陳玉梅，張麗賢(綜述)，楊　彬，王麗華(審校)

(衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 衡水 053000)

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臍帶血干細(xì)胞移植治療肝硬化的研究進(jìn)展

陳玉梅，張麗賢(綜述)，楊彬，王麗華※(審校)

(衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 衡水 053000)

摘要：肝硬化是一種常見(jiàn)病、疑難病，由多種原因引起，最常見(jiàn)的是由慢性乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪肝和酒精中毒發(fā)展而來(lái)。失代償期肝硬化是各種肝纖維化疾病的終末期，平均存活時(shí)間僅為5~7年。干細(xì)胞移植已成為肝病治療研究的熱點(diǎn)，臍帶血干細(xì)胞移植為肝硬化治療開(kāi)辟了一條新途徑。該文就臍帶血干細(xì)胞的特點(diǎn)、治療肝硬化的理論基礎(chǔ)、在肝硬化方面的應(yīng)用、植入途徑以及問(wèn)題、展望等方面進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：肝硬化；臍帶血；干細(xì)胞

肝硬化是一種常見(jiàn)的慢性肝病,可由一種或多種原因引起。肝臟呈進(jìn)行性、彌漫性、纖維性病變(具體表現(xiàn)為肝細(xì)胞彌漫變性壞死)，繼而出現(xiàn)纖維組織增生和肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生,這3種改變反復(fù)交錯(cuò)進(jìn)行,肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)途徑逐漸被改建,使肝臟變形、變硬而導(dǎo)致肝硬化。目前,肝硬化的治療主要采取維持和支持療法，生物人工肝受到肝細(xì)胞來(lái)源的限制，不能在臨床發(fā)揮更大作用；而原位肝移植，由于供肝缺乏、費(fèi)用昂貴，且存在免疫排斥，也限制了其臨床應(yīng)用。近年研究發(fā)現(xiàn)，將臍血中的干細(xì)胞分離后移植到肝內(nèi),分化為有功能的實(shí)質(zhì)細(xì)胞,替代受損的肝細(xì)胞,重構(gòu)肝臟的結(jié)構(gòu)和功能,為治療終末期肝病提供了新的思路[1]?，F(xiàn)就臍帶血干細(xì)胞移植治療肝硬化的研究進(jìn)展予以綜述。

1臍帶血干細(xì)胞的特點(diǎn)

1988年，Broxmeyer首先以實(shí)驗(yàn)證明臍血中富含造血干細(xì)胞[2]；隨后，Erices等[3]報(bào)道了臍帶血來(lái)源的單核細(xì)胞是含有間充質(zhì)干細(xì)胞特征性表面抗原的細(xì)胞，具有多項(xiàng)分化能力，這為臍帶血干細(xì)胞的臨床應(yīng)用提供了廣闊前景。臍帶血干細(xì)胞具有以下優(yōu)勢(shì)：來(lái)源豐富、操作簡(jiǎn)單，對(duì)產(chǎn)婦及胎兒無(wú)不良作用；玻璃化法超低溫可使臍帶血干細(xì)胞長(zhǎng)期保存[4]；臍帶血免疫原性弱，移植后排斥反應(yīng)發(fā)生率低,可進(jìn)行異基因供者間的移植；臍帶血干細(xì)胞更為原始，增殖力穩(wěn)定，體外易分離及擴(kuò)增[5]；胎盤(pán)對(duì)臍帶血具有過(guò)濾保護(hù)功能，被病毒、細(xì)菌感染的機(jī)會(huì)較小[6]。同時(shí)也存在不足：臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞比例較低，分離成功率低于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(63%比100%),使應(yīng)用受到很大限制[7]；具有潛在遺傳性疾病的可能性需一次移植成功，一旦移植失敗將失去補(bǔ)救機(jī)會(huì)[6]；異體的臍帶血干細(xì)胞移植后，由于逃避了免疫監(jiān)視，引起腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)加大[8]。

2臍帶血干細(xì)胞治療肝硬化的理論基礎(chǔ)

治療用的干細(xì)胞是一類具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的細(xì)胞特定群體，這些細(xì)胞通過(guò)分裂維持自身細(xì)胞群的大小，進(jìn)一步分化成各種不同的組織細(xì)胞,來(lái)滿足身體各個(gè)組織的需要[9]。干細(xì)胞的分離和體外培養(yǎng)技術(shù)日漸成熟，已成為生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)。日本東京醫(yī)科大學(xué)寺岡弘文教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組采用臍帶血干細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)、誘導(dǎo)生成了肝細(xì)胞[10]。韓翠萍等[11]證實(shí)了臍帶血干細(xì)胞與人肝細(xì)胞在體外共培養(yǎng)后,可分化為類肝細(xì)胞；臍帶血干細(xì)胞在體內(nèi)適宜的條件下,能夠分化為肝細(xì)胞。Yu等[12]發(fā)現(xiàn)臍帶血干細(xì)胞移植到肝臟受損的小鼠體內(nèi)，具有分化成肝細(xì)胞樣細(xì)胞的潛力。Sharma等[13]證實(shí),臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植入裸鼠體內(nèi)后增殖并分化為肝樣細(xì)胞的潛能優(yōu)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。周漢超等[14]在50例肝硬化患者干細(xì)胞移植的臨床試驗(yàn)中，進(jìn)一步證實(shí)了臍帶血干細(xì)胞移植治療肝硬化效果顯著高于骨髓血干細(xì)胞。臍帶血干細(xì)胞不僅可分化為肝細(xì)胞且具有向病灶部位遷移，達(dá)到改善肝功能的作用。Kakinuma等[15]將臍帶血干細(xì)胞移植到慢性肝損傷的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞，并行使肝細(xì)胞功能。臍帶血干細(xì)胞在急性肝壞死的大鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞并針對(duì)性遷移至肝臟病灶區(qū)域，改善肝功能，提高大鼠生存率[16]。Tang等[17]證實(shí)臍帶血干細(xì)胞能夠促進(jìn)肝臟受損大鼠的肝細(xì)胞再生，改善肝功能；進(jìn)一步臨床試驗(yàn)顯示，能夠改善患者重癥肝損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)，臍帶血干細(xì)胞不僅能直接分化為肝細(xì)胞，而且能夠增強(qiáng)肝臟的血管生成和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，促進(jìn)內(nèi)源性增殖，修復(fù)損傷細(xì)胞，為受損細(xì)胞提供修復(fù)的微環(huán)境，從而達(dá)到改善肝纖維化的作用[18]。而Ren等[19]發(fā)現(xiàn)，臍帶血干細(xì)胞移植雖然具有改善肝纖維化作用，但對(duì)肝臟毛細(xì)血管及肝竇小靜脈等微環(huán)境并無(wú)改善作用。在肝損傷環(huán)境下，臍帶血干細(xì)胞亦可分泌不同水平的細(xì)胞因子相互影響，表現(xiàn)出抗纖維化、抗炎性反應(yīng)的作用。以上研究為臍帶血干細(xì)胞移植治療肝硬化提供了理論基礎(chǔ)。

3臍帶血干細(xì)胞治療肝硬化的基礎(chǔ)研究

Lee等[20]證明，在肝纖維化特別是肝硬化時(shí),因過(guò)量纖維結(jié)締組織的增生擠壓，使正常功能的肝細(xì)胞數(shù)量大為減少。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以提高基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)以降解膠原纖維，逆轉(zhuǎn)肝臟組織纖維化，改善肝硬化，修復(fù)肝功能[21]。Jung等[22]將臍帶血干細(xì)胞移植入肝硬化小鼠模型內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其可抑制肝星狀細(xì)胞活化的相關(guān)基因(如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、α平滑肌肌動(dòng)蛋白及Ⅰ型膠原蛋白)表達(dá)，從而改善肝硬化。Bassiouny等[23]進(jìn)一步證實(shí)了，臍帶血干細(xì)胞可通過(guò)抑制星狀細(xì)胞活化、誘導(dǎo)其凋亡、促進(jìn)肝再生及抗炎抗氧化，從而達(dá)到改善肝硬化大鼠纖維化的作用。以上研究均顯示，使用臍帶血干細(xì)胞治療肝硬化時(shí)可以減輕其纖維化程度，但干細(xì)胞也可能是肝纖維化中肝星狀細(xì)胞和肌成纖維母細(xì)胞的來(lái)源之一[24-25]。少數(shù)實(shí)驗(yàn)報(bào)道了臍帶血干細(xì)胞并不能移植到肝臟，轉(zhuǎn)化為成熟肝細(xì)胞發(fā)揮其改善肝纖維化及肝功能的作用；而大部分分化為肌成纖維母細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞，促進(jìn)Ⅰ型膠原轉(zhuǎn)錄活化，從而導(dǎo)致或加重肝硬化[26-27]。如何避免此類現(xiàn)象的發(fā)生，還有待進(jìn)一步大量實(shí)驗(yàn)研究。

4臍帶血干細(xì)胞治療肝硬化臨床研究

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于臍帶血干細(xì)胞治療肝硬化尚無(wú)大量臨床報(bào)道。Lin等[28]對(duì)臍帶血干細(xì)胞移植治療肝硬化的安全性進(jìn)行了前瞻性對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)此方法能夠改善患者的生活質(zhì)量，僅少數(shù)患者出現(xiàn)低熱等不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)致癌性。譚友文等[29]深入研究了臍帶血干細(xì)胞移植對(duì)肝硬化患者的治療效果及門(mén)靜脈血流動(dòng)力學(xué)的影響，未發(fā)現(xiàn)其有促進(jìn)門(mén)靜脈高壓及致瘤的作用。Zhang等[30]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，臍帶血干細(xì)胞移植對(duì)改善失代償期肝硬化的肝功能及腹水控制是安全有效的。不同移植途徑對(duì)肝硬化均能發(fā)揮治療作用，張麗欣等[31]對(duì)20例肝硬化失代償期患者采取經(jīng)肝固有動(dòng)脈、門(mén)靜脈和靜脈輸注途徑移植臍帶血干細(xì)胞；移植術(shù)后3個(gè)月，患者肝功能明顯改善，腹腔積液減少率為75%,乏力好轉(zhuǎn)率為80%,肝病面容、肝掌及蜘蛛痣減輕率為70%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劉俐和張艷琳[32]采用經(jīng)頸靜脈、肝內(nèi)門(mén)靜脈與腔靜脈分流及經(jīng)門(mén)靜脈系統(tǒng)臍血干細(xì)胞移植相聯(lián)合的方式，治療肝硬化失代償并門(mén)靜脈高壓患者4例，發(fā)現(xiàn)移植后可以代償部分肝功能，改善肝功能分級(jí)。王方等[33]通過(guò)門(mén)靜脈將臍帶血干細(xì)胞注入肝臟，在一定程度上，有修復(fù)受損肝細(xì)胞、改善肝功能的療效。楊宏麗等[34]對(duì)86例肝硬化患者采用經(jīng)肝固有動(dòng)脈行臍帶血干細(xì)胞移植，術(shù)后16周肝臟最大截面積及肝功能得到改善，尤其血漿白蛋白水平明顯升高，患者癥狀明顯改善。臍帶血干細(xì)胞移植治療可有效修復(fù)肝損傷，另有多項(xiàng)小樣本臨床研究證實(shí)此種途徑效果明顯[35-36]。臍帶血干細(xì)胞移植對(duì)頑固性腹水亦有一定療效，黃麗雯等[37]采用臍帶血干細(xì)胞經(jīng)肝動(dòng)脈植入治療23例肝硬化頑固性腹水患者，結(jié)果患者白蛋白升高明顯，腹水增長(zhǎng)速度放緩，提示干細(xì)胞移植可提高白蛋白水平、控制腹水生成。目前，大多數(shù)研究尚未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，但邵珺等[38]發(fā)現(xiàn)1例患者行臍帶血干細(xì)胞移植術(shù)后出現(xiàn)了自發(fā)性腎周出血，其原因考慮可能與移植術(shù)后發(fā)生感染有關(guān)，經(jīng)內(nèi)科保守治療后，病情被控制。近幾年的臨床研究證明，臍帶血干細(xì)胞在短期可改善肝功能，顯著糾正低蛋白血癥，對(duì)頑固性腹水也有一定療效，暫無(wú)長(zhǎng)期追蹤的療效評(píng)價(jià)。大多研究病例數(shù)較少，缺乏多中心、大樣本臨床研究，但初步臨床療效是積極肯定的。

5干細(xì)胞移植途徑

利用臍帶血干細(xì)胞移植治療肝硬化有經(jīng)外周靜脈、門(mén)靜脈、肝動(dòng)脈、肝內(nèi)、腹腔、脾內(nèi)等多種移植途徑，已開(kāi)展的基礎(chǔ)和臨床研究認(rèn)為，移植部位越接近門(mén)靜脈，移植的干細(xì)胞就越能更好地進(jìn)行增殖和分化[39]。

5.1外周靜脈移植途徑臍帶血干細(xì)胞可以通過(guò)靜脈輸注達(dá)到受損或炎性組織[40]。Burra等[41]發(fā)現(xiàn)，將臍帶血干細(xì)胞靜脈輸注肝損傷大鼠體內(nèi)，對(duì)受損肝臟具有保護(hù)作用。翁敬飚等[42]證實(shí)，臍帶血干細(xì)胞回輸入肝硬化患者體內(nèi)，作為輔助治療，可改善預(yù)后。干細(xì)胞經(jīng)全身血液循環(huán)后，才能到達(dá)受損肝臟，目前僅依賴干細(xì)胞在損傷區(qū)的“歸巢”能力，最終定向分化的干細(xì)胞可能很少，效果需要進(jìn)一步研究[43]。但此種方法操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷最小，主要用于一般情況不佳且不能耐受其他途徑的患者。

5.2門(mén)靜脈移植途徑門(mén)靜脈是肝臟的主要供血血管，約占肝血供的80%，內(nèi)含豐富的促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)成分，有利于干細(xì)胞分化及存活；且門(mén)靜脈移植創(chuàng)傷小、無(wú)輻射，移植后無(wú)需加壓包扎，患者耐受性好，費(fèi)用低[39]。選用門(mén)靜脈移植更有利于使移植細(xì)胞保持較高的濃度，增加定植的細(xì)胞數(shù)；在肝損傷的情況下具有歸巢定植的特性，因此是臨床上經(jīng)常使用的移植途徑之一[44]。但門(mén)靜脈移植具有出血傾向,門(mén)靜脈高壓時(shí)移植的細(xì)胞可隨側(cè)支循環(huán)較多地分散到其他部位(如食管、胃底等)，嚴(yán)重影響其有效植入量；且一次大量移植可能會(huì)引起血管栓塞[39]。

5.3肝動(dòng)脈移植途徑采用血管介入技術(shù)進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞移植。用Seldinger法穿刺股動(dòng)脈，在數(shù)字剪影血管造影引導(dǎo)下依據(jù)血管變化情況，將導(dǎo)管插管至肝固有動(dòng)脈或肝左右動(dòng)脈分支,將臍帶血干細(xì)胞沿導(dǎo)管緩慢注入或微量泵泵入，此法操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小，直接達(dá)到肝臟內(nèi)部，使肝內(nèi)干細(xì)胞濃度迅速達(dá)到峰值，從而達(dá)到最佳的治療效果[45]。此方法還可發(fā)現(xiàn)早期肝癌，并直接行肝癌栓塞治療，缺點(diǎn)是具有輻射性。

5.4肝內(nèi)移植經(jīng)皮膚穿刺將干細(xì)胞直接注射到肝臟。Bassiouny等[23]通過(guò)肝內(nèi)注射法移植干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)可顯著減輕肝硬化大鼠的肝纖維化程度。此類方法使干細(xì)胞直接進(jìn)入肝臟，有利于在肝損傷部位歸巢；但直接穿刺肝臟有可能產(chǎn)生出血傾向,移植的細(xì)胞可能進(jìn)入中央靜脈而使肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加,且此法只適用于局部病變，彌漫病變者需要多點(diǎn)注射，從而增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，目前尚未見(jiàn)臨床應(yīng)用[39]。

5.5脾臟移植脾竇巨大的儲(chǔ)存量有利于移植細(xì)胞的存留,同時(shí)具有誘導(dǎo)免疫耐受的作用,因此，脾臟可能成為外源干細(xì)胞理想的移植部位。方法有經(jīng)脾靜脈、脾動(dòng)脈和脾實(shí)質(zhì)內(nèi)注射,而經(jīng)脾靜脈和脾動(dòng)脈移植注入的細(xì)胞易被血流沖走。有研究采用脾實(shí)質(zhì)內(nèi)注射干細(xì)胞治療肝損傷，發(fā)現(xiàn)其可向宿主肝臟遷徙,且能保持良好的胞核形態(tài),為細(xì)胞發(fā)揮生理功能奠定了基礎(chǔ)；血清學(xué)肝功能指標(biāo)和肝臟病理學(xué)也證實(shí)脾內(nèi)細(xì)胞移植為一項(xiàng)可行的治療途徑[46]。

5.6腹腔移植選擇腹腔作為移植部位,是由于其操作技術(shù)簡(jiǎn)單易行,又無(wú)空間限制,且移植于腹腔內(nèi)的肝細(xì)胞距離更接近肝臟；但移植的細(xì)胞在腹腔內(nèi)存活時(shí)間不長(zhǎng)，且腹腔容易受細(xì)菌感染造成粘連，進(jìn)入受損肝臟的細(xì)胞數(shù)可能極少,療效有待考證。

6問(wèn)題與展望

目前臍帶血干細(xì)胞移植治療肝硬化，在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道；臨床應(yīng)用方面，國(guó)外尚無(wú)報(bào)道，國(guó)內(nèi)正在陸續(xù)開(kāi)展。臍帶血干細(xì)胞自身的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，使之在治療肝硬化方面顯示了廣闊的臨床應(yīng)用前景。目前大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，臍帶血干細(xì)胞可在肝內(nèi)存活、轉(zhuǎn)化為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞并發(fā)揮作用,但其機(jī)制尚未明確。臍帶血干細(xì)胞移植最佳劑量、最佳時(shí)間、移植次數(shù)、途徑、移植的條件和適應(yīng)證尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，是否會(huì)具有致瘤作用，均是下一步研究中需要觀察和解決的問(wèn)題。肝臟疾病損傷治療的理想策略是在不造成過(guò)多細(xì)胞外基質(zhì)沉積的基礎(chǔ)上，產(chǎn)生新的肝細(xì)胞替代受損細(xì)胞；臍帶血干細(xì)胞在治療肝硬化方面，如何趨利避害，將成為未來(lái)進(jìn)一步研究的問(wèn)題。總之，如何促進(jìn)干細(xì)胞向肝細(xì)胞完全意義上的轉(zhuǎn)化，以便更有效地改善肝組織的結(jié)構(gòu)和功能，將成為今后相關(guān)研究的重中之重；而移植后的近期療效和遠(yuǎn)期結(jié)局仍缺乏客觀的循證證據(jù)，需要大樣本、多中心、臨床對(duì)照研究。

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Research Progress on Umbilical Cord Blood Stem Cells Transplantation in the Treatment for Liver CirrhosisCHENYu-mei，ZHANGLi-xian，YANGBin，WANGLi-hua.(DepartmentofGastroenterology，HarrisonInternationalPeaceHospital，Hengshui053000，China)

Abstract:Cirrhosis is common,incurable disease,caused by a variety of reasons,the most common causes include chronichepatitis B,hepatitis C,fatty liver and alcoholism.Decompensated cirrhosisis is the end-stage of various kinds of liver fibrosis,the average survival time of it is only 5 to 7 years.The research of stem cells transplantation has become one of the hot topics of treatment for liver diseases，umbilical cord blood stem cell transplantation has opened up a new way of treatment for liver cirrhosis.Here is to make a review of the characteristics of umbilical cord blood stem cell,theoretical basis of treatment for liver cirrhosis,its application in treating liver cirrhosis,the implant approach,problem and prospect,and so on.

Key words：Liver cirrhosis； Umbilical cord blood； Stem cells

收稿日期：2014-02-27修稿日期：2014-06-30編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.013

中圖分類號(hào)：R575.2； R714.56

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)02-0227-04