結(jié)腸炎[3-5]、急性肺損傷、腹膜炎[3,6]及順鉑誘導(dǎo)的腎臟損傷[7]等，提示在胰腺炎癥中 Netrin-1 也可以發(fā)揮類(lèi)似的保護(hù)作用。

Chen等[27]在急性胰腺炎模型(精氨酸誘導(dǎo))，觀測(cè)到Netrin-1 組較對(duì)照組體內(nèi)中性粒細(xì)胞滲出明顯減少，血漿炎性因子腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)1β、IL-6 水平下降，而IL-10 水平明顯升高，淀粉酶水平及髓過(guò)氧化物酶活性降低，受損傷的胰腺組織得到改善?，F(xiàn)認(rèn)為，UNC5b 或者腺苷 A2b 受體信號(hào)通路參與抑制白細(xì)胞聚集和炎癥反應(yīng)[29]，已證實(shí)UNC5在多種白細(xì)胞簇上表達(dá)，這種受體能抑制粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞遷移[30]，腺苷 A2b抑制中性粒細(xì)胞向體內(nèi)、外遷移[31]。值得注意的是，Bhama等[32]發(fā)現(xiàn)在肥胖的人體及大鼠內(nèi)的Netrin-1只選擇性地在內(nèi)臟白脂肪中增加，其在血清中并不改變，與瘦的個(gè)體相比循環(huán)中的Netrin-1也只是中度下降，白脂肪中的炎癥涉及到IL-6聚集、脂解率和肝葡萄糖生成增加[33]。減少循環(huán)中的Netrin-1能夠調(diào)節(jié)腎臟缺血/再灌注過(guò)程中的炎癥反應(yīng)[29,34]，并且上皮細(xì)胞過(guò)表達(dá)Netrin-1能夠降低低密度脂蛋白受體缺失小鼠發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[35]。Moore 等[11]認(rèn)為Netrin-1通過(guò)激活環(huán)腺苷酸通路，活化反應(yīng)結(jié)合蛋白，繼而抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子。Netrin-1 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)涉及到過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體，各種類(lèi)型的脂肪酸花生四烯酸的代謝產(chǎn)物可以綁定并激活過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體[36]，Netrin-1與其結(jié)合促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)向選擇性活化的M2表型轉(zhuǎn)化[37]，發(fā)揮抗炎、保護(hù)組織損傷的作用，并抑制干擾素γ誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表型經(jīng)典活化的M1型活化，減少循環(huán)中炎性介質(zhì)IL-6、IL-10等的釋放[36]，同時(shí)通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子抑制蛋白降解，阻止核因子κB通路活化，核因子κB是已知的環(huán)加氧酶通路調(diào)節(jié)器，調(diào)節(jié)環(huán)加氧酶2的表達(dá)、前列腺素E2的產(chǎn)生[38]，核因子κB可促進(jìn)多種細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄[39]，數(shù)據(jù)表明核因子κB激活會(huì)下調(diào)炎癥時(shí)Netrin-1的表達(dá)，但外源性的 Netrin-1 不會(huì)抑制核因子κB的表達(dá)[38]，要進(jìn)一步闡明炎癥時(shí) Netrin-1 與 核因子κB之間的關(guān)系尚需要從除了表達(dá)水平以外的多方面進(jìn)一步研究。

6展望

Netrin-1作為一種新的生存因子，在血管和神經(jīng)的發(fā)生、發(fā)育中起著重要作用，其受體在胚胎期和損傷后的胰島中均廣泛表達(dá)，并能調(diào)控胰島部位的炎性因子的作用。但是，迄今為止還有許多問(wèn)題尚待解決，特別是Netrin-1如何影響胰島細(xì)胞量，其作用通過(guò)何種機(jī)制起作用等。這些需要再進(jìn)一步研究，將為糖尿病發(fā)病機(jī)制提供新的理論依據(jù)，同時(shí)為糖尿病的預(yù)防和治療提供新的策略，對(duì)人類(lèi)戰(zhàn)勝糖尿病具有深遠(yuǎn)的意義。

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The Effect of Survival Factor Netrin-1 on Islet

LIUChen-xiao,LIQian.

(DepartmentofEndocrinology,NanjingHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China)

Abstract：Netrin-1,a survival factor,plays a major role in the development of neurogenesis and angiogenesis.Recent studies have shown that Netrin-1 transduced through the activation of a6β4 integrin regulating cell migration and invasiveness,cell proliferation during islet formation.Netrin-1 is also involved in promoting angiogenesis like vascular endothelial growth factor,stimulating mitogenesis of vascular smooth muscle and endothelial cell lines.At the same time,Netrin-1 can activate islet neogenesis,modulate cell apoptosis and protect the pancreas from injury.Survival factor Netrin-1 has significant role in preserving islet mass and repairing pancreatic cells,which provides a novel avenue for prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus.

Key words：Netrin-1; Type 2 diabetes mellitus; Pancreas islet; Apoptosis

收稿日期：2015-03-24修回日期：2015-05-22編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81200594)；南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展項(xiàng)目(ZKX14037)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.005

中圖分類(lèi)號(hào)：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)23-4236-04